JP7373225B2 - 患者のための細胞治療 - Google Patents
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Description
本出願は、「CELL THERAPY FOR PATIENTS」という名称の2018年3月29日に出願された同時係属中の実用新案出願米国特許出願公開第15/940,553号明細書に対する優先権を主張し、この出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
1.患者
この研究では、2型糖尿病と既に診断されている合計25例の患者が登録されて完了した。これらには、19例の男性と6例の女性とが含まれており、病歴の中央値は、9年(範囲:1~21年)であり、年齢の中央値は、59歳(範囲:27~79歳)であった。糖化ヘモグロビンの平均ベースラインは、9.07±1.97%(範囲:6.5~13.3%)であった。これらの25例の患者のうち、10例は、>1.70mmol/L(平均:3.12±1.24mmol/L;範囲:1.70~4.86mmol/L)のトリグリセリドレベルを最初に示し、13例は、≧5.20mmol/L(平均:6.35±0.52mmol/L;範囲:5.70~7.47mmol/L)の総コレステロールレベルを示し、18例は、目のかすみ(12例;48%)、頻繁なトイレ(10例;40%、一晩当たり2回以上のトイレと定義される)及び抑えられない喉の渇き(16例;64%)という1種又は複数の糖尿病関連の症状を示した。25例の患者のうち、16例(64%)に血糖降下剤(例えば、インスリン、グリクラジド、メトホルミン及びアカルボース)の1種又は組み合わせを最初に投与した。全ての薬物の投与量を、この研究全体を通して例外なく少なくとも50%以上削減した。高脂血症を最初に示した患者には、治療前、その間又はその後にいかなる脂質降下剤も投与しなかった。
各患者から静脈血50ミリリットを採取し、実験室でPBMCを単離し、培養し、次いで回収した後、同一の患者に静脈内投与した。全ての患者に4週間の期間内で合計8回注入した。全体的に見て、処置は、良好な耐容性を示しており、最も一般的な副作用は、頭痛(22例;88%)、疲労(20例;80%)、37℃~38.5℃の発熱(16例;64%)、悪寒(16例;64%)並びに嘔吐及び下痢(2例;8%)であり、これらは、注入に関連した一時的なものがほとんどであり、ほとんどは、無投薬で及び細胞注入後24時間以内に消散した。副作用に起因してこの研究を脱落した患者はいなかった。
この研究では、治療前のベースラインでの平均糖化ヘモグロビンは、9.07±1.97%であり、治療後の平均減少は、6ヶ月にわたり毎月評価してそれぞれ1.39±1.05%、1.86±1.44、1.91±1.43、1.87±1.54、1.99±1.50及び1.92±1.47%であった(p<0.001)。治療前後での糖化ヘモグロビンレベルの変化と、糖化ヘモグロビンの実際の平均値の統計とを図2及び表2に示す。
高トリグリセリド血症を最初に有した10例の患者では、治療前の血漿中トリグリセリドの平均ベースラインは、3.12±1.24mmol/Lであった。治療後の平均減少は、6ヶ月にわたり毎月評価してそれぞれ0.79±1.03mmol/L、1.17±1.06mmol/L、1.00±1.00mmol/L、1.13±0.89、0.97±0.99及び0.56±2.53mmol/Lであった。図2は、治療前後の平均トリグリセリドレベルの実際の平均値の変化及び統計を示す。図3及び表3に示すように、治療後の総コレステロールレベルには、ベースラインからの有意な変化がなかった。
目のかすみを最初に報告した12例の患者のうち、10例(83%)は、治療後に有意な改善を報告した。頻繁なトイレ(一晩当たり平均2.4±0.52回のトイレ)を最初に報告した10例の患者のうち、8例(80%)は、一晩当たり少なくとも1回のトイレの減少を報告し、抑えられない喉の渇きを最初に報告した16例の患者のうち、12例(75%)は、治療中及び後に改善を報告したが、程度及び持続期間は、様々であり、ほとんどが血糖値の低下と並行していた。25例の患者のうち、20例(80%)は、治療中及び後、食欲、睡眠及びエネルギーレベルの有意な改善を報告した。全ての患者で皮膚の色素沈着のわずかな減少を観察した。
この研究中、高脂血症を最初に報告した患者から新たに単離した血漿は、脂肪質であり且つ濁っているように見え、血糖値及びトリグリセリドレベルの低下とほぼ同時に、同一の患者由来の血漿は、程度が有意に低いように見えることを観察した。血漿の透明度及び濁りの変化を目視検査で容易に区別し、高脂血症を最初に報告した10例全ての患者で観察した。図4A~4Hは、高脂血症の4例の患者の血漿外観でのこの変化を示し、患者からの静脈血50ミリリットルをFicoll-Hypaque遠心分離により血漿(チューブの上部)、白血球(界面)及び赤血球(チューブの下部)に分離した。初回用量の細胞処理中に単離した血漿を撮影し(処置前の写真)、次いで最後の細胞注入の細胞注入中に単離した血漿を撮影した(処置後の写真)。
この試験を中国の2つの病院で実施し、且つこの試験は、外来診療で実施する単一アーム試験であった。この研究は、各病院の治験審査委員会で承認され、全ての患者が書面によるインフォームドコンセントを提出した。
この試験への参加資格を得るために、患者は、下記の基準の全てを満たすことが必要であった:25歳以上の年齢;血糖降下剤の使用、医師の報告書又は血糖値により検証されている自己申告の2型糖尿病;及び6.5%以上の糖化ヘモグロビンレベル。下記の因子のいずれかを有する患者を除外した:悪性腫瘍の病歴、活動的な感染、ヒト免疫不全ウイルス感染に関する血清陽性、過去3ヶ月での心筋梗塞若しくは不安定狭心症の病歴又は現在妊娠中若しくは授乳中。
患者からの静脈血50ミリリットルからFicoll-Hypaque遠心分離により末梢血単核細胞(PBMC)を分離した。次いで、PBMC(4×106個/mL)をインターロイキン(IL)-2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)及び200ng/mLでのカルシウムイオノフォアA23187(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO,USA)の存在下で2日にわたり滅菌条件下において、10%ウシ胎仔血清(FCS)を補充したRoswell Park Memorial Institute-1640培地(RPMI-1640)で培養した。この細胞培養で使用するIL-2及びGM-CSFの濃度を細胞増殖アッセイにより個別に予め決定して、最大刺激活性を決定した。付着している細胞をプラスチックから削り取り、付着していない細胞と一緒に回収した。次いで、これらの細胞を生理食塩水で2回洗浄した後、患者に静脈内投与で戻した。4週間の期間内に各患者に合計8回注入した。
主な転帰は、処置の完了後6ヶ月にわたり毎月モニタリングした糖化ヘモグロビンのベースラインからの変化を含んだ。他の事前に指定した転帰は、高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症を最初に有した患者での総コレステロール及びトリグリセリドレベルのベースラインからの変化を含んだ。目のかすみ、夜間での頻繁なトイレ及び抑えられない喉の渇きという糖尿病に関連する症状も、事前に指定した転帰としてモニタリングした。
1.差次的に発現される遺伝子(DEG)及びその後の分析
免疫療法の結果、p値≦0.05で291種の遺伝子が差次的に発現されていることを確認した。これらのうち、141種の遺伝子が上方制御されており、150種の遺伝子が下方制御されていた。これらのDEGを生物学的に理解するために、WebGestaltオンラインサービス(http://bioinfo.vanderbilt.edu/webgestalt/)により提供されるWebGetalt 2017ツールキットを使用して機能分析及び経路分析を行った。
188種のユニークなDEGのうち、129種は、選択された機能カテゴリに対してアノテートされており、また濃縮分析に使用される参照遺伝子リストにも入っていた。生物学的プロセスカテゴリでは、これらのDEGは、ほとんどが下記に関連していた:生体調節(88種の遺伝子)、代謝プロセス(76種の遺伝子)、刺激への反応(71種の遺伝子)、多細胞生物プロセス(55種の遺伝子)、局在化(51種の遺伝子)、細胞コミュニケーション(50種の遺伝子)、発生プロセス(44種の遺伝子)、細胞成分の組織化(35種)、細胞増殖(18種の遺伝子)、多生物プロセス(17種の遺伝子)、生殖(9種の遺伝子)及び成長(3種の遺伝子)。76種の遺伝子は、生体調節に次いで2番目に多いカテゴリである代謝プロセスに密接に関連していた。
参照ゲノムデータベースのユニークな遺伝子に一義的にマッピングされた188種のDEGに基づいて、KEGG経路濃縮分析も実行した。これらの188種の遺伝子のうち、83種の遺伝子は、選択された機能カテゴリにアノテートされており、且つこの濃縮分析に使用される参照リストにも入っていた。これらの83種のDEGからの上位10種の濃縮カテゴリは、胃酸分泌、アディポサイトカインシグナル伝達経路、脂肪の消化吸収、唾液分泌、ABCトランスポーター、造血細胞系列、グルカゴンシグナル伝達経路、ヒスチジン代謝、光伝達及びレニン分泌であった。GO分析と同様に、10種の濃縮カテゴリの5種は、エネルギー代謝に直接関連していた。これらの濃縮カテゴリ及びこれらのカテゴリで同定された遺伝子を表4にまとめる。これらの遺伝子及び遺伝子記号は、当業者に既知である。
RNA-Seq結果を検証するために、下垂体のホルモン(即ち甲状腺刺激ホルモン(tshβ-3)、卵胞刺激ホルモン(fshβ-2)、黄体形成ホルモン(lhβ-1)、プロオピオメラノコルチン(pomc-1)、成長ホルモン(gh1-2)及びプロラクチン(prl-3))をコードする6種の遺伝子のサブユニットをqPCR分析に選択した。同様に、アンジオテンシノーゲン(agt-2)、脳由来神経栄養因子(bdnf-1)、ガストリン(gast-1)及びレジスチン(retn-2)のDEGもqPCR分析に選択し、なぜなら、これらは、他の研究者により広く研究されており、且つそれらの重要な生物学的機能を説明する文献が豊富だからである。これらのDEGも複数のカテゴリで富むことをこの研究のGO分析及びKEGG分析により確認した。
雌のSprague Dawleyラット(Guangdong Medical Laboratory Animal Center,Guangzhou,China)は、到着時に160~170gであった。ラットをコントロール群及び処置群(それぞれ10匹のラット)に分類した。治療用細胞をラット1匹当たり1×106個の細胞の用量で静脈内注射(尾部注射)し、且つ2日間隔で合計4回の注射を実施したのに対して、コントロールラットには生理食塩水を注射した。
全ての読み取りを、デフォルトオプションでTOPHAT(バージョン2.0.6)を使用してラッタス・ノベルギクス(Rattus norvegicus)ゲノム(Ensemblゲノムデータベース、Rnor_6.0)全体にアラインさせた。CUFFLINKS(バージョン2.0.2)を使用して、マッピングされた100万個のフラグメント当たりのエクソン1キロベース当たりのフラグメント(FPKM)値を推定し、FPKMが3以上である遺伝子を発現していると見なした。2つの群のラットのサンプルから生カウントを抽出し、CUFFDIFFパッケージを用いて、p値≦0.05において差次的に発現される遺伝子を見出した。
本免疫療法と統計的に有意に関連する遺伝子セットを生物学的に理解するために、WebGestaltオンラインサービス(http://bioinfo.vanderbilt.edu/webgestalt/)により提供されるWEBGETALTツールキットを使用して経路濃縮分析を実行した。有意な遺伝子セットの遺伝子に関して、下記の2種の経路濃縮分析を行った:GO分析及びKEGG分析。GO分析により、遺伝子の機能アノテーションに基づいて、いずれのGOタームが遺伝子セットにおいて過剰に表されているかが見出され得る。KEGG分析により、KEGGデータベース(http://www.genome.jp/kegg/pathway.html)に対して遺伝子セット中の遺伝子で濃縮された経路を発見し得る。経路濃縮分析を実施する場合、WebGestaltのパラメータのデフォルト値を採用した。
RNA-seqを除く全ての統計分析を、GraphPad PRISMソフトウェア(v7.0;GraphPad Software,La Jolla,CA,USA)を使用して実施した。2つの群間の差異の分析を、対応のあるt検定により評価した。データを平均±平均の標準誤差で表し、全てのp値は、両側であり、p<0.05は、統計的有意性を示した。
54歳の女性患者は、細胞治療による処置の5年前に甲状腺機能低下症と診断された。この細胞治療前に、患者は、変形性関節症、乾燥肌及び心拍数低下に起因する重度の疲労感、便秘及び背痛を訴えた。患者は、過去5年にわたり薬物を服用していたという事実にもかかわらず、これらの症状は、持続しており且つ一層悪化していた。実施例1で説明されている細胞注入液を調製し、患者に16回の用量で投与して、結果として甲状腺機能低下症に関連する症状の全てが消失することを観察した。用量の最初のセットに関して、1日目に採血し、3、5、7、9、11、13、15及び17日目に細胞の用量を投与することにより、15日にわたり8回の用量を投与した。2ヶ月後、用量の第2のセットを投与し、1日目に採血し、2日後に開始して1日おきに8回の用量を投与して、15日にわたり8回の用量を投与した。細胞治療の1週間前の臨床検査により、非常に低いレベルのTSHが示された。患者に細胞注入液を合計16回投与した後、この治療後2週間で全ての症状が完全に消失した。この細胞治療の完了の2週間後の臨床検査により、TSHが正常範囲内で有意に増加し、抗甲状腺グロブリン抗体も有意に改善されることが示された。この細胞治療の前後の臨床検査の結果を下記の表5に示す。患者は、この細胞治療後に薬物を服用する必要がなく、疾患の再発も経験しておらず、臨床検査により、ホルモン及びチロキシンが正常なレベル内のままであることが示される。
不妊症の1例の女性患者及び4例の男性患者を細胞治療で処置し、各患者に細胞注入液を合計8回投与した。1日目に採血し、細胞を培養し、3日目に開始して1日おきに細胞の8回の用量を投与して、15日にわたり8回の用量を投与した。この治療前の精子分析により、下記の表に示すように4例の男性患者間での精子機能障害の程度は、様々であることが示され、女性患者は、生殖にとって比較的高齢な46歳であった。4例中の3例の男性患者のパートナーは、この細胞治療後3ヶ月以内に妊娠し、その後、3例の健康な乳児を出産したのに対して、女性患者は、治療後2ヶ月で妊娠したが、妊娠3ヶ月後に流産した。これらの女性のTSH分泌は、下記の図に示す治療前と比較してこの細胞治療後に有意に増加することが留意された。別の男性患者は、妊娠に失敗した。注目すべきことに、4例の男性患者全員は、この治療に起因して性欲が有意に増加することを報告した。
変形性関節症と診断された3例の女性患者は、細胞治療前に両膝の重度の関節痛の病歴を有した。各患者に細胞注入液を合計8回投与した。1日目に採血し、細胞を培養し、3日目に開始して1日おきに細胞の8回の用量を投与して、15日にわたり8回の用量を投与した。各細胞注入液は、末梢血50mL由来のエクスビボ培養活性化細胞を含んだ。患者1及び3を自家細胞のみで処置し、患者2を自家細胞及び同種細胞の両方で交互に処置した。Visual Analogue Scale(VAS)法を使用して疼痛の程度を測定し、この細胞治療の完了の1週間前及び2週間後に測定を実行して、この細胞治療の効果を判定した。下記の表7に示すように、この細胞治療により、これらの3名の患者において膝の疼痛が有意に軽減されることが分かった。
31歳の患者は、10年にわたり多嚢胞性卵巣症候群と診断されていた。患者は、月経周期がまれに長く、治療前の最後の2つの期間は、90日間隔であった。超音波検査により、両側の卵巣に複数の嚢胞があることが示された。ホルモン検査により、黄体形成(LH)ホルモン及び卵胞刺激ホルモン(FSH)の比率は、3.77であることが示された。患者に処置の合計25回の細胞注入液(用量)を投与した。患者に4週間以内に細胞注入液を10回投与した。最後の注入の8週間後、患者に1日おきに7回の用量の第2のセットを投与した。第2の処置の5週間後、患者に1日おきに8回の用量の最後のセットを投与した。この患者は、この細胞治療に対する反応が遅いことを観察したが、これは、この細胞治療に反応した悪寒及び発熱という副作用の通常の発生と比べてはるかに遅いことで示されるように、遅い視床下部に起因する可能性がある。視床下部は、体温を制御しており、患者は、この細胞治療が有効な場合、この細胞治療に反応して一時的な悪寒及び発熱を通常発症するはずである。この場合、視床下部を刺激するために、より多くの細胞注入を、時間をかけて行った。この治療後第1の期間は、前の治療から60日後に到来する。この治療後のLH及びFSHの比率は、1.18まで低下しており、これは、改善を示す。治療前後のホルモン検査の結果を下記の表8に示す。
新たに63歳の女性患者がパーキンソン病と診断された。患者の主な症状は、動作の緩慢さ、硬直及び姿勢の不安定さであった。患者に2日間隔で8回の細胞注入液の処置を施した。この細胞治療の前後に患者の両手を使用して簡単なPurdue Peg Board Dexterity Testを実施した。板には、25個の穴が開いており、患者が全ての穴にペグを入れるのに必要な時間を記録した。同様の年齢の障害がない健常者もコントロールとして同一の課題を実施した。この試験の結果を下記の表に示す。患者は、緩慢な動作、硬直及び姿勢の不安定さという症状の顕著な改善も報告した。
実施例1のこの臨床試験により、本PBMC治療が2型糖尿病の患者の高血糖及び高トリグリセリド血症のコントロールに役立つことを示す結果が得られた。この結果は、免疫療法処置により、血糖値及びトリグリセリドレベルが同時に下がり得るが、総コレステロールレベルが下がらないことを示した。一部の患者では、総コレステロールレベルに加えて、低密度リポタンパク質コレステロール及び高密度リポタンパク質コレステロールも測定したが、この治療の結果としての有意な変化を観察しなかった。血糖値及びトリグリセリドレベルは、より代謝的に相互に関連しており、コレステロールから独立した同様の代謝経路を利用していると思われた。活性化培養PBMCが2型糖尿病の患者の高い血漿粘度を有意に低下させるというこの研究の観察は、予想外のものであり且つ注目すべきものであった。本治療によるトリグリセリドの減少の観察は、高い血漿粘度の一因となっている他の脂質も有意に減少したという観測を十分に説明できないことがあり得る。注目すべきことに、治療前に目のかすみを報告していた10例の患者の9例は、本治療に起因して少なくとも一時的に改善した。
本発明の様々な実施形態を下記に記載する。1.2型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、不妊症、高血圧、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高脂血症、骨粗鬆症、変形性関節症、副腎機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群、パーキンソン病又はこれらの組み合わせの患者を処置する方法であって、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、不妊症、高血圧、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高脂血症、骨粗鬆症、変形性関節症、副腎機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群又はパーキンソン病の患者にエクスビボ培養活性化末梢血単核細胞(PBMC)の治療上有効な量を投与することを含み、エクスビボ培養活性化細胞は、患者に対して自家性又は同種であり、且つサイトカインの存在下で活性化及び培養される、方法。2.サイトカインは、インターロイキン-2(IL-2)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、1に記載の方法。3.患者は、2型糖尿病を有し、及びPBMCの投与は、患者の糖化ヘモグロビンレベルを、投与前に確立されたベースラインに対して低減させる、1又は2に記載の方法。4.患者は、2型糖尿病を有し、及びPBMCの投与は、患者のトリグリセリドレベルを、投与前に確立されたベースラインに対して低減させる、1~3のいずれか1つに記載の方法。5.患者は、2型糖尿病を有し、及び方法は、PBMCの投与前又は後に患者の血糖値を検査することを更に含む、1~4のいずれか1つに記載の方法。6.患者は、2型糖尿病を有し、及び方法は、PBMCの投与前に患者を評価して、患者が2型糖尿病を有することを決定することを更に含む、1~5のいずれか1つに記載の方法。7.患者は、2型糖尿病を有し、及び方法は、PBMCの投与前に血糖値及び/又は糖化ヘモグロビンレベルのベースラインを確立することを更に含む、1~6のいずれか1つに記載の方法。8.患者は、2型糖尿病を有し、及び方法は、PBMCの投与前又は後に患者の糖化ヘモグロビンレベルを測定することを更に含む、1~7のいずれか1つに記載の方法。9.患者は、2型糖尿病を有し、及び方法は、PBMCの投与後に患者のトリグリセリドレベル及び/又はコレステロールレベルを測定することを更に含む、1~8のいずれか1つに記載の方法。10.患者は、2型糖尿病を有し、及び糖化ヘモグロビンレベルは、PBMCの投与後に処置前のレベルに対して低下し、及び方法は、糖化ヘモグロビンレベルのその後の増加後にPBMCの投与を繰り返すことを更に含む、1~9のいずれか1つに記載の方法。11.患者のTSHレベルは、処置後に正常レベルに回復されるか、又は患者のTSHレベルは、TSHのベースラインレベルに対して正常に近いレベルに回復される、1又は2に記載の方法。12.患者は、メタボリックシンドローム及び/又は肥満を有し、及びPBMCの投与は、メタボリックシンドローム及び/又は肥満の症状を、投与前に確立されたベースラインに対して低減させる、1又は2に記載の方法。13.患者は、不妊症を有し、及び投与前に確立されたベースラインに対して、PBMCの投与は、患者の精子の健康の程度を改善し、及び/又はTSHレベルは、上昇される、1又は2に記載の方法。14.患者は、高血圧を有し、及びPBMCの投与は、患者の血圧を、投与前に確立されたベースラインに対して低減させる、1又は2に記載の方法。15.患者は、甲状腺機能亢進症又は甲状腺機能低下症を有し、及びPBMCの投与は、必要に応じて、TSHレベルを、投与前に確立されたベースラインに対して低下又は上昇させる、1又は2に記載の方法。16.患者は、高脂血症を有し、及びPBMCの投与は、脂質レベル(コレステロール、及び/又は低密度リポタンパク質(LDL)、及び/又はトリグリセリド)を、投与前に確立されたベースラインに対して低減させる、1又は2に記載の方法。17.患者は、代謝性骨粗鬆症及び/又は変形性関節症を有し、及びPBMCの投与は、骨粗鬆症及び/又は変形性関節症の症状(疼痛、動作の困難さ又はその他)を、投与前に確立されたベースラインに対して低減させる、1又は2に記載の方法。18.患者は、副腎機能低下症を有し、及びPBMCの投与は、患者のステロイドホルモン(例えば、コルチゾール、アルドステロン)のレベルを、投与前に確立されたベースラインに対して上昇させる、1又は2に記載の方法。19.患者は、多嚢胞性卵巣症候群を有し、及びPBMCの投与は、患者のLH対FSHの比率を、投与前に確立されたベースラインに対して改善する、1又は2に記載の方法。19.患者は、パーキンソン病を有し、及びPBMCの投与は、患者の症状(例えば、器用さ、緩慢な動作、硬直、姿勢の不安定さ)を、投与前に確立されたベースラインに対して改善する、1又2に記載の方法。20.患者の血液からPBMCを単離することを含む、1~19のいずれか1つに記載の方法。21.PBMCの増殖アッセイに基づいて、細胞の培養で使用するためのIL-2の濃度及びGM-CSFの濃度を決定することを更に含み、PBMCは、IL-2の決定された濃度及びGM-CSFの決定された濃度で培養される、1~20のいずれか1つに記載の方法。22.培養活性化細胞は、血清を含有する培地で培養されるか、又は無血清条件下で培養される、1~21のいずれか1つに記載の方法。23.PBMCの投与を繰り返すことを更に含む、1~22のいずれか1つに記載の方法。24.PBMCの用量は、1×105~2×108個の細胞の範囲である、1~21のいずれか1つに記載の方法。25.1~26週間の範囲の期間にわたってPBMCの用量の2~20回を投与することを更に含む、1~24のいずれか1つに記載の方法。26.PBMCは、カルシウムイオノフォアの存在下で培養される、1~25のいずれか1つに記載の方法。27.1~24のいずれか1つの使用のために製造されるエクスビボ培養細胞。28.2型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、不妊症、高血圧、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高脂血症、骨粗鬆症、変形性関節症、副腎機能低下症、多嚢胞性卵巣症候群、パーキンソン病の処置での使用のための、27に記載のエクスビボ培養細胞。29.高トリグリセリド血症及び/又は高コレステロール血症を含む付随の医学的状態の処置での使用のための、28に記載の細胞。
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Claims (10)
- 2型糖尿病患者において糖化ヘモグロビンレベルを低減させるための、エクスビボ培養活性化末梢血単核細胞(エクスビボ培養活性化PBMC)を含有する医薬組成物、ここで前記エクスビボ培養活性化PBMCは、該患者の自家末梢血単核細胞(PBMC)をインターロイキン-2(IL-2)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインの存在下で培養して調製されたエクスビボ培養活性化PBMCであり、前記組成物は1回用量としてエクスビボ培養活性化PBMCを1×10 5 ~2×10 8 個含有し、1~26週間の範囲の期間にわたって患者に2~20回投与される、医薬組成物。
- PBMCが、カルシウムイオノフォアの存在下で培養される、請求項1に記載の医薬組成物。
- PBMCが、血清含有培地中で培養される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- PBMCが、無血清条件下で培養される、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 糖化ヘモグロビンレベルおよび投与前に確立されたベースラインに対するトリグリセリドレベルを低減させるためのものである、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病患者において糖化ヘモグロビンレベルを低減させるための、エクスビボ培養活性化末梢血単核細胞(エクスビボ培養活性化PBMC)を含有する医薬組成物を製造するための方法、前記方法は該患者の自家末梢血単核細胞(PBMC)をインターロイキン-2(IL-2)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるサイトカインの存在下で培養してエクスビボ培養活性化PBMCを製造する工程を含む、
ここで前記組成物は1回用量としてエクスビボ培養活性化PBMCを1×10 5 ~2×10 8 個含有し、1~26週間の範囲の期間にわたって患者に2~20回投与される。 - PBMCが、カルシウムイオノフォアの存在下で培養される、請求項6に記載の製造方法。
- PBMCが、血清含有培地中で培養される、請求項6または7に記載の製造方法。
- PBMCが、無血清条件下で培養される、請求項6または7に記載の製造方法。
- 前記組成物が、糖化ヘモグロビンレベルおよび投与前に確立されたベースラインに対するトリグリセリドレベルを低減させるためのものである、請求項6から9のいずれか一項に記載の製造方法。
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