JP7360184B2 - マグネシウムイオンを含む自己集合複合体 - Google Patents

マグネシウムイオンを含む自己集合複合体 Download PDF

Info

Publication number
JP7360184B2
JP7360184B2 JP2021074175A JP2021074175A JP7360184B2 JP 7360184 B2 JP7360184 B2 JP 7360184B2 JP 2021074175 A JP2021074175 A JP 2021074175A JP 2021074175 A JP2021074175 A JP 2021074175A JP 7360184 B2 JP7360184 B2 JP 7360184B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
self
complex
assembled
ligand
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021074175A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022064815A (ja
Inventor
カン，ヒ－ミン
グンヒュ ペ
ラマー タンガム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea University Research and Business Foundation
Original Assignee
Korea University Research and Business Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea University Research and Business Foundation filed Critical Korea University Research and Business Foundation
Publication of JP2022064815A publication Critical patent/JP2022064815A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7360184B2 publication Critical patent/JP7360184B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/548—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、可逆的な自己集合及び分解が可能な自己集合複合体に関し、具体的には、体内に存在する物質をベースとするリン酸塩やホスホネートを含むリガンドと金属イオンが自己集合を起こし、自己集合複合体に様々な有効成分が含有され、
金属イオンやリガンドを用いて自己分解速度を調整できる自己集合複合体、並びに、該自己集合複合体の自己集合・分解の特性を以って、有効成分を送達する有効成分送達システムに関する。
薬物送達システム（ＤＤＳ、ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）とは、既存の薬物の副作用を最小限に抑えながら、薬物が有する効能や効果を最適化させ、疾患の治療に必要な最小量の薬物を効果的に送達する剤形として定義できる。
薬物送達システム分野は、低コストと短い開発期間で既存の薬物の新たな剤形を開発できるため、次世代バイオ産業の核心として注目を浴びている。薬物送達システムの分野では、様々な機能や性能を有する生体高分子と合成高分子を用いて、新しい薬物送達体を開発する研究が非常に活発である。
従来の薬物伝達体は、人体に存在しない合成物質のビスホスホネートと第１金属イオンを用いた自己集合複合体を採用していた。
従来の薬物送達システムは、人体に存在しない物質をベースとして用いられるナノ粒子などを担体（ｃａｒｒｉｅｒ）とするため、毒性の問題がある上、成長因子やタンパク質などの送達で価格競争力のない場合が多く、更には薬物の持続放出が制御されないので短期間に限られる短所がある。
従って、体内に存在する物質を用いて、従来の技術に対して低毒性、無害、薬物・分子・有効成分などの持続放出を実現する、薬物送達システムを開発する必要がある。
米国特公開許第２０１８／１６９１４１号明細書（公開日：２０１８年０６月２１日）
本発明が解決しようとする課題は、体内に存在する物質をベースとして、様々な有効成分を含有し得る、金属イオンとリガンドの種類を含む自己集合複合体の自己分解速度を調整できる自己集合複合体を用いて自己分解の速度を調整することにより、薬物を持続的に送達できる薬物送達システムを提供することでる。
上記の技術的課題を解決すべく、本発明は自己集合複合体、並びにそれを用いた有効成分送達システムを提供する。
本発明の一実施例は、体内に存在する物質を含む自己集合複合体であって、
一つ以上の金属イオンと、前記金属イオンとイオン結合をするリガンドを含み、
可逆的に自己集合又は自己分解を起こし、前記金属イオン及びリガンドの濃度のうちいずれか一つ以上により自己集合が行われ、前記リガンドにより自己分解速度が制御され、第１放出時間において金属イオン、リガンド、有効成分のうちいずれか一つが持続的に放出される、自己集合複合体を提供する。
本発明による自己集合複合体は、体内に存在する物質で構成されているために毒性が少なく、人体に無害である上、リン酸又はホスホネートを含むリガンドを用いて自己分解速度と有効成分の放出速度を調整できる利点がある。
本発明の一実施例による自己集合複合体の自己集合・自己分解のメカニズムを示す模式図 本発明の一実施例による自己集合複合体の走査電子顕微鏡（ＥＭ）画像 本発明の一実施例による自己集合複合体の走査電子顕微鏡（ＥＭ）画像 本発明の一実施例による外部イオンの種類及び濃度が異なる溶液ごとの自己集合複合体からのマグネシウムの経時累積放出量を示すグラフ 本発明の一実施例による外部イオンの種類及び濃度が異なる溶液ごとの自己集合複合体からのマグネシウムの経時累積放出量を示すグラフ 本発明の一実施例による外部イオンの種類及び濃度が異なる溶液ごとの自己集合複合体からのアデノシンの経時累積放出量を示すグラフ 本発明の一実施例による外部イオンの種類及び濃度が異なる溶液ごとの自己集合複合体からのアデノシンの経時累積放出量を示すグラフ 本発明の一実施例による自己集合複合体の薬物放出より２８日に撮像した後走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像 本発明の一実施例による自己集合複合体の薬物放出より２８日に撮像した後走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像
以下、本発明をより具体的に説明するために、本発明による好ましい実施例を、添付の図面を参照しながらより詳しく説明する。ただし本発明は、本願で説明している実施例に限られず、他の形態で具体化されてもよい。
本発明は、体内に存在する物質を含む自己集合複合体であって、
体内に存在する物質を含む自己集合複合体であって、
一つ以上の金属イオンと、前記金属イオンとイオン結合をするリガンドを含み
可逆的に自己集合又は自己分解を起こし、
前記金属イオン及びリガンドの濃度のうちいずれか一つ以上により自己集合が行われ、前記リガンドにより自己分解速度が制御され、第１放出時間において金属イオン、リガンド、有効成分のいずれか一つ以上が持続的に放出される、自己集合複合体を提供する。
図１は、本発明の一実施例による自己集合複合体の自己集合・自己分解のメカニズムを示す模式図である。図１によると、本発明の自己集合複合体は、一つ以上のリガンドと一つ以上の金属イオンとがイオン結合により自己集合を経て結合したもので、上記の自己集合複合体は一つ以上の有効成分を更に含んでもよい。更に、本発明の自己集合複合体に存在する金属イオンが外部溶液に存在する外部イオンで置換されることにより自己分解を起こし、金属イオン及び有効成分の長時間の持続放出を可能とする。
上記の自己組織複合体に含まれる一つ以上の有効成分を更に含み、リガンドの種類によって自己分解速度が制御され、第１放出時間において一つ以上の有効成分が持続的に放出され得る。
本明細書における「体内に存在する物質」とは、人為的に合成したものではない、体内に存在する構成成分からなる物質を指す。
具体的には、自己集合複合体は、一つ以上の金属イオンと、一つ以上のリガンド、一つ以上の有効成分が含まれ凝集したものであってもよい。より具体的には、当該自己集合複合体は、単一の自己集合複合体に一つ以上の有効成分が含まれて凝集したものであってもよい。
より具体的には、本発明の自己集合複合体の平均サイズは、０．２～５μｍ、０．５～３μｍ、又は０．５～２μｍであってもよい。上記の大きさを有することで自己集合が更に容易となり、複合体に存在する物質の長時間の放出が可能となる。
例えば、本発明の自己集合複合体は、自己分解の後２０日以上、２５日以上、或いは２８日以上、第１金属イオンと有効成分のうちいずれか一つ以上を持続的に放出することができる。
本発明の自己集合複合体は、金属イオンの濃度とリガンドの濃度のうちいずれか一つにより自己集合を起こし、当該外部イオンの種類により自己分解速度を制御することができる。自己集合複合体は、アデノシンを含んでもよい。
具体的には、金属イオンの濃度が１～３０ｍＭ、１～２５ｍＭ、又は１０～２５ｍＭである場合、金属イオン、リガンド、有効成分のうちいずれか２種以上が自己集合を起こし、自己集合複合体を形成し得る。具体的には、金属イオンとリガンドが自己集合を起こすか、金属イオン、リガンド、有効成分が自己集合を起こして自己集合複合体を形成してもよい。
また、リガンドの濃度が１０～７０ｍＭ、２０～６０ｍＭ、又は２５～５５ｍＭである場合には、金属イオン、リガンド、有効成分のうち２種以上が自己集合されて自己集合複合体を形成し得る。具体的には、金属イオンとリガンドが自己集合を起こすか、金属イオン、リガンド、有効成分が自己集合を起こして自己集合複合体を形成してもよい。
金属イオンは、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム、バリウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケルのうちいずれか一つ以上のイオンを含んでもよい。具体的には、金属イオンは、カルシウムやマグネシウムを含んでもよい。上記のような金属イオンを含むので、体内に容易に吸収され、生物学的機能を増加させることができ、人体に無害である。
外部溶液に含まれた外部イオンは、カルシウム、ナトリウム、カリウム、リン酸塩、水素、水酸化物のうちいずれか一つ以上を含んでもよい。上記のような外部イオンを用いることで、自己集合複合体の金属イオンを放出することができる。当該溶液に含まれる水素イオンまたは水酸化物イオンは、自己組織複合体の自己分解を促進できる。当該溶液に存在する他の種類の外部イオンは必須要素であるが、自己分解時は、酸又は塩基ベースである場合、水素イオンや水酸化イオンの方が自己分解をより促進する。
具体的には、本発明の自己集合複合体は、外部イオンを含む外部溶液によって自己分解を起こす。外部イオンの種類によって第１金属イオンの放出量が調整され得る。
例えば、外部イオンがナトリウム、カリウム、リン酸塩のイオンである場合の金属イオンの放出量に対して、外部イオンがカルシウム、水素、又は水酸化物のイオンである場合の金属イオンの放出量は、１．５倍～３倍、１．５倍～２倍、又は２倍～３倍となる。
リガンドは、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）とホスホネート（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）のうちいずれか一つ以上を含み、具体的には、当該リガンドは、アデノシンモノホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アデノシンダイリン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アデノシントリホスフェート（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、２－アミノエチルホスホン酸（ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）のうちいずれか一つ以上を含んでもよい。具体的には、リガンドは、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノシン三リン酸、或いは２－アミノエチルホスホン酸（ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）であってもよい。上記のようなリガンドを含むことにより、その外部イオンによって金属イオンを漸進的に放出することができ、更には、リガンドの種類によって自己集合複合体の自己分解速度を調整することができる。当該自己集合複合体は、複数のリガンドを含んでもよく、複数のリガンドを含む場合、各リガンドの種類によって金属イオンとの結合形態が異なるので、自己集合複合体の自己分解速度は複数のリガンドの混合比に基づいて比例的に変化し得る。
リガンドにリン酸塩が二つ以上含まれている場合の自己分解速度に対して、リガンドにリン酸塩が一つのみ含まれている場合の自己分解速度は２倍～６倍、２倍～４倍、又は３倍～５倍となる。
有効成分は、全ての薬物、小分子、高分子、タンパク質のうちいずれか一つ以上を含んでもよく、具体的に有効成分は、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジン、デキサメタゾンのうちいずれか一つ以上を含んでもよい。有効成分は、体内に送達されるための物質であり、自己集合複合体が自己分解されるときに放出され、体内に供給される。
更に本発明は、上述の自己集合複合体を用いた有効成分送達システムを提供する。
本発明による有効成分送達システムは、体内に存在する物質をベースにした自己集合複合体を含むので、合成高分子などを使用する従来の技術よりも毒性が少なく、人体に無害な状態で物質を送達することができる。
当該有効成分は、薬物、小分子、高分子、タンパク質のうちいずれか一つ以上を含んでもよく、具体的に有効成分は、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジン、デキサメタゾンのうちいずれか一つ以上を含んでもよい。
具体的には、本発明による自己集合複合体は、図１によると、リガンドの種類によって自己分解速度が調整され、自己集合複合体の金属イオンは、外部溶液に存在する外部金属イオンで置換され自己分解が促進される。自己集合複合体に存在する金属イオンの濃度とリガンドの濃度によって自己集合が生じる。外部溶液に存在する外部イオンは、自己分解時の金属イオンの放出量を調整する。更に、自己集合複合体のリガンドの種類及び外部イオンの種類によって自己集合複合体の自己分解速度を調整することができる。
本発明の有効成分送達システムでは、自己集合複合体に存在する金属イオンが外部溶液に存在する外部イオンで置換されて放出される。自己集合複合体の金属イオンが放出されることで、リガンドと有効成分の放出を促進させる。具体的には、外部溶液に存在する外部イオンの種類によって自己集合複合体の金属イオンの放出量を調整することができる。
具体的には、外部イオンがナトリウム、カリウム、リン酸塩のイオンである場合の金属イオンの放出量に対して、外部イオンがカルシウム、水素、又は水酸化物のイオンである場合の第１金属イオンの放出量は１．５倍～３倍、１．５倍～２倍、又は２倍～３倍となる。
また、本発明の自己集合複合体のリガンドの種類によって第１金属イオンとの結合形態が変わるので、自己集合複合体の自己分解速度や有効成分の放出速度を調整することができる。
リガンドにリン酸塩が二つ以上含まれている場合の自己分解速度に対して、リガンドにリン酸塩が一つのみ含まれている場合の自己分解速度は２倍～６倍、２倍～４倍、又は３倍～５倍まで調整され得る。
以下、本発明の実施例を説明する。しかしながら下記の実施例は本発明の好ましい一実施例に過ぎず、本発明の請求の範囲が下記の実施例に限られる訳ではない。
１． 自己集合複合体の製造
実施例１（Ｍｇ－ＡＴＰ－ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）
Ｍｇ－ＡＴＰ－ａｄｅｎｏｓｉｎｅ自己集合複合体を製造するために、アデノシン三リン酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＡＴＰ）２５ｍｍｏｌ／Ｌ（脱イオン水２ｍＬにＡＴＰ ２７．６ｍｇ）、塩化マグネシウム７水和物（ＭｇＣｌ２７Ｈ２Ｏ）２５ｍｍｏｌ／Ｌ（脱イオン水２ｍＬにＭｇ２＋ １０．１ｍｇ）、並びにアデノシン２５ ｍｍｏｌ／Ｌ（脱イオン水２ｍＬにアデノシン１３．４ｍｇ）を混合し、アデノシン自己集合複合体を形成した。言い換えれば、アデノシン三リン酸２ｍＬを塩化マグネシウム７水和物溶液と４：５の割合にて室温（２５℃）で３０秒間混合し、混合物を形成した。上記の混合物にアデノシン溶液を点滴し、Ｍｇ－ＡＴＰ－ａｄｅｎｏｓｉｎｅ自己集合複合体を製造した。
実施例２（Ｍｇ－ＡＭＰ－ａｄｅｎｏｓｉｎｅ）
Ｍｇ－ＡＭＰ－ａｄｅｎｏｓｉｎｅ自己集合複合体を製造するために、アデニル酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｐｏｓｐｈａｔｅ、ＡＭＰ）１０ｍｍｏｌ／Ｌ（脱イオン水２ｍＬにＡＭＰ ６．９ｍｇ）、塩化マグネシウム７水和物（ＭｇＣｌ２７Ｈ２Ｏ）１０ｍｍｏｌ／Ｌ（脱イオン水２ｍＬにＭｇ２＋ ４ｍｇ）、アデノシン５０ｍｍｏｌ／Ｌ（脱イオン水２ｍＬにアデノシン２６．７ｍｇ）を混合し、アデノシン自己集合複合体を形成した。言い換えれば、アデノシン一リン酸２ｍＬを塩化マグネシウム７水和物溶液と４：５の割合にて室温（２５℃）で３０秒間混合し、混合物を形成した。上記の混合物にアデノシン溶液を点滴し、Ｍｇ－ＡＭＰ－ａｄｅｎｏｓｉｎｅ自己集合複合体を製造した。
［実験例］
本発明による自己集合複合体を観察するために、実施例１及び実施例２で製造したＭｇ－ＡＴＰとＭｇ－ＡＭＰをそれぞれ５００μｌずつアデノシン溶液と混合し、２２Ｘ２２ｍｍサイズの６ウェルプレートを含むガラス基板上に置き、脱イオン水で繰り返し洗浄した。３０分後に洗浄された溶液を塩酸（ＨＣｌ）で処理し、３７℃のオーブンで２４時間乾燥させた。自己集合複合体の製造に先立って、当該ガラス基板を硫酸（Ｈ２ＳＯ４）に１時間浸した後、脱イオン水で再び洗浄してガラス基板上に水酸基を活性化させた。当該ガラス基板を、塩酸とメタノールが１：１で混合された混合溶液に浸し、脱イオン水で洗浄した。活性化されたガラス基板を、０．５ｍＭのメルカプトプロフィールシラストレイン（ｍｅｒｃａｐｔｏｓｉｌａｔｒａｎｅ）を含有するメタノールに暗条件で１時間培養（ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）してチオール化した後、メタノールで洗浄して使用した。製造した自己己集合複合体の形態を確認するため、走査電子顕微鏡（ＥＭ）で観察した。
用意されガラス基板を６ウェルプレートに固定し、１ｘＰＢＳ溶液と塩化カルシウム溶液２ｍＬ（１００ｍｍｏｌ／Ｌ）をカバーガラスの全ウェルに添加した。次に、ガラス基板を配置して添加された溶液に浮かないようにし、プレートにパラフィルムで封止・コーティングを施し、３７℃のインキュベーターに保管した。
更に、放出分析のために、１日、３日、７日、１４日、２１日、２８日ごとに１つ～６つのウェルからサンプル溶液（２００μｌ）を採取し、抽出分を外部溶液で補充した。
採取された溶液を、４℃で１．５ｍＬのマイクロチューブに保存した。１日、３日、７日、１４日、２１日、２８日までに全ての溶液を抽出した後、分光法でマグネシウム（Ｍｇ２＋）、ＡＴＰ／ＡＭＰ、アデノシン（有効成分）の放出濃度を測定した。
更に、マグネシウム（Ｍｇ２＋）の放出を評価して放出時間に伴うアデノシン（有効成分）の濃度の変化を測定するため、比色分析キット（ｃｏｌｏｒｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ ｋｉｔ、Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ社）のプロトコルに従った。
同様に、アデノシン放出の評価のために、アデノシン分析キット（ａｂｃａｍ）を用いて、アデノシン濃度の経時変化を測定した。
マルチウェルマイクロプレートリーダーとＨｉｄｅｘの検出モデルを用いて６０３ｎｍ及び４５０ｎｍの波長でマグネシウム（Ｍｇ２＋）の吸収を測定し、アデノシンは、Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５７５ｎｍを用いて蛍光を測定した。
２８日後、ガラス基板を３７℃で２４時間、完全に乾燥させた後、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて観察した。
図２及び図３は、本発明の一実施例による自己集合複合体の走査電子顕微鏡（ＥＭ）画像である。図２は、実施例１の自己集合複合体の画像であり、図３は、実施例２の自己集合複合体の画像である。図２及び図３によると、自己集合複合体が０．５～１μｍのサイズで形成されていることを確認できる。
図４及び図５は、本発明の一実施例による外部イオンの種類及び濃度が異なる溶液ごとの自己集合複合体からのマグネシウムの経時累積放出量を示すグラフである。図４は、実施例１の自己集合複合体の外部溶液ごとのマグネシウムの経時累積放出量を示したグラフであり、図５は、実施例２の自己集合複合体の外部溶液ごとのマグネシウムの経時累積放出量を示したグラフである。図４及び図５は、ＰＢＳと塩化カルシウム外部溶液で培養された自己集合複合体から放出されるマグネシウムの量を測定したもので、実施例１及び実施例２の自己集合複合体の両方で２８日間マグネシウムが持続的に放出されたことが分かる。また、ＰＢＳ外部溶液と比べ、塩化カルシウム外部溶液からはるかに大量のマグネシウムが放出されたことを確認できる。塩化カルシウムからカルシウムイオンが提供され、マグネシウムイオンが放出されたのである。更に、ＡＴＰを含む自己集合複合体よりもＡＭＰを含む自己集合複合体のマグネシウム放出量が高いことが分かる。
これにより、薬物送達中に自己集合複合体からのマグネシウムイオン放出が必要であることが分かった。また、放出されたマグネシウムイオンは、組織に重要な要素であるので、人体に無害である。送達された部位でマグネシウムイオンの迅速に吸収されると、生物学的機能がより増加する。
図６及び図７は、本発明の一実施例による外部イオンの種類及び濃度が異なる溶液ごとの自己集合複合体からのアデノシンの経時累積放出量を示すグラフである。図６は、実施例１の自己集合複合体の外部溶液ごとのアデノシンの経時累積放出量を示すグラフであり、図７は、実施例２の自己集合複合体の外部溶液ごとのアデノシンの経時累積放出量を示すグラフである。
図６及び図７は、ＰＢＳと塩化カルシウム外部溶液で培養された自己集合複合体から放出される有効成分であるアデノシンの量を測定したもので、実施例１及び実施例２の自己集合複合体の両方で２８日間有効成分（アデノシン）が持続的に放出されたことが分かる。ＰＢＳの下でアデノシンの放出が最小値を記録しているが、これはマグネシウムイオンの損失が増加したことを示す。それに対して、塩化カルシウムの下における自己集合複合体からのマグネシウムイオンとアデノシンのより速い放出は、複合体で発見されるイオンの安定化メカニズムが不足しているためと思われる。また、アデノシンは、骨形成分化を調整し、カルシウム依存性骨代謝に著しい影響を及ぼす一方、それを調整する。アデノシンのこのような長所を考慮し、マグネシウム系ＡＴＰ／ＡＭＰ依存性自己集合複合体は、生体医学応用分野において機能的担体の役割を担う。
図８及び図９は、本発明の一実施例による自己集合複合体の薬物放出より２８日に撮像した後走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である。図８は、実施例１の自己集合複合体の画像であり、図９は、実施例２の自己集合複合体の画像である。
図８及び図９によると、２８日後に自己集合複合体が完全に放出された後、走査型電子顕微鏡を使用して複合体の解離度を確認することができる。これは、ＡＴＰやＡＭＰとアデノシンと共にマグネシウムイオンの漸進的な放出を維持する自己集合複合体の潜在的な放出を示す。また、局所濃度のカルシウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオンの放出が全て増加すると、自己集合複合体からＡＴＰ／ＡＭＰとアデノシンの放出が更に促進されて、天然分子の送達アプローチを誘導することができ、生物医学応用分野において、安全且つ非毒性であるため、物理的・生物学的機能を更に向上できる。
結論として、本発明による自己集合複合体は安定的であり、放出時によく定義された構造を示すので、生物医学応用分野における機能的、或いは自然の分子送達システムの合成に有用なツールとなり得る。

Claims (11)

  1. 体内に存在する物質を含む有効成分送達のための自己集合複合体であって、前記物質は金属イオン、リガンドおよび有効成分を１つ以上含み、前記自己集合複合体は、
    一つ以上の前記金属イオンと、前記金属イオンとイオン結合をするリガンドを含み、
    ここで、前記金属イオンは、マグネシウムのイオンを含み、
    前記リガンドは、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、及びアデノシン三リン酸のうちいずれか一つ以上を含み、
    ここで、前記自己集合複合体は、可逆的に自己集合又は自己分解を起こし、
    前記金属イオン及び前記リガンドの濃度のうちいずれか一つ以上により自己集合が行われ、
    前記リガンドにより自己分解速度が制御され、前記自己集合複合体は、さらに一つ以上の有効成分を含み、第１放出時間において前記金属イオン、前記リガンドおよび前記有効成分のうちいずれか一つ以上が持続的に放出され、かつ
    前記有効成分は、アデノシン、グアノシン、ウリジン、及び、シチジンのうちいずれか一つ以上を含む、
    自己集合複合体。
  2. 前記第１放出時間は２０日以上である、請求項１に記載の自己集合複合体。
  3. 前記自己集合複合体は、外部イオンを含む外部溶液により自己分解を起こし、前記外部イオンの種類により自己分解速度が制御される、請求項１に記載の自己集合複合体。
  4. 前記外部イオンは、カルシウム、ナトリウム、カリウム、リン酸塩、水素、水酸化物のうちいずれか一つ以上のイオンを含み、前記自己集合複合体を自己分解する、請求項３に記載の自己集合複合体。
  5. 前記自己集合複合体は、前記一つ以上の金属イオンと前記一つ以上のリガンドが含まれ凝集したものである、請求項１に記載の自己集合複合体。
  6. 前記リガンドにリン酸塩が二つ以上含まれている場合の自己分解速度に対して、前記リガンドにリン酸塩が一つである場合の自己分解速度が２倍～６倍ほど早く調整される、請求項１に記載の自己集合複合体。
  7. 前記自己集合複合体は、前記金属イオンの濃度が１～３０ｍＭである場合に自己集合を起こす、請求項１に記載の自己集合複合体。
  8. 前記自己集合複合体は、前記リガンドの濃度が１０～７０ｍＭである場合に自己集合を起こす、請求項１に記載の自己集合複合体。
  9. 請求項１～８のうちいずれか一項に記載の自己集合複合体を用いた有効成分送達システム。
  10. 前記有効成分は、薬物、小分子、高分子、タンパク質のうちいずれか一つ以上を含む、請求項９に記載の有効成分送達システム。
  11. 前記自己集合複合体に存在する金属イオンが外部溶液に含まれている外部イオンで置換されることにより、前記有効成分の放出を促進する、請求項９に記載の有効成分送達システム。
JP2021074175A 2020-10-14 2021-04-26 マグネシウムイオンを含む自己集合複合体 Active JP7360184B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2020-0132898 2020-10-14
KR1020200132898A KR102520641B1 (ko) 2020-10-14 2020-10-14 마그네슘 이온을 포함하는 자가조립 복합체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022064815A JP2022064815A (ja) 2022-04-26
JP7360184B2 true JP7360184B2 (ja) 2023-10-12

Family

ID=75887908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021074175A Active JP7360184B2 (ja) 2020-10-14 2021-04-26 マグネシウムイオンを含む自己集合複合体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US12303565B2 (ja)
EP (1) EP3984557A1 (ja)
JP (1) JP7360184B2 (ja)
KR (1) KR102520641B1 (ja)
CN (1) CN114344471A (ja)
WO (1) WO2022080695A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7464304B2 (ja) * 2022-04-13 2024-04-09 コリア ユニバーシティ リサーチ アンド ビジネス ファウンデーション 鉄イオンを含む自己組み立て複合体
KR102924179B1 (ko) * 2022-04-13 2026-02-10 고려대학교 산학협력단 칼슘 이온을 포함하는 자가조립 복합체
KR102727631B1 (ko) * 2022-11-22 2024-11-07 주식회사 럭키산업 구강병 예방용 마우스피스형 칫솔 및 이의 제조방법.
KR20240127770A (ko) * 2023-02-16 2024-08-23 고려대학교 산학협력단 치료용 자성 바이오분자-금속이온 자가조립 복합체

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009512728A (ja) 2005-10-24 2009-03-26 シントニクス，インコーポレーテッド 金属配位組成物
US20160022707A1 (en) 2013-03-14 2016-01-28 Drexel University Chelated drug delivery systems
US20180169141A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 The Chinese University Of Hong Kong Injectable hydrogels that promote mineralization and afford sustained release of bioactive ions
CN111317826A (zh) 2020-03-19 2020-06-23 上海交通大学 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI568453B (zh) * 2011-11-22 2017-02-01 原創生醫股份有限公司 具有螯合型複合微胞之藥物載體及其應用
KR101577269B1 (ko) * 2014-01-15 2015-12-14 가톨릭대학교 산학협력단 칼슘 이온 및 인산기를 가진 친수성 뉴클레오타이드 또는 이의 유사체를 이용한 나노복합체의 제조방법 및 상기 나노복합체를 이용한 약물전달체

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009512728A (ja) 2005-10-24 2009-03-26 シントニクス，インコーポレーテッド 金属配位組成物
US20160022707A1 (en) 2013-03-14 2016-01-28 Drexel University Chelated drug delivery systems
US20180169141A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 The Chinese University Of Hong Kong Injectable hydrogels that promote mineralization and afford sustained release of bioactive ions
CN111317826A (zh) 2020-03-19 2020-06-23 上海交通大学 基于金属离子配位自组装构建核酸复合纳米药物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS Appl.Mater. Interfaces，2019年，Vol.11，pp.29512-29521
Geobiology，2012年，Vol.10，pp.269-279

Also Published As

Publication number Publication date
US12303565B2 (en) 2025-05-20
KR20220049360A (ko) 2022-04-21
CN114344471A (zh) 2022-04-15
EP3984557A1 (en) 2022-04-20
WO2022080695A1 (ko) 2022-04-21
KR102520641B1 (ko) 2023-04-11
JP2022064815A (ja) 2022-04-26
US20220111059A1 (en) 2022-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7360184B2 (ja) マグネシウムイオンを含む自己集合複合体
Beniash et al. The effect of recombinant mouse amelogenins on the formation and organization of hydroxyapatite crystals in vitro
US5958430A (en) Thin film composition with biological substance and method of making
DE60201528T2 (de) Herstellungsprozess biofunktioneller hydroxylapatitbeschichtungen und mikrosphären für in-situ wirkstoffverkapselung
Wang et al. Hydroxypropylmethylcellulose as a film and hydrogel carrier for ACP nanoprecursors to deliver biomimetic mineralization
Chen et al. Surface stability and morphology of calcium phosphate tuned by pH values and lactic acid additives: theoretical and experimental study
Wang et al. In vitro behavior of fluoridated hydroxyapatite coatings in organic-containing simulated body fluid
WO2008149096A2 (en) Polymeric microparticles
Akkineni et al. Biomimetic mineral synthesis by nanopatterned supramolecular-block copolymer templates
Cheng et al. Self-assembled growth and pore size control of the bubble-template porous carbonated hydroxyapatite microsphere
Li et al. Evaluation of in vitro bioactivity and angiogenesis-promoting effect for mesoporous bioactive glass codoped with copper and silver
Li et al. Energetic basis for inhibition of calcium phosphate biomineralization by osteopontin
Taghzouti et al. Controlled adsorption and release of amoxicillin in GO/HA composite materials
JP7464304B2 (ja) 鉄イオンを含む自己組み立て複合体
Bassett et al. Dissolution of copper mineral phases in biological fluids and the controlled release of copper ions from mineralized alginate hydrogels
Koutsopoulos et al. The calcification of fibrin in vitro
JP5338016B2 (ja) 生物学的活性物質含有リン酸八カルシウム系結晶、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
Liu et al. Role of fetal bovine serum in the prevention of calcification in biological fluids
Zhang et al. Alendronate and polyelectrolyte synergically induce biomimetic mineralization of collagen and demineralized dentin
Xu et al. Metastable Calcium Phosphate Cluster‐Involved Mineralization Process Regulated by a Dual Biomolecule System Toward the Application in Dentinal Tubules Occlusion
CN108283718B (zh) 一种镁离子掺杂纳米磷酸钙颗粒、其制备方法及用途
EP2739323B1 (en) Process for producing multifunctional titanium surfaces for reducing the risk of infection and increased bone integration and product made through such process
JP7523153B2 (ja) カルシウムイオンを含む自己組み立て複合体
US8178066B2 (en) Method for stabilizing calcium phosphates fine particles, method for manufacturing calcium phosphates fine particles by using the method, and use thereof
JP7543610B2 (ja) 銅イオンを含む自己組み立て複合体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210426

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220531

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220818

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221011

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230105

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20230307

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230419

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20230419

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20230427

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230530

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230821

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230905

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230922

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7360184

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150