CZ25353U1

CZ25353U1 - Antibiotic preparation

Info

Publication number: CZ25353U1
Application number: CZ201327385U
Authority: CZ
Inventors: Panácek@Ales; Kvítek@Libor; Prucek@Robert; Kolár@Milan; Zboril@Radek
Original assignee: Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date: 2013-01-30
Filing date: 2013-01-30
Publication date: 2013-05-13

Description

Oblast technikyTechnical field

Předkládané technické řešení se týká antibiotických přípravků, které jsou vhodné zejména k použití v humánním a veterinárním lékařství, zdravotnických pomůckách a materiálu, či v kosmetice k eliminaci bakteriálních infekcí způsobených bakteriálními mikroorganismy rezistentními vůči klasickým antibiotikům.The present invention relates to antibiotic compositions which are particularly suitable for use in human and veterinary medicine, medical devices and materials, or in cosmetics to eliminate bacterial infections caused by bacterial microorganisms resistant to classical antibiotics.

Dosavadní stav technikyBackground Art

K léčbě systémových a lokálních bakteriálních infekcí jsou v současné době využívána antibiotika, která jsou členěna dle chemické povahy či charakteru účinku do několika skupin. Antibakteriální aktivita těchto látek je různá a podle typu bakterie, proti které působí, se minimální inhibiční koncentrace účinných látek pohybují řádově od setin mg/L až po jednotky mg/L. Léčba systémových a lokálních bakteriálních infekcí pomocí současných běžně užívaných antibiotik představuje významný zdravotnický problém z důvodu stoupající odolnosti patogenních bakterií (bakteriální rezistence) k antibiotické léčbě. Bakteriální rezistence není teoretický pojem, ale naopak termín se závažnými negativními dopady v klinické medicíně. K nim patří především vyšší mortalita a kratší přežívání pacientů s infekcemi způsobenými multirezistentními bakteriemi. V některých případech je nutné používat vysoké dávky antibiotik, které mohou být doprovázeny nežádoucími účinky, jako jsou např. léková interakce a cytotoxicita. Vznik a šíření bakteriální rezistence vůči antibiotické léčbě jsou způsobeny, mimo jiné faktory, selekčním tlakem antibiotik, opakovaným podáváním zejména širokospektrých přípravků a to mnohdy v případech, kdy léčba antibiotiky není nezbytná. Vzhledem ke schopnosti rychlé mutace bakterií vůči specifickému účinku antibiotika jsou všechna nově vyvíjená specificky účinkující antibiotika zatížena problémem možného vzniku bakteriální rezistence. Z tohoto důvodu se v dnešní době vyvíjejí nové látky s antibakteriálním účinkem, které budou efektivně působit při nízkých koncentracích s pokud možno žádnými či minimálními nežádoucími účinky a vůči nimž nebudou bakterie vykazovat rezistenci.Currently, antibiotics are used to treat systemic and local bacterial infections, which are divided into several groups according to their chemical nature or nature of effect. The antibacterial activity of these substances varies, and depending on the type of bacterium against which they act, the minimum inhibitory concentrations of the active substances are in the order of hundredths of mg / L to mg / L. Treatment of systemic and local bacterial infections with current commonly used antibiotics is a major health problem due to the increasing resistance of pathogenic bacteria (bacterial resistance) to antibiotic treatment. Bacterial resistance is not a theoretical term, but rather a term with serious negative consequences in clinical medicine. These include, in particular, higher mortality and shorter survival of patients with multidrug-resistant infections. In some cases it is necessary to use high doses of antibiotics, which may be accompanied by side effects such as drug interactions and cytotoxicity. The emergence and spread of bacterial resistance to antibiotic treatment are caused, among other factors, by the selection pressure of antibiotics, the repeated administration of particularly broad spectrum preparations, and often in cases where antibiotic treatment is not necessary. Due to the ability to rapidly mutate bacteria against the specific antibiotic effect, all newly developed specifically acting antibiotics are burdened with the problem of possible bacterial resistance. For this reason, new substances with an antibacterial effect are being developed nowadays, which will be effective at low concentrations with as few or as little side effects as possible and against which the bacteria will not show resistance.

Podstata technického řešeníThe essence of the technical solution

Předmětem předkládaného technického řešení je antibiotický přípravek obsahující směs antibiotika s alespoň jednou sloučeninou stříbra vybranou ze solí stříbra a komplexů stříbra.It is an object of the present invention to provide an antibiotic composition comprising a mixture of an antibiotic with at least one silver compound selected from silver salts and silver complexes.

Antibiotický přípravek lze použít pro léčbu infekcí způsobených bakteriemi rezistentními vůči antibiotiku, či pro ošetření povrchů, zejména zdravotnických, kosmetických, medicínských, laboratorních a dalších ploch, přístrojů a nástrojů, a/nebo pro ošetření materiálů, zejména zdravotnických, kosmetických, medicínských, laboratorních materiálů, proti bakteriím rezistentním vůči antibiotiku.The antibiotic agent can be used to treat infections caused by antibiotic resistant bacteria, or to treat surfaces, especially medical, cosmetic, medical, laboratory and other surfaces, apparatus and instruments, and / or to treat materials, especially medical, cosmetic, medical, laboratory materials , against antibiotic resistant bacteria.

Přípravek lze podávat formou zahrnující topické podání formou náplasti, zásypu, pudru, masti, gelu, roztoku či disperze, orální podání formou tablety, roztoku či disperze, intravenózní podání formou roztoku či disperze a inhalační podání formou aerosolu kombinace antibiotika a stříbra ve formě stříbrné sloučeniny pacientovi.The preparation can be administered by a form comprising topical administration in the form of a patch, backfill, powder, ointment, gel, solution or dispersion, oral tablet, solution or dispersion, intravenous solution or dispersion, and inhalation by aerosol administration of a combination of antibiotic and silver in the form of a silver compound patient.

Podstatou technického řešení je překvapivé znovuobnovení antibakteriální aktivity antibiotik pomocí stříbra ve formě stříbrné sloučeniny. Antibiotikum s obsahem stříbra pak opětovně vykazuje antibakteriální účinek vůči rezistentním bakteriím, vůči kterým bylo antibiotikum bez přídavku stříbra neúčinné nebo účinné jen částečně. U bakterií tedy dochází ke znovuobnovení plné citlivosti vůči antibiotiku, pokud je toto kombinováno se sloučeninou stříbra. Současně tato kombinace antibiotika a sloučeniny stříbra rozšiřuje efektivně účinnost na celou řadu bakteriálních kmenů, vůči nimž bylo toto antibiotikum původně neúčinné (např. rozšíření antibakteriálního účinku vankomycinu vůči gram-negativním bakteriím). Taková kombinace antibiotika a slouče-1 CZ 25353 Ul niny stříbra získává vlastnosti širokospektrálního antibiotika i v případě, že samotné antibiotikum nepatří do skupiny širokospektrálních antibiotik.The essence of the invention is the surprising restoration of antibacterial activity of antibiotics with silver in the form of a silver compound. The silver-containing antibiotic then again exhibits antibacterial action against resistant bacteria to which the antibiotic has been ineffective or only partially effective without the addition of silver. Thus, bacteria are restored to full antibiotic sensitivity when combined with a silver compound. At the same time, this combination of antibiotic and silver compound effectively extends efficacy to a variety of bacterial strains to which this antibiotic was initially ineffective (eg, to enhance the antibacterial effect of vancomycin against gram-negative bacteria). Such a combination of an antibiotic and a silver compound obtains the properties of a broad spectrum antibiotic even if the antibiotic itself does not belong to the broad spectrum antibiotic group.

Přípravek obsahující antibiotikum a sloučeninu stříbra může být ve formě disperzních soustav, jako jsou vodné a alkoholové roztoky, vodné a alkoholové disperze, emulze, gely, masti či prášky určené pro inhibici a/nebo usmrcení bakterií.The composition comprising the antibiotic and the silver compound may be in the form of dispersion systems such as aqueous and alcoholic solutions, aqueous and alcohol dispersions, emulsions, gels, ointments or powders for inhibiting and / or killing bacteria.

Výhodou použití stříbra pro znovuobnovení antibakteriální aktivity antibiotik podle předkládaného technického řešení oproti stavu techniky je to, že stříbro eliminuje bakteriální rezistenci na antibiotika několika různými molekulámě-biologickými mechanismy, čímž se jednak eliminuje možnost vzniku bakteriální rezistence vůči látce znovuobnovující antibakteriální účinek antibiotik a rovněž je možné libovolně kombinovat sloučeninu stříbra s jakýmkoli antibiotikem bez ohledu na jeho chemickou strukturu či mechanismus účinku.The advantage of using silver to restore the antibacterial activity of antibiotics according to the present invention over the prior art is that silver eliminates bacterial resistance to antibiotics by several different molecular-biological mechanisms, thereby eliminating the possibility of bacterial resistance to the antibiotic-restoring antibacterial agent and also arbitrarily combining a silver compound with any antibiotic, regardless of its chemical structure or mechanism of action.

Další výhodou přídavku sloučeniny stříbra k antibiotikům je fakt, že i při velmi nízkých koncentracích sloučeniny stříbra ve výsledném přípravku, vedoucích k hodnotám sérové koncentrace stříbra v řádu jednotek mg/L, dochází k několikanásobnému zvýšení antibakteriálního účinku antibiotika, a proto lze antibiotikum s obsahem sloučeniny stříbra používat při nižších koncentracích než v případě samostatně působícího antibiotika. Tento doprovodný efekt může významně snížit vedlejší nežádoucí účinky přípravku na živočichy či lidi, kterým byl přípravek aplikován. Navíc bylo zde prokázáno, že oproti dříve publikovaným pracím lze snížit koncentrace antibiotika na hodnoty nižší, než je terapeutická dávka samotného antibiotika u nerezistentních kmenů bakterií, což významně snižuje nežádoucí vedlejší účinky aplikace vysokých dávek antibiotik v případě infekcí způsobených rezistentními kmeny bakterií.Another advantage of adding the silver compound to antibiotics is the fact that even at very low concentrations of the silver compound in the resulting formulation, resulting in serum silver concentration values in the order of mg / L, the antibacterial effect of the antibiotic is increased several times and therefore the antibiotic containing the compound can be use silver at lower concentrations than in the case of a self-acting antibiotic. This accompanying effect can significantly reduce the side effects of the product on the animals or humans to which it has been applied. In addition, it has been shown that, compared to previously published papers, antibiotic concentrations can be reduced to values below the therapeutic dose of antibiotic alone in non-resistant bacterial strains, which significantly reduces the undesirable side effects of applying high doses of antibiotics to infections caused by resistant bacterial strains.

Vhodnou sloučeninou stříbra jsou anorganické anebo organické sloučeniny stříbra jako jsou např. AgNO₃, CH₃COOAg, AgCl, AgBr, Agl, AgOH, Ag₂O, Ag₂CO₃, Ag₂SO₄, Ag₃PO₄, AgClO₄a další.A suitable silver compound are inorganic or organic silver compound such as e.g. AgNO _3, CH ₃ COOAg, AgCl, AgBr, AgI, AgOH, Ag ₂ O, Ag ₂ CO _3, Ag ₂ SO _4, Ag ₃ PO _4, AgCl ₄ and other.

Organické a anorganické sloučeniny stříbra lze použít při koncentracích od 0,001 mg/L až 400 mg/L, přičemž v případě rozpustných sloučenin stříbra je výhodnější použít koncentrace od 0,01 mg/L do 5 mg/L a v případě méně rozpustných sloučenin je vhodnější použít koncentrace od 0,1 mg/L do 10 mg/L stříbra.Organic and inorganic silver compounds can be used at concentrations ranging from 0.001 mg / L to 400 mg / L, with concentrations of 0.01 mg / L to 5 mg / L being preferred for soluble silver compounds and more suitable for less soluble compounds. use concentrations from 0.1 mg / L to 10 mg / L silver.

Koncentraci antibiotika v kombinaci se sloučeninou stříbra k aplikaci vůči rezistentní bakterii lze použít v klinicky určené konvenční koncentraci jako v případě léčby infekce vyvolané nerezistentní bakterií samotným antibiotikem, případně tato kombinace umožňuje koncentraci antibiotika i snížit.The concentration of antibiotic in combination with the silver compound to be applied to resistant bacteria can be used in clinically determined conventional concentrations as in the case of treating a non-resistant bacterial infection with the antibiotic itself, or the combination can also reduce the antibiotic concentration.

Antibiotikem je jakékoliv antibiotikum. Antibiotika jsou zejména zvolena z antibiotik s mechanismem účinku spočívajícím v inhibici syntézy látek pro bakteriální buněčnou stěnu (např. glykopeptidová antibiotika, jako je vankomycin, nebo β-laktamová antibiotika), antibiotik s mechanismem účinku spočívajícím v inhibici syntézy bakteriálních bílkovin (např. lincosamidová antibiotika, jako je clindamycin, aminoglykosidová antibiotika, jako je gentamicin), antibiotik s mechanismem účinku spočívajícím v inhibici syntézy bakteriálních nukleových kyselin (fluorochinolonová antibiotika, jako je ciprofloxacin), antibiotik s mechanismem účinku spočívajícím v inhibici bakteriálního metabolismu a antibiotik s mechanismem účinku spočívajícím v narušení bakteriální cytoplasmatické membrány.The antibiotic is any antibiotic. In particular, antibiotics are selected from antibiotics with a mechanism of action to inhibit bacterial cell wall synthesis (eg, glycopeptide antibiotics such as vancomycin, or β-lactam antibiotics), antibiotics with a mechanism of action to inhibit bacterial protein synthesis (e.g., lincosamide antibiotics such as clindamycin, aminoglycoside antibiotics such as gentamicin), antibiotics with a mechanism of action to inhibit the synthesis of bacterial nucleic acids (fluoroquinolone antibiotics such as ciprofloxacin), antibiotics with a mechanism of action to inhibit bacterial metabolism and antibiotics with a disruption-effect mechanism bacterial cytoplasmic membranes.

Antibiotika s obsahem sloučeniny stříbra tak lze využít v humánní či veterinární medicíně zejména pro léčbu infekcí vyvolaných vysoce rezistentními patogenními bakteriemi, u nichž léčba klasickými antibiotiky selhává právě díky bakteriální rezistenci. Mezi takové bakterie patří například kmeny Staphylococcus aureus MRSA či rezistentní k clindamycinu, kmeny Enterococcus faecium VRE, kmeny Klebsiella pneumoniae ESBL-pozitivní, kmeny Escherichia coli ESBLpozitivní a další. Navíc vzhledem ke značně vysoké antibakteriální aktivitě antibiotika s obsahem sloučeniny stříbra je možné tento přípravek aplikovat při mnohonásobně nižších koncentracích než v situaci, kdy by bylo antibiotikum podáváno samostatně bez této sloučeniny stříbra. Tím se také snižuje riziko vedlejších účinků spojených např. s toxicitou používaných antibiotik.Thus, silver-containing antibiotics can be used in human or veterinary medicine, especially for the treatment of infections caused by highly resistant pathogenic bacteria in which treatment with classical antibiotics fails due to bacterial resistance. Such bacteria include, for example, Staphylococcus aureus MRSA strains or clindamycin resistant strains, Enterococcus faecium VRE strains, Klebsiella pneumoniae ESBL-positive strains, Escherichia coli ESBLpositive strains and others. In addition, due to the extremely high antibacterial activity of the silver compound antibiotic, it can be applied at many times lower concentrations than when the antibiotic was administered alone without this silver compound. This also reduces the risk of side effects associated, for example, with the toxicity of the antibiotics used.

-2CZ 25353 Ul-2CZ 25353 Ul

Příklady provedení technického řešeníExamples of technical solutions

Příklad 1Example 1

Obnovení antibakteriálního účinku ciprofloxacinu vůči ciprofloxacin-rezistentnímu kmenu Escherichia coli (ESBL-pozitivní kmen) pomocí AgNO₃ Restoring the antibacterial effect of ciprofloxacin against ciprofloxacin-resistant strain Escherichia coli (ESBL-positive strain) with AgNO ₃

Byl testován antibakteriální účinek samotného ciprofloxacinu a ciprofloxacinu s přídavkem AgNO₃ vůči bakterii Escherichia coli (ESBL-pozitivní kmen) s rezistencí k ciprofloxacinu. Hodnota „breakpointu“ ciprofloxacinu vůči Escherichia coli (ESBL-pozitivní kmen) činí dle databáze EUCAST 1 mg/L. Ciprofloxacin byl testován v koncentračním intervalu od 0,05 mg/L do 16mg/L. Pro znovuobnovení účinku ciprofloxacinu byl použit AgNO₃ o koncentraci stříbra io 0,5 mg/L a 1 mg/L. Koncentrace stříbra byly zvoleny pod hodnotou minimální inhibiční koncentraci AgNO₃, jež vůči Escherichia coli (ESBL-pozitivní kmen) činila 3 mg/L stříbra. Antibakteriální účinek ciprofloxacinu byl stanovován pomocí standardní mikrodiluční metody na mikrotitrační destičce. Bakterie Escherichia coli (ESBL-pozitivní kmen) byla kultivována v MH bujónu po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C. Sledován byl růst (+) a inhibice růstu (-) bakterie.The antibacterial effect of ciprofloxacin alone and ciprofloxacin with the addition of AgNO ₃ to Escherichia coli (ESBL-positive strain) with ciprofloxacin resistance was tested. The ciprofloxacin breakpoint of Escherichia coli (ESBL-positive strain) is 1 mg / L according to EUCAST. Ciprofloxacin was tested in a concentration range of 0.05 mg / L to 16mg / L. AgNO ₃ with a silver concentration of 0.5 mg / L and 1 mg / L was used to restore the effect of ciprofloxacin. Silver concentrations were selected below the minimum inhibitory concentration of AgNO ₃ , which was 3 mg / L of silver against Escherichia coli (ESBL-positive strain). The antibacterial effect of ciprofloxacin was determined using a standard microdilution method in a microtiter plate. Escherichia coli (ESBL-positive strain) was cultured in MH broth for 24 hours at 37 ° C. Growth (+) and inhibition of (-) bacterial growth were monitored.

Testovaná látka Test substance Koncentrace. (mg/L) Concentration. (mg / L) růst grow 2 2 + + Ciprofloxacin Ciprofloxacin 8 8 16 16 + + Ciprofloxacin + AgNO₃ Ciprofloxacin + AgNO ₃ 2 + 0,5 2 + 0.5 - - 0,1 + 1 0.1 + 1 - - 0,05 + 1 0.05 + 1 - - + bakterie roste; - + bacteria growing; - bakterie neroste bacteria do not grow

Příklad 2Example 2

Obnovení antibakteriálního účinku ciprofloxacinu vůči rezistentní bakterii YGPC-Klebsiella pneumoniae pomocí Ag₂ORestoring the antibacterial effect of ciprofloxacin against resistant YGPC-Klebsiella pneumoniae using Ag ₂ O

Byl testován antibakteriální účinek samotného ciprofloxacinu a ciprofloxacinu s přídavkemThe antibacterial effect of ciprofloxacin alone and ciprofloxacin alone was tested

Ag₂O vůči rezistentní bakterii KPC-Klebsiella pneumoniae s rezistencí k ciprofloxacinu. Hodnota „breakpointu“ ciprofloxacinu vůči KPC-Klebsiella pneumoniae činí dle databáze EUCAST 1 mg/L. Ciprofloxacin byl testován v koncentračním intervalu od 0,1 mg/L do 32 mg/L. Pro znovuobnovení účinku ciprofloxacinu byl použit Ag₂O o koncentraci stříbra 1 mg/L a 3 mg/L. Koncentrace stříbra byly zvoleny pod hodnotou minimální inhibiční koncentraci Ag₂O, jež vůči K?C-Klebsiella pneumoniae činila 7,5 mg/L stříbra. Antibakteriální účinek ciprofloxacinu byl stanovován pomocí standardní mikrodiluční metody na mikrotitrační destičce. Bakterie Y^C-Klebsiella pneumoniae byla kultivována v MH bujónu po dobu 24 hodin při teplotě 37 °C. Sledován byl růst (+) a inhibice růstu (-) bakterie.Ag ₂ O to ciprofloxacin resistance resistant KPC-Klebsiella pneumoniae. The ciprofloxacin breakpoint for KPC-Klebsiella pneumoniae is 1 mg / L according to EUCAST. Ciprofloxacin was tested in a concentration range of 0.1 mg / L to 32 mg / L. To restore the effect of ciprofloxacin, Ag ₂ O at a concentration of 1 mg / L and 3 mg / L was used. Silver concentrations were selected below the minimum inhibitory concentration of Ag ₂ O, which was 7.5 mg / L of silver relative to KC-Klebsiella pneumoniae. The antibacterial effect of ciprofloxacin was determined using a standard microdilution method in a microtiter plate. The Y-C-Klebsiella pneumoniae bacterium was cultured in MH broth for 24 hours at 37 ° C. Growth (+) and inhibition of (-) bacterial growth were monitored.

-3 CZ 25353 UlCZ 25353 Ul

Testovaná látka Test substance Koncentrace (mg/L) Concentration (mg / L) růst grow 2 2 + + ciprofloxacin ciprofloxacin 8 8 + + 16 16 + + ciprofloxacin + ciprofloxacin + 2+1 2 + 1 - - 0,1+3 0.1 + 3 - - Ag₂OAg ₂ O 0,05 + 3 0.05 + 3 - -

+ bakterie roste; - bakterie neroste+ bacteria growing; - bacteria do not grow

Claims

PROTECTION REQUIREMENTS

An antibiotic composition comprising a mixture of an antibiotic with at least one silver compound selected from silver salts and silver complexes.

5

Antibiotic preparation according to claim 1, characterized in that the silver compound is selected from the group comprising AgNO ₃ , CH ₃ COOAg, AgCl, AgBr, Agl, AgOH, Ag ₂ O, Ag ₂ CO ₃ , Ag ₂ SO ₄ , Ag ₃ PO ₄ , AgC10 ₄ .

Antibiotic composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of the silver compound is 0.001 mg / L to 400 mg / L.

ío

Antibiotic composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the composition is in the form selected from the group consisting of aqueous solutions, aqueous dispersions, emulsions, gels, ointments or powders.