JP7370251B2 - anti-inflammatory agent - Google Patents
anti-inflammatory agent Download PDFInfo
- Publication number
- JP7370251B2 JP7370251B2 JP2019562193A JP2019562193A JP7370251B2 JP 7370251 B2 JP7370251 B2 JP 7370251B2 JP 2019562193 A JP2019562193 A JP 2019562193A JP 2019562193 A JP2019562193 A JP 2019562193A JP 7370251 B2 JP7370251 B2 JP 7370251B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- bacteria
- test
- group
- skin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、１－シクロプロピル－８－メチル－７－［５－メチル－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸（以下、「化合物Ａ」という）及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、微生物により生じる皮膚炎症に対して抗炎症作用を有することを特徴とする医薬組成物に関するものである。
The present invention provides 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3-pyridyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid (hereinafter referred to as The present invention relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient "Compound A") and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has an anti-inflammatory effect against skin inflammation caused by microorganisms.
ヒト皮膚には細菌や真菌等の様々な微生物が存在することが知られている。
細菌のうち、グラム陽性菌としては、例えば、プロピオニバクテリウム・アクネス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・アウレウス又はストレプトコッカス・ピオゲネス等が挙げられ、グラム陰性菌としては、エッシェリヒア・コリ、クレブジエラ・ニューモニエ、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス又はシュードモーナス・エルギノーザ等が挙げられる。
これらの細菌は、ざ瘡や皮膚感染症等の原因菌として知られ、主な治療法として、軽度から中等度ではナジフロキサシン、クリンダマイシン等の外用抗菌剤、中等度から重度ではミノサイクリン、ロキシスロマイシン等の経口抗菌剤が繁用されている。
真菌としては、例えば、カンジダ・アルビカンス、トリコフィトン・メンタグロファイテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・トンシュランス、ミクロスポリウム・カニス、ミクロスポリウム・ジプセウム、エピデルモフィトン・フロコッサム、マラセチア・レストリクタ、マラセチア・グロボーサ、マラセチア・フルフル等が挙げられる。
真菌が引き起こす皮膚疾患に対しては、例えば、アモロルフィン塩酸塩、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、エフィナコナゾール、ルリコナゾール又はテルビナフィン塩酸塩等の抗真菌薬もよく使われる。
また、外用抗菌剤に関しては、新たな抗菌剤として、化合物Ａを有効成分として含有する外用剤が開発されている（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）。It is known that various microorganisms such as bacteria and fungi exist on human skin.
Among bacteria, examples of Gram-positive bacteria include Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermides, Staphylococcus aureus, and Streptococcus pyogenes, and examples of Gram-negative bacteria include Escherichia coli and Klebsiella. - Examples include Pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, and Pseudomonas aeruginosa.
These bacteria are known to cause acne and skin infections, and the main treatments are topical antibiotics such as nadifloxacin and clindamycin for mild to moderate cases, and minocycline and roxithro for moderate to severe cases. Oral antibacterial agents such as mycin are frequently used.
Examples of fungi include Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Microsporium canis, Microsporium gypseum, Epidermophyton flocossum, Malassezia Restrictor, Malassezia globosa, Malassezia furfur, etc.
For skin diseases caused by fungi, antifungal drugs such as, for example, amorolfine hydrochloride, ketoconazole, miconazole, itraconazole, efinaconazole, luliconazole or terbinafine hydrochloride are also commonly used.
Regarding external antibacterial agents, an external antibacterial agent containing Compound A as an active ingredient has been developed as a new antibacterial agent (see, for example,
化合物Ａは優れた抗菌作用を有することが知られており（例えば、非特許文献１）、化合物Ａを有効成分とする外用抗菌剤は、表在性皮膚感染症患者や化膿性炎症を伴うざ瘡患者に対して高い治療効果を発揮することが知られている（例えば、非特許文献２、非特許文献３）。しかしながら、これまで、化合物Ａが抗炎症作用を有することは知られていなかった。
Compound A is known to have excellent antibacterial effects (for example, Non-Patent Document 1), and topical antibacterial agents containing Compound A as an active ingredient are effective for treating patients with superficial skin infections and acne with purulent inflammation. It is known to exhibit a high therapeutic effect on acne patients (for example, Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3). However, until now, it was not known that Compound A has anti-inflammatory effects.
本発明の目的は、主として、化合物Ａを含有する医薬組成物であって、微生物により生じるヒトの皮膚炎症に対して抗炎症作用を有することを特徴とする医薬組成物を提供することにある。
The object of the present invention is primarily to provide a pharmaceutical composition containing Compound A, which is characterized by having an anti-inflammatory effect against human skin inflammation caused by microorganisms.
本発明者らは、鋭意検討した結果、化合物Ａを有効成分として用いることにより、上記の課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of extensive studies, the present inventors have found that the above-mentioned problems can be solved by using Compound A as an active ingredient, and have completed the present invention.
本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
（１）１－シクロプロピル－８－メチル－７－［５－メチル－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－３－キノリンカルボン酸及び／又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、微生物によって生じる皮膚炎症に対して抗炎症作用を有することを特徴とする医薬組成物。
（２）微生物によって生じる皮膚炎症が、表在性皮膚感染症及び／又は化膿性炎症を伴うざ瘡において生じるものである、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）表在性皮膚感染症が、毛包炎、毛瘡、化膿性汗孔周囲炎及び/又は伝染性膿痂疹である、上記（２）に記載の医薬組成物。
（４）化膿性炎症を伴うざ瘡が、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡及び／又は集簇性ざ瘡である、上記（２）に記載の医薬組成物。
（５）微生物によって生じる皮膚炎症が、グラム陽性菌及び／又はグラム陰性菌によって生じるものである、上記（１）～（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
Examples of the present invention include the following.
(1) 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3-pyridyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and/or its A pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, which has an anti-inflammatory effect against skin inflammation caused by microorganisms.
(2) The pharmaceutical composition according to (1) above, wherein the skin inflammation caused by microorganisms occurs in superficial skin infection and/or acne accompanied by purulent inflammation.
(3) The pharmaceutical composition according to (2) above, wherein the superficial skin infection is folliculitis, pimples, perihidratitis suppurativa, and/or impetigo contagious.
(4) The pharmaceutical composition according to (2) above, wherein the acne accompanied by purulent inflammation is acne vulgaris, acne neonatally, and/or acne conglomerate.
(5) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (4) above, wherein the skin inflammation caused by microorganisms is caused by Gram-positive bacteria and/or Gram-negative bacteria.
化合物Ａは、キノロン系合成抗菌化合物に分類され、細菌のＤＮＡ複製に関与するＤＮＡジャイレース及びトポイソメラーゼＩＶを阻害して抗菌作用を発揮する。
また、化合物Ａは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、クラミジア及び薬剤耐性グラム陽性菌に対して幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌活性を有している。Compound A is classified as a quinolone synthetic antibacterial compound, and exhibits antibacterial activity by inhibiting DNA gyrase and topoisomerase IV, which are involved in bacterial DNA replication.
Compound A also has a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria, anaerobic bacteria, chlamydia, and drug-resistant Gram-positive bacteria.
化合物Ａは、例えば、ＷＯ９９／５１５８８に記載の方法により合成することができる。 Compound A can be synthesized, for example, by the method described in WO99/51588.
化合物Ａの医薬上許容される塩としては、通常知られているアミノ基等の塩基性基又はヒドロキシル基若しくはカルボキシル基等の酸性基における塩を挙げることができる。 Pharmaceutically acceptable salts of Compound A include commonly known salts with basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups.
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸等の有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸等のスルホン酸との塩を挙げることができる。 Examples of salts with basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, and citric acid; Also mentioned are salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにリジン、アルギニン、オルニチン等のアミノ酸、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン並びにＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等の含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。 Examples of salts with acidic groups include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and amino acids such as lysine, arginine and ornithine, trimethylamine, triethylamine, Tributylamine, pyridine, N,N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 1-ephenamine and N,N'- Salts with nitrogen-containing organic bases such as dibenzylethylenediamine can be mentioned.
本発明組成物は、微生物によって生じる皮膚炎症に対して抗炎症作用を有するものであり、微生物によって生じる皮膚炎症を伴う疾患であれば特に限定されないが、例えば、表在性皮膚感染症、ざ瘡、皮膚糸状菌症（水虫）、皮膚カンジダ症又は癜風等を挙げることができる。 The composition of the present invention has an anti-inflammatory effect against skin inflammation caused by microorganisms, and is not particularly limited to diseases that involve skin inflammation caused by microorganisms, such as superficial skin infections and acne. , dermatophytosis (athlete's foot), cutaneous candidiasis or tinea versicolor.
微生物とは、肉眼では観察できない微小な生物の総称であり、細菌や真菌、ウィルス等が含まれると定義されるが、ここでは細菌及び真菌のことを言う。 Microorganisms are a general term for microorganisms that cannot be observed with the naked eye, and are defined to include bacteria, fungi, viruses, etc., but here we refer to bacteria and fungi.
細菌によって引き起こされる皮膚疾患の原因菌には様々なものが知られており、これらの菌は、例えば、グラム染色法によって分類することができる。グラム染色で紫色に染まる細菌はグラム陽性菌、紫色に染まらず赤く見える細菌はグラム陰性菌と分類される。 Various types of bacteria are known to cause skin diseases caused by bacteria, and these bacteria can be classified, for example, by Gram staining. Bacteria that stain purple in Gram staining are classified as Gram-positive bacteria, while bacteria that do not stain purple and appear red are classified as Gram-negative bacteria.
グラム陽性菌としては、例えば、スタフィロコッカス属、プロピオニバクテリウム属、エンテロコッカス属、バチラス属、コリネバクテリウム属、マイクロコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、フィネゴルディア属、ビフィドバクテリウム属、クロストリジウム属等が挙げられる。 Examples of Gram-positive bacteria include Staphylococcus, Propionibacterium, Enterococcus, Bacillus, Corynebacterium, Micrococcus, Peptostreptococcus, Finegordia, Bifidobacterium, Examples include the genus Clostridium.
グラム陰性菌としては、例えば、サルモネラ属、ナイセリア属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、エシェリヒア属、サイトロバクター属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、モーガネラ属、プロビデンシア属、セラチア属、シュードモナス属、ステノトロホモナス属、アシネトバクター属、アルカリゲネス属、ガードネレラ属、ポルフィロモナス属、プレボテーラ属、バクテロイデス属、フソバクテリウム属等が挙げられる。 Examples of Gram-negative bacteria include Salmonella, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Cytolobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Morganella, Providencia, Serratia, Pseudomonas, Examples include the genus Stenotrohomonas, the genus Acinetobacter, the genus Alcaligenes, the genus Gardnerella, the genus Porphyromonas, the genus Prevotella, the genus Bacteroides, and the genus Fusobacterium.
表在性皮膚感染症の原因菌には様々なものが知られているが、例えば、スタフィロコッカス属やストレプトコッカス属、エッシェリヒア属を挙げることができる。 Various types of bacteria are known to cause superficial skin infections, and examples include Staphylococcus, Streptococcus, and Escherichia.
スタフィロコッカス属としては、例えば、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・ラグジュネシス、スタフィロコッカス・キャピティス、又はスタフィロコッカス・ワーネリ等を挙げることができる。それらの中で、特にスタフィロコッカス・アウレウスが好ましい。 Examples of the Staphylococcus genus include Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermides, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus lagjunis, and Staphylococcus spp. Examples include Coccus capitis and Staphylococcus warneri. Among them, Staphylococcus aureus is particularly preferred.
ざ瘡の原因菌には様々なものが知られているが、例えば、プロピオニバクテリウム属を挙げることができる。 Various types of acne-causing bacteria are known, and examples include the genus Propionibacterium.
プロピオニバクテリウム属としては、例えば、プロピオニバクテリウム・アクネス、プロピオニバクテリウム・アビダム、プロピオニバクテリウム・リンフォフィラム、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム、プロピオニバクテリウム・ソエニイ又はプロピオニバクテリウム・プロピオニカムを挙げることができる。それらの中で、特にプロピオニバクテリウム・アクネスが好ましい。 Examples of the genus Propionibacterium include Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum, Propionibacterium lymphophilum, Propionibacterium granulosum, Propionibacterium soenii, or Propionibacterium soenii. Propionicum may be mentioned. Among them, Propionibacterium acnes is particularly preferred.
表在性皮膚感染症は、附属器関連感染症と非附属器関連感染症に分けることができる。
附属器関連感染症としては、例えば、毛包炎、毛瘡、化膿性汗孔周囲炎を挙げることができる。
非附属器関連感染症としては、例えば、伝染性膿痂疹を挙げることができる。Superficial skin infections can be divided into adnexal-related infections and non-adnexal-related infections.
Adnexal-related infections include, for example, folliculitis, hair acne, and purulent periculitis.
Non-adnexal-related infections include, for example, impetigo.
化膿性炎症を伴うざ瘡としては、例えば、尋常性ざ瘡、新生児ざ瘡、集簇性ざ瘡を挙げることができる。それらの中で、特に尋常性ざ瘡が好ましい。 Examples of acne accompanied by purulent inflammation include acne vulgaris, neonatal acne, and acne conglomerate. Among them, acne vulgaris is particularly preferred.
真菌によって引き起こされる皮膚疾患には様々なものが知られているが、例えば、皮膚糸状菌症（水虫）、皮膚カンジダ症又は癜風等を挙げることができる。 Various skin diseases caused by fungi are known, and examples include dermatophytosis (athlete's foot), cutaneous candidiasis, and tinea versicolor.
皮膚糸状菌症の原因菌としては、例えば、トリコフィトン・メンタグロファイテス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・トンシュランス、ミクロスポリウム・カニス、ミクロスポリウム・ジプセウム又はエピデルモフィトン・フロコッサムが挙げられる。 The causative bacteria of dermatophytosis include, for example, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Microsporium canis, Microsporium gypseum, or Epidermophyton flocossum. Can be mentioned.
皮膚カンジダ症の原因菌としては、例えば、カンジダ・アルビカンスが挙げられる。 Examples of causative bacteria of skin candidiasis include Candida albicans.
癜風の原因菌としては、例えば、マラセチア・フルフルが挙げられる。 Examples of the causative bacteria of tinea versicolor include Malassezia furfur.
炎症とは、微生物感染、化学的作用、又は物理的作用等による組織の傷害に反応して、身体の一部に発赤、腫脹、疼痛及び/又は発熱等を起こすこと及びその症状のことであり、異物の侵入又は異物化した組織を排除しようとする生体の防御反応と定義される。
本発明に係る「抗炎症作用」とは、この炎症を抑える作用を意味し、化合物Ａは微生物によって引き起こされる皮膚疾患の炎症を特に抑えることができる。Inflammation refers to symptoms such as redness, swelling, pain, and/or fever in a part of the body in response to tissue damage caused by microbial infection, chemical action, or physical action. , is defined as the body's defense reaction to try to eliminate the invasion of foreign substances or the tissue that has become foreign.
The "anti-inflammatory effect" according to the present invention means an effect of suppressing this inflammation, and Compound A can particularly suppress inflammation of skin diseases caused by microorganisms.
皮膚で生じた炎症は、紅斑（赤み）や丘疹（皮膚面から隆起する針頭大から米粒大ぐらいの局限性の発疹）、膿疱（膿のある水ぶくれ）といった症状として表れる。 Inflammation that occurs in the skin manifests as symptoms such as erythema (redness), papules (localized rashes the size of pinheads to rice grains that rise from the skin surface), and pustules (pus-filled blisters).
このような微生物により生じる炎症性皮疹の形成には、微生物に対する自然免疫反応が関わっている。微生物が自然免疫を誘導するメカニズムは、ペプチドグリカンやリポテイコ酸等の細胞壁成分が、免疫担当細胞に発現するトール様受容体（ＴＬＲ）を活性化することによると考えられている。ＴＬＲは、病原体の持つ共通した分子構造を認識し、病原体排除に必要な生体防御機構を誘導するパターン認識受容体の１つとして知られる。 The formation of inflammatory skin lesions caused by such microorganisms involves an innate immune response to the microorganisms. The mechanism by which microorganisms induce innate immunity is thought to be due to cell wall components such as peptidoglycan and lipoteichoic acid activating toll-like receptors (TLRs) expressed in immunocompetent cells. TLRs are known as pattern recognition receptors that recognize common molecular structures of pathogens and induce biological defense mechanisms necessary for eliminating pathogens.
微生物は、皮膚の単球や角化細胞のＴＬＲの活性化を介して、ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８をはじめとするサイトカインやマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）と呼ばれるタンパク分解酵素の産生を亢進し、さらに好中球の遊走やリソソームの放出、Ｔ細胞の活性化を誘導することで、さらなる炎症を引き起こすことが知られている。
そのため、微生物によって引き起こされる皮膚炎症に対しては、抗菌作用だけでなく、抗炎症作用が重要である。Microorganisms produce cytokines such as IL-1, IL-6, and IL-8, and proteolytic enzymes called matrix metalloproteinases (MMPs) through activation of TLRs in skin monocytes and keratinocytes. It is known that it induces further inflammation by promoting neutrophil migration, lysosome release, and T cell activation.
Therefore, not only antibacterial effects but also anti-inflammatory effects are important for skin inflammation caused by microorganisms.
本発明組成物の剤型は、特に限定されないが、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、乳剤、粘着テープ剤、ローション剤を挙げることができる。 The dosage form of the composition of the present invention is not particularly limited, but examples thereof include ointments, gels, creams, emulsions, adhesive tapes, and lotions.
本発明組成物は、当業者に自明な方法により、構成成分を適宜混合し調製することができる。 The composition of the present invention can be prepared by appropriately mixing the constituent components by a method obvious to those skilled in the art.
本発明組成物における、化合物Ａ及び／又はその医薬上許容される塩の含有量は、治療効果を発揮する量であれば特に限定されないが、例えば、製剤中に０．０１～２０重量％の範囲内が適当であり、０．１～５重量％の範囲内が好ましい。 The content of Compound A and/or its pharmaceutically acceptable salt in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it exhibits a therapeutic effect. The amount is suitably within this range, and preferably within the range of 0.1 to 5% by weight.
本発明組成物の投与量は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択されるが、通常、薬効を発揮し得る量として、外用剤として投与される場合には、１日３０～２０００ｍｇを経皮投与すればよい。
The dosage of the composition of the present invention is appropriately selected depending on the patient's age, weight, and symptoms, but usually, when administered as an external preparation, the dosage is 30 to 2,000 mg per day so as to exhibit medicinal effects. can be administered transdermally.
以下に、試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は実施例に示される範囲に限定されるものではない。 The present invention will be explained in more detail below with reference to test examples, but the present invention is not limited to the scope shown in the examples.
［試験例１］正常ヒト表皮角化細胞のＩＬ－６及びＩＬ－８産生に対する各種抗菌薬の抑制効果
１）試験物質
本試験では、以下の抗菌薬を試験物質として用いた。
・化合物Ａ（力価：９９．７％）
・ナジフロキサシン（力価：９９．９％）
・クリンダマイシン（力価：９９．０％）
２）使用菌株
２０１３年に尋常性ざ瘡患者より分離したプロピオニバクテリウム・アクネスを用いた。
３）正常ヒト表皮角化細胞
正常ヒト表皮角化細胞（サーモフィッシャー・サイエンティフィック株式会社製）はＨｕｍｅｄｉａ－ＫＢ２（倉敷紡績株式会社製）を使用して培養した。試験時は正常ヒト表皮角化細胞の培養液に上記試験物質（いずれも終濃度１～３０μｇ／ｍＬ）を添加し、続けて、加熱処理したプロピオニバクテリウム・アクネス（１０９ＣＦＵ／ｍＬ）懸濁液を添加した。薬効評価に必要なサイトカイン産生量が認められることから、正常ヒト角化細胞の刺激に用いるプロピオニバクテリウム・アクネスは１０９ＣＦＵ／ｍＬとした。
４）試験薬液の調製
各試験物質を適量の０．１Ｎ・水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた後、Ｈｕｍｅｄｉａ－ＫＢ２で希釈した。
５）各種炎症性メディエーター抑制効果の評価指標
上記正常ヒト角化細胞を２４時間培養後、上清を回収し、上清中のＩＬ－６及びＩＬ－８濃度をＥＬＩＳＡ法にて測定した。測定には市販のＥＬＩＳＡキット（アールアンドディーシステムズ株式会社製）を使用した。ＩＬ－６及びＩＬ－８の阻害率は、コントロール（試験薬液非添加）群の産生量を１００％とした時の変化率で算出した。
６）結果
化合物Ａ及びナジフロキサシンのみが、ＩＬ－６及びＩＬ－８の産生を抑制した。さらに、ナジフロキサシンがＩＬ－６に対しては３μｇ／ｍＬ、ＩＬ－８に対しては１０μｇ／ｍＬ以上で産生抑制効果を示したのに対し、化合物Ａでは１μｇ／ｍＬから濃度依存的にＩＬ－６及びＩＬ－８に対する産生抑制効果を示し、化合物Ａが極めて優れた抗炎症効果を有することが明らかとなった。
[Test Example 1] Inhibitory effect of various antibiotics on IL-6 and IL-8 production by normal human epidermal keratinocytes
1) Test substance
In this test, the following antibacterial agents were used as test substances.
・Compound A (potency: 99.7%)
・Nadifloxacin (potency: 99.9%)
・Clindamycin (titer: 99.0%)
2) Bacterial strain used
Propionibacterium acnes isolated from a acne vulgaris patient in 2013 was used.
3) Normal human epidermal keratinocytes
Normal human epidermal keratinocytes (manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.) were cultured using Humedia-KB2 (manufactured by Kurashiki Boseki Co., Ltd.). During the test, the above test substances (both
4) Preparation of test drug solution
Each test substance was dissolved in an appropriate amount of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and then diluted with Humedia-KB2.
5) Evaluation index of various inflammatory mediator suppression effects
After culturing the normal human keratinocytes for 24 hours, the supernatant was collected, and the concentrations of IL-6 and IL-8 in the supernatant were measured by ELISA. A commercially available ELISA kit (manufactured by R&D Systems Co., Ltd.) was used for the measurement. The inhibition rate of IL-6 and IL-8 was calculated as the rate of change when the production amount of the control (no test drug solution added) group was set as 100%.
6) Results
Only Compound A and nadifloxacin inhibited IL-6 and IL-8 production. Furthermore, while nadifloxacin showed a production suppressing effect on IL-6 at 3 μg/mL and on IL-8 at 10 μg/mL or more, Compound A showed a concentration-dependent effect on IL-8 from 1 μg/mL. It was revealed that Compound A had an extremely excellent anti-inflammatory effect.
［試験例２］ヒト単球株化細胞のＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びＴＮＦ－α産生に対する各種抗菌薬の分泌抑制効果
１）試験物質、使用菌株、試験薬液
本試験で用いた試験物質、使用菌株及び試験薬液は、試験１に準ずる方法で得た。
２）ヒト単球株化細胞
ヒト単球株化細胞ＴＨＰ－１（以下、ＴＨＰ－１）（ＥＣＡＣＣ細胞株）はＲＰＭＩ１６４０（サーモフィッシャー・サイエンティフィック株式会社製）を使用して培養した。試験時はヒト単球株化細胞の培養液に上記試験物質（いずれも終濃度１～３０μｇ／ｍＬ）を添加し、続けて加熱処理したプロピオニバクテリウム・アクネス（１０８ＣＦＵ／ｍＬ）懸濁液を添加した。薬効評価に必要なサイトカイン産生量が認められることから、ヒト単球株化細胞の刺激に用いるプロピニバクテリウム・アクネスは１０８ＣＦＵ／ｍＬとした。
３）各種炎症性メディエーター抑制効果の評価指標
上記正常ヒト角化細胞を２４時間培養後、上清を回収し、上清中のＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦ－α濃度をＥＬＩＳＡ法にて測定した。測定にはＥＬＩＳＡキット（アールアンドディーシステムズ株式会社製）を使用した。また、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びＴＮＦ－αの阻害率は、コントロール（試験薬液非添加）群の産生量を１００％とした時の変化率で算出した。
４）結果
化合物Ａは１μｇ／ｍＬから濃度依存的にＩＬ－６、ＩＬ－８及びＴＮＦ－αの産生抑制作用を示し、化合物Ａが極めて優れた抗炎症効果を有することが明らかとなった。
[Test Example 2] Secretion suppressing effects of various antibacterial agents on IL-1β, IL-6, IL-8, and TNF-α production in human monocyte cell lines
1) Test substance, bacterial strain used, test drug solution
The test substance, bacterial strain used, and test drug solution used in this test were obtained by a method similar to
2) Human monocyte cell line
Human monocyte cell line THP-1 (hereinafter referred to as THP-1) (ECACC cell line) was cultured using RPMI1640 (manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd.). During the test, the above test substances (all final concentrations of 1 to 30 μg/mL) were added to the culture solution of a human monocyte cell line, followed by heat-treated Propionibacterium acnes (10 8 CFU/mL) suspension. suspension was added. The amount of Propinibacterium acnes used to stimulate the human monocyte cell line was set at 10 8 CFU/mL, since the amount of cytokine production necessary for drug efficacy evaluation was observed.
3) Evaluation index of various inflammatory mediator suppression effects
After culturing the normal human keratinocytes for 24 hours, the supernatant was collected, and the concentrations of IL-1β, IL-6, IL-8, and TNF-α in the supernatant were measured by ELISA. An ELISA kit (manufactured by R&D Systems Co., Ltd.) was used for the measurement. In addition, the inhibition rates of IL-1β, IL-6, IL-8, and TNF-α were calculated as the rate of change when the production amount of the control (no test drug solution added) group was set as 100%.
4) Results
Compound A showed a concentration-dependent inhibitory effect on the production of IL-6, IL-8, and TNF-α starting from 1 μg/mL, and it was revealed that Compound A has an extremely excellent anti-inflammatory effect.
［試験例３］各種試験薬液のラットの耳介炎症抑制効果
１）試験物質、使用菌株
本試験で用いた試験物質、使用菌株は、試験１に準ずる方法で得た。
２）ラットの耳介炎症モデル
雄性ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）ラット（７週齢、日本チャールス・リバー株式会社製）の右耳介内側に、プロピオニバクテリウム・アクネスの死菌２５ｍｇ含有懸濁液を５０ μＬ皮内投与し、炎症を惹起した。
３）プロピオニバクテリウム・アクネスの死菌含有懸濁液
プロピオニバクテリウム・アクネスの死菌２５ｍｇを生理食塩水に加え、プロピオニバクテリウム・アクネスの死菌含有懸濁液（５０μＬ）とした。
４）試験薬液の調製
以下の組成の試験薬液を調製した。
・コントロール群：アセトン（和光純薬工業株式会社）。
・アセトン群：アセトン（和光純薬工業株式会社）。
・ステロイド群：０．１％ベタメタゾン（シグマ アルドリッチ社製）をアセトンに溶解。
・基剤群：化合物Ａ２％含有ローションの基剤。基剤は、ヒドロキシエチルセルロース、１，３－ブチレングリコール、エタノール、エデト酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、ｐH調節剤から成る。
・化合物Ａ２％含有ローション群：化合物A及び上記基剤から成る。）
５）炎症抑制効果の評価
上記試験薬液を３０μＬ塗布した直後のラットの右耳介内側に、コントロール群には生理食塩水を、それ以外の群にはプロピオニバクテリウム・アクネスの死菌含有懸濁液５０μＬを皮内投与した。皮内投与２時間後に、ラット耳介の厚さをデジタルシックネスゲージ（株式会社ミツトヨ製）で測定した。
６）結果
コントロール群と比較して、アセトン群では有意に耳介厚が増加した（Ｐ＜０．００１ ｖｓ コントロール群，Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）。アセトン群と基剤群では同程度の耳介肥厚が認められた。この耳介肥厚は化合物A２％含有ローション又はステロイド群で有意に抑制された（化合物A２％含有ローション群：Ｐ＜０．００１ ｖｓ 基剤群，Ａｓｐｉｒｉｎ－Ｗｅｌｃｈ ｔ－ｔｅｓｔ，ステロイド群：Ｐ＜０．００１ ｖｓ アセトン群，Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）。
[Test Example 3] Suppressing effects of various test drug solutions on rat ear inflammation
1) Test substance, bacterial strain used
The test substance and bacterial strain used in this test were obtained by a method similar to
2) Rat auricular inflammation model
50 μL of a suspension containing 25 mg of killed Propionibacterium acnes was intradermally administered to the inside of the right auricle of a male SD (Sprague Dawley) rat (7 weeks old, Charles River Co., Ltd., Japan) to induce inflammation. caused.
3) Suspension containing killed Propionibacterium acnes bacteria
25 mg of killed bacteria of Propionibacterium acnes was added to physiological saline to prepare a suspension containing killed bacteria of Propionibacterium acnes (50 μL).
4) Preparation of test drug solution
A test drug solution with the following composition was prepared.
- Control group: Acetone (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
・Acetone group: Acetone (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
- Steroid group: 0.1% betamethasone (manufactured by Sigma-Aldrich) was dissolved in acetone.
- Base group: base of lotion containing 2% compound A. The base consists of hydroxyethylcellulose, 1,3-butylene glycol, ethanol, sodium edetate hydrate, sodium thiosulfate hydrate, and a pH adjuster.
- Lotion group containing 2% compound A: Consists of compound A and the above base. )
5) Evaluation of inflammation suppression effect
Immediately after applying 30 μL of the above test drug solution, physiological saline was administered to the control group, and 50 μL of a suspension containing killed Propionibacterium acnes was intradermally administered to the inner side of the right auricle of the rats to the other groups. did. Two hours after the intradermal administration, the thickness of the rat auricle was measured using a digital thickness gauge (manufactured by Mitutoyo Co., Ltd.).
6) Results
Compared to the control group, the auricular thickness was significantly increased in the acetone group (P<0.001 vs control group, Student's t-test). A similar degree of ear thickening was observed in the acetone group and the base group. This ear thickening was significantly suppressed by the lotion containing 2% compound A or the steroid group (lotion group containing 2% compound A: P<0.001 vs base group, Aspirin-Welch t-test, steroid group: P<0 .001 vs acetone group, Student's t-test).
Claims (1)
プロピオニバクテリウム・アクネスによって産生が亢進された、ＩＬ－６、ＩＬ－８及びＴＮＦ－αからなる群から選択される少なくとも１つの炎症性サイトカインの産生を抑制するための、
炎症性サイトカイン産生抑制剤。 1-cyclopropyl-8-methyl-7-[5-methyl-6-(methylamino)-3-pyridyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid and/or pharmaceutically acceptable thereof An inflammatory cytokine production inhibitor containing a salt as an active ingredient,
for suppressing the production of at least one inflammatory cytokine selected from the group consisting of IL-6, IL-8 and TNF-α, whose production is enhanced by Propionibacterium acnes;
Inflammatory cytokine production inhibitor.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017253485 | 2017-12-28 | ||
| JP2017253485 | 2017-12-28 | ||
| PCT/JP2018/048297 WO2019131929A1 (en) | 2017-12-28 | 2018-12-27 | Anti-inflammatory agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2019131929A1 JPWO2019131929A1 (en) | 2020-11-19 |
| JPWO2019131929A5 JPWO2019131929A5 (en) | 2022-01-20 |
| JP7370251B2 true JP7370251B2 (en) | 2023-10-27 |
Family
ID=67063761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019562193A Active JP7370251B2 (en) | 2017-12-28 | 2018-12-27 | anti-inflammatory agent |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7370251B2 (en) |
| WO (1) | WO2019131929A1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002201130A (en) | 2000-12-28 | 2002-07-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Inhibitor of formation of inflammatory cytokine and prostanoiod |
| WO2016129657A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | マルホ株式会社 | External preparation comprising pyridonecarboxylic acid derivative |
| WO2017017631A2 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Antibacterial therapeutics and prophylactics |
-
2018
- 2018-12-27 JP JP2019562193A patent/JP7370251B2/en active Active
- 2018-12-27 WO PCT/JP2018/048297 patent/WO2019131929A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002201130A (en) | 2000-12-28 | 2002-07-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Inhibitor of formation of inflammatory cytokine and prostanoiod |
| WO2016129657A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | マルホ株式会社 | External preparation comprising pyridonecarboxylic acid derivative |
| WO2017017631A2 (en) | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Antibacterial therapeutics and prophylactics |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| GROPPER, S. et al.，Future Microbiol.，2014年，Vol. 9, No. 9，pp. 1013-1023 |
| 川島眞 ほか，臨床医薬，2015年，Vol. 31, No. 2，pp. 155-171 |
| 川島眞 ほか，臨床医薬，2015年，Vol. 31, No. 3，pp. 279-287 |
| 森本宏 ほか，日薬理誌，2016年，Vol. 148，pp. 39-45 |
| 田原圭祐 ほか，日本皮膚科学会雑誌，2018年05月15日，Vol. 128, No. 5, 臨時増刊号，p. 1244，P-432 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2019131929A1 (en) | 2020-11-19 |
| WO2019131929A1 (en) | 2019-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2661000T3 (en) | Antibacterial use of halogenated salicylanilides | |
| JP6159084B2 (en) | Composition containing berberine or an analogue thereof for treating skin diseases associated with rosacea or blush | |
| US10653714B2 (en) | Composition and method to enhance expression of human defensin 2 | |
| US20230181597A1 (en) | Metal complexes of nocardamine and their use in pharmaceutical compositions | |
| CN110769824A (en) | IL-8 inhibitors for the treatment and/or prevention of bacterial secondary infections | |
| Wahab et al. | Effectiveness of Azithromycin as add-on Therapy in COVID-19 Management | |
| Ishikawa et al. | Precursor processing of human defensin-5 is essential to the multiple functions in vitro and in vivo | |
| JP7370251B2 (en) | anti-inflammatory agent | |
| Xu et al. | Inhibitory effect of the traditional Chinese medicine Ephedra sinica granules on Streptococcus pneumoniae pneumolysin | |
| CN104814964A (en) | Medicinal composition for resisting helicobacter pylori and preparation method as well as application thereof | |
| WO2021087415A1 (en) | Method of treating infections by bacteriolytic enzymes and manufacture thereof | |
| Albareda et al. | A randomized vehicle-controlled trial to assess the efficacy, safety, and tolerability of ozenoxacin 1% cream in 412 patients 2 months and older with impetigo | |
| ITMI20091122A1 (en) | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INTRAVAGINAL USE IN THE PREVENTION AND THERAPY OF VAGINITE VULVUSES AND IN THE RESTORATION OF VAGINAL PHYSIOLOGY | |
| Choe et al. | Emerging Medical Therapies in Rosacea: A Narrative Review | |
| TWI351965B (en) | Composition for prophylaxis or treatment of urinar | |
| Tran | Effect of Oxyresveratrol on Inflammatory Skin Diseases|| | |
| Barbieri | Emerging Medical Therapies in Rosacea: A Narrative | |
| Wang et al. | Quyu Xiaozhong recipe exerts anti-inflammatory effect in acute mastitis by inhibiting TLR4/NF-κB signal pathway | |
| CN105168211B (en) | A kind of omeprazole sodium medicinal composition | |
| Bano et al. | Levofloxacin: A Broad Spectrum Potent Antibiotic | |
| CZ25353U1 (en) | Antibiotic preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20211217 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211223 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211223 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20211217 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230104 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230303 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230428 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230718 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230915 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230925 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231010 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231017 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7370251 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |