JP7360106B2 - ベンゾチアゾイミダゾリル化合物を含有する小胞体ストレス調節剤 - Google Patents
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Description
小胞体でのタンパク質折り畳み能を越える折り畳み不全タンパク質が生成されると、まずタンパク質の合成を止めること(翻訳抑制)により、小胞体の負荷を軽減する応答がおこる。これはPERKによって翻訳開始に必要なeIF2α(eukaryotic initiation factor 2α subunit)がリン酸化することで制御されている。
なお、PERKは転写制御因子ATF4も標的にしており、ATF4の翻訳を促進する。ATF4はシス因子AAREに結合して一連の遺伝子の転写を誘導し、細胞を短期のストレスに適応させる。
次に、小胞体でのタンパク質折り畳み能を増加させるために、タンパク質の折り畳みを実行する分子シャペロンを誘導する。これはATF 6がATF6(N)に切断されて活性化することで、主として制御されている。ATF6の標的遺伝子の1つがXBP1であり、これはIre1の標的でもある。
さらに、小胞体に蓄積している折り畳み不全タンパク質を除去するために、折り畳み不全タンパク質を小胞体からサイトソルに引き出してユビキチンプロテアソーム系で分解する小胞体関連分解(ERAD)が促進される。これはIre1がXBP1(X-box-binding protein 1)を選択的にスプライシングして活性型転写因子にすることで、主として制御されている。
このような適応応答によっても小胞体ストレスを解消できない障害を持つ細胞は、アポトーシス促進性転写因子CHOP(C/EBP homologous protein)の発現を誘導することなどで、アポトーシスにより除去される。
小胞体ストレスの緩和を念頭においた治療法としては、本来の分子シャペロン(タンパク質シャペロン)の機能を補完あるいは補助する低分子化合物の化学シャペロンが考えられている。これまでに、4PBAやその改良型であるTUDCAにより2型糖尿病のモデルマウスでのインスリン抵抗性などの病態が改善したことが報告されている(非特許文献3)。4PBAやTUDCAは多量に投与しなければ効果を認めなかったが、より低濃度で抗糖尿病効果のあるAzoramideも最近報告されている。
このように、小胞体ストレス応答や統合的ストレス応答を標的とした創薬研究が発展しているが、様々な疾患(代謝異常疾患、脳神経疾患、癌、免疫疾患など)に対する予防又は治療に使用可能な化合物を創出するために、どのような母核構造が必要であるのかは、ほとんど分かっていない。
見出された化合物の再アッセイを行った結果、次の一般式(1)のベンゾチアゾイミダゾリル化合物に、既知の化学シャペロンより強い小胞体ストレス軽減効果があることを見出した。
を表す。m、nは0~3の整数を表す。]
本発明者は、以上の知見に基づいて本発明を完成した。
〔1〕一般式(1)
を表す。m、nは0~3の整数を表す。低級は炭素数1~6を表す。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子を表す。]
で表されるベンゾチアゾイミダゾリル化合物を有効成分とする、小胞体ストレス調節剤。
〔2〕上記R1が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、又はアミド基であり、mが1又は2である、〔1〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔3〕mが1であり、上記R1がパラ位に置換しているか、又はmが2であり、上記R1がパラ位とメタ位に置換している〔1〕又は〔2〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔4〕上記R1のハロゲン原子がフッ素原子、又は塩素原子であり、低級アルキル基がメチル基、又はエチル基であり、低級アルコキシ基がメトキシ基、又はエトキシ基である、請求項〔2〕又は〔3〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔5〕R2が水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルフォニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、一般式(2)の置換基、又は一般式(3)の置換基であり、nが1である、〔1〕~〔4〕の何れかに記載の小胞体ストレス調節剤。
〔6〕上記R2の低級アルキル基がメチル基であり、低級アルキルスルフォニル基がメチルスルフォニル基であり、低級アルコキシカルボニル基がメトキシカルボニル基、又はエトキシカルボニル基である、〔5〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔7〕上記一般式(2)のR3のジ低級アルキルアミノ基がジエチルアミノ基であり、2-アルキル-ピペリジノ基が2-メチル-ピペリジノ基であり、pが3である、〔5〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔8〕上記一般式(3)のR4の低級アルキル基がメチル基、又はエチル基である、〔5〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔9〕上記nが1であり、R2が7位の置換基である、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載の小胞体ストレス調節剤。
〔10〕上記nとmが1であり、R1がパラ位に置換した水素原子、塩素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、若しくはトリフルオロメトキシ基であるか、オルト位に置換したフッ素原子であるか、又はメタ位に置換したメトキシ基、若しくはエトキシ基であり、R2が7位に置換した水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルスルフォニル基、3-(ジエチルアミノ)-プロピルアミド基、3-ピペリジノ-プロピルアミド基、3-(2-メチル-ピペリジノ)-プロピルアミド基、3-モルホリノ-プロピルアミド基、若しくは4-エトキシカルボニルピペリジノカルボニル基であるか、
又は上記nが1、mが2であり、R1がパラ位に置換した水酸基とメタ位に置換したアミド基であり、R2が水素原子である〔1〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔11〕上記nとmが1であり、R1がパラ位に置換した水素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、若しくはトリフルオロメトキシ基、オルト位に置換したフッ素原子、又はメタ位に置換したメトキシ基、若しくはエトキシ基であり、R2が7位に置換した水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルスルフォニル基、3-(ジエチルアミノ)-プロピルアミド基、3-(2-メチル-ピペリジノ)-プロピルアミド基、若しくは3-モルホリノ-プロピルアミド基であるか、
又は上記nが1、mが2であり、R1がパラ位に置換した水酸基とメタ位に置換したアミド基であり、R2が水素原子である、〔1〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔12〕 一般式(5)
上記エステル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはイソプロピルオキシカルボニル基を表す。
上記アミド基は、3-N-モルホリノ-プロピルアミノカルボニル基、3-N-ピペリジノ-プロピルアミノカルボニル基、3-N-(2-メチル-ピペリジノ)-プロピルアミノカルボニル基、3-N-(2-ピロリドン)-プロピルアミノカルボニル基、3-(ジエチルアミノ)-プロピルアミノカルボニル基またはN―(4-エトキシカルボニルピペリジノ)-カルボニル基を表す。]
で表される〔1〕に記載のベンゾチアゾイミダゾリル化合物を有効成分とする、小胞体ストレス調節剤。
〔13〕 R2が、水素原子、メチルスルホニル基、水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、3-(ジエチルアミノ)-プロピルアミド基、3-(2-メチル-ピペリジノ)-プロピルアミド基、又は3-モルホリノ-プロピルアミド基である、〔12〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔14〕 R5が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、エトキシ基、水酸基、メチル基、エチル基、又はジフロロメトキシ基である、〔12〕または〔13〕に記載の小胞体ストレス調節剤。
〔15〕 R6が、メトキシ基、エトキシ基、又はアミノカルボニル基である、〔12〕~〔14〕のいずれかに記載の小胞体ストレス調節剤。
〔16〕 R7がフッ素原子である、〔12〕~〔15〕のいずれかに記載の小胞体ストレス調節剤。
〔17〕 ツニカマイシンの共存下で、小胞体ストレスによる細胞死を50%抑制する化合物濃度(IC50)が20μM以下、中でも10μM以下、中でも5μM以下、中でも1μM以下である、〔1〕~〔16〕のいずれかに記載の小胞体ストレス調節剤。
〔18〕〔1〕~〔17〕の小胞体ストレス調節剤を含有する、神経変性疾患又は生活習慣病(メタボリック症候群)の予防、改善、又は治療剤。
〔19〕上記神経変性疾患がアルツハイマー病又はパーキンソン病である、〔18〕に記載の予防、改善、又は治療剤。
〔20〕上記生活習慣病が糖尿病である、〔18〕に記載の予防、改善、又は治療剤。
〔21〕〔1〕~〔17〕の小胞体ストレス調節剤を含有する、膵β細胞の細胞傷害の予防、改善、又は治療剤。
また、一般式(1)で表される化合物は、小胞体ストレス負荷により抑制された細胞増殖を効果的に回復させ、その作用はAzoramideよりも強かった。また、一般式(1)で表される化合物は、小胞体ストレス負荷により低下した細胞内ATPレベル(細胞生存率の指標)を小胞体ストレスを負荷しない場合と同程度にまで回復させた。また、一般式(1)で表される化合物は、小胞体ストレス負荷により増大したラクターゼ デヒドロゲナーゼ(細胞膜傷害の指標)を小胞体ストレスを負荷しない場合と同程度にまで低下させた。その作用はAzoramideよりも強かった。また、一般式(1)で表される化合物は、折り畳み異常のプリオン蛋白を発現することにより増殖が抑制された細胞の増殖を回復させた。
このように、一般式(1)で表される化合物は、小胞体ストレスから効果的に細胞を保護する。特に、神経変性疾患で見られる、折り畳み異常プリオン蛋白を発現する細胞を効果的に保護する。
また、膵臓β細胞の小胞体には、小胞体ストレスセンサーであるPERKやIre1が豊富に存在する。通常は、小胞体ストレス応答により小胞体の恒常性が維持され、インスリンが正常に分泌されるが、非常に強い小胞体ストレスが発生すると、β細胞はアポトーシスを引き起こし、正常にインスリンが分泌されず糖尿病を発症する。
強い小胞体ストレスは、この他にも、動脈硬化、ガン、免疫疾患などの多様な疾患を引き起こす(以上、非特許文献5~12)。
好ましくは、例えばジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のジ低級アルキルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、2-メチル-ピペリジノ基等の2-アルキル-ピペリジノ基を挙げることができる。
pは2~6の整数を表す。好ましくは、3~4の整数、より好ましくは3が挙げられる。
一般式(2)の官能基の好ましい例として、3-(ジメチルアミノ)-プロピルアミド基、3-(ジエチルアミノ)-プロピルアミド基のような3-(ジ低級アルキルアミノ)-プロピルアミド基、3-ピペリジノ-プロピルアミド基、3-(2-メチル-ピペリジノ)-プロピルアミド基、3-(2-エチル-ピペリジノ)-プロピルアミド基のような3-(2-低級アルキル-ピペリジノ)-プロピルアミド基、3-モルホリノ-プロピルアミド基が挙げられる。
一般式(3)の官能基の好ましい例として、4-メトキシカルボニルピペリジノカルボニル基、4-エトキシカルボニルピペリジノカルボニル基のような4-低級アルコキシカルボニルピペリジノカルボニル基が挙げられる。
好ましいR1としては、水素原子、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、例えばメチル基、エチル基等の低級アルキル基、又は例えばメトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基、又は例えばジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のハロゲン置換低級アルコキシ基を挙げることができる。
化合物表
化合物No.1
a)ベンゾチアゾイミダゾール骨格の合成例
臭素共存下、アニリン誘導体をアンモニウムイソチオシアネートと反応し、アミノベンゾチアゾールを合成し、塩基(炭酸カリウム)存在下、クロロアセトフェノン誘導体と縮合閉環反応させ、2-フェニルベンゾチアゾイミダゾール(1)を得る。
b)アミド誘導体の合成例
エステルを加水分解しカルボン酸誘導体を合成し、相当するアミン誘導体とDCC(dicyclohexylcarbodiimide)等の縮合剤を用い反応を行い、アミド誘導体(1-1)を得る。
c)メチルスルフォニル誘導体の合成例
ブチルリチウムでアニオン生成後、ジメチルジスルフィドと反応し、メチルチオ基を導入し、mCPBA(m-chloroperbenzoic acid)等の過酸で酸化し2-フェニルー7-メチルスルフォニルベンゾチアゾイミダゾール(1-2)を得る。
小胞体ストレスを抑制、改善するには、折り畳み不全あるいは折り畳み異常タンパク質の折り畳みを正常化させる働きが最も望ましい。しかし、それ以外にも、翻訳抑制により折り畳み不全あるいは折り畳み異常タンパク質の折り畳みの新たな生成を抑制する働きやタンパク質の折り畳みを担う分子を増加あるいは活性化させることでタンパク質の折り畳み効率を改善させる働きや、折り畳み不全あるいは折り畳み異常タンパク質が小胞体内に凝集して毒性を持たないように小胞体からの排出を促進したり、凝集を抑制したりする働きなどでも同様の効果を得ることができる。
また、本発明は、神経変性疾患の予防、改善、又は治療剤の製造のための一般式(1)の化合物の使用、神経変性疾患の予防、改善、又は治療方法における使用のための一般式(1)の化合物、神経変性疾患の予防、改善、又は治療に有効な量の一般式(1)の化合物を、神経変性疾患の患者又は神経変性疾患の兆候を示すヒトに投与する神経変性疾患の予防、改善、又は治療方法を提供する。
そのような製剤の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口剤、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射、皮下注射、髄腔内注射などの注射剤、点滴静注剤等が挙げられ、それら製剤は通常用いられる医薬用担体を用いて調製される。
上記医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤の製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、通常のコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
注射剤は、通常、上記の有効成分を注射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等を添加することができる。更に、該化合物を注射用蒸留水又は植物油に懸濁した懸濁性注射剤の形であってもよく、必要に応じて基剤、懸濁化剤、粘調剤等を添加することができる。
図4に示すように、第三世代レンチウイルスベクターを元にし、ATF6の標的であるER stress response element(ERSE2)、XBP1の標的であるUnfolded protein response element(UPRE)およびATF4の標的であるAmino acid response element(AARE)のタンデムリピートの下流でEGFP(enhanced green fluorescent protein)を発現する配列(10xERSE2-10xUPRE-5xAARE-EGFP)を含むベクターを作製し、293A細胞に形質導入した。
・ERSE2:
GGACGCCGATTGGGCCACGTTGGGAGAGTGCCT(配列番号1)
・UPRE:
CTCGAGACAGGTGCTGACGTGGCATTC
(配列番号2)
・AARE:
AACATTGCATCATCCCCGC(配列番号3)
(1)材料・試薬
・ホスト細胞:実施例1の小胞体ストレスレポーター細胞(293A形質転換細胞)
・ツニカマイシン(Tunicamycin):和光(No.208-08243)
・化合物No.1:Butt Park(No.15\02-80)
・Azoramide:MedChem(No.HY-18705)
・Sodium 4-phenylbutyrate(4PBA):LKT Laboratories(No.P2815)
・Tauroursodeoxycholic Acid(TUDCA):東京化成(No.T1567)
(2)方法
(2-1)試薬溶液の調製
a)ツニカマイシン溶液の調製
ツニカマイシン50mgをDMSO25mLに溶解し、2μg/μLのツニカマイシン(Tm)溶液とした。さらに、10%ウシ胎児血清(FBS)のDMEM溶液で2000倍希釈し、1ng/μLのツニカマイシン(Tm)溶液とした。
b)化合物No.1溶液の調製
化合物No.1 10mgをDMSO15mLに溶解し、2mM溶液とした。
c)Azoramide溶液の調製
Azoramide10mgをDMSO810μLに溶解し、40mM溶液とした。
d)4PBA溶液の調製
4PBA 100mgを超純水5.4mLに溶解し、100mM溶液とした。
e)TUDCA溶液の調製
TUDCA10mgを超純水2mLに溶解し、100mM溶液とした。
上記の各化合物溶液を10%ウシ胎児血清(FBS)のDMEM溶液で適宜希釈し、384wellのアッセイプレートに10μL/well加えた。さらに、上記の293A形質転換細胞を含む培養液30μLと上記の1ng/μLのTm溶液10μLを混合し、384wellのアッセイプレートに40μL/well加えて(18×103cells/well)、37℃で一夜培養した。ツニカマイシンは、小胞体ストレスを誘導することが知られている化合物である。
マルチプレートリーダーCytation3 (Bio-Tek)で励起波長485nm、蛍光波長528nmの蛍光強度を測定した。
ATF6の標的であるER stress response element(ERSE2)、XBP1の標的であるUnfolded protein response element(UPRE)およびATF4の標的であるAmino acid response element(AARE)の下流でEGFP(enhanced green fluorescent protein)をそれぞれ安定発現したATF細胞株に、化合物No.1溶液などを10%ウシ胎児血清(FBS)のDMEM溶液で適宜希釈し、384wellのアッセイプレートに10μL/well加えた。さらに、上記の293A形質転換細胞を含む培養液30μLと上記の1ng/μLのTm溶液10μLを混合し、384wellのアッセイプレートに40μL/well加えて(18×103cells/well)、37℃で一夜培養し、マルチプレートリーダーCytation3 (Bio-Tek)で励起波長485nm、蛍光波長528nmの蛍光強度を測定した。
(3)結果
蛍光強度の測定結果を図5に示す。図5中の各化合物濃度は終濃度である。図5に示されるように、化合物No.1は、ツニカマイシンにより誘導される小胞体ストレスをほぼ完全に阻害し、既知の小胞体ストレスを緩和する化学シャペロン(Azoramide,4PBAおよびTUDCA)よりも、低濃度で高い活性を示した。
(1)方法
実施例2の小胞体ストレス評価方法に準じた操作を行い、レポーターの蛍光強度測定及びウェスタンブロッティングにより小胞体ストレスマーカーの発現量測定を行って、Tmにより惹起される小胞体ストレスの評価化合物による阻害率(化学シャペロン活性)を確認した。
即ち、化合物表に記載の化合物No.1溶液と4PBA、Azoramide、TUDCA溶液をそれぞれ実施例2の「(2-1)試薬溶液の調製」の項目に記載したように調製した。
上記の293A形質転換細胞を6 well plateに5×105cells/well播種し、10%ウシ胎児血清(FBS)のDMEM溶液で一夜培養した。
a)レポーター活性の評価
マルチプレートリーダーCytation3で、化合物表の化合物を添加した場合のEGFPの蛍光強度を測定した(単位 A.U.)。蛍光強度測定から得られた小胞体ストレス阻害率を、表2に示す。このように、4PBA、Azoramide、TUDCAでは、化学シャペロン活性を認めない低濃度において、化合物が強い活性を持つことが明らかになった。
図7に示されるように、Tm処理によって小胞体ストレスのマーカーであるGADD34、ATF4およびCHOPは増大したが、化合物No.1を添加すると、小胞体ストレスのマーカー(GADD34、ATF4、およびCHOP)は減少した。このことからも、化合物No.1~No.8は小胞体ストレスを緩和又は抑制することが示された。
化合物評価溶液中の各被験化合物の終濃度を変化させて、生細胞数を計測し、ツニカマイシンによる細胞死を抑制する50%阻害濃度(IC50)を求めた。
その結果を以下の表3に示す。
(1)方法
実施例2の小胞体ストレス評価方法に従い、小胞体ストレス存在下での評価サンプル(化合物No.1)の細胞保護作用を確認した。
即ち、上記の293A形質転換細胞株を用いて、0.2μg/mLのTm(ツニカマイシン)で処理し、小胞体ストレスを与えた場合に、化合物No.1又はAzoramide(AZO)の有無により、細胞増殖がどのように変化するかを評価した(試験回数n=3)。なお、細胞毒性を与える化合物として、Tmの他にカンプトテシン(camptothecin:CPT)も使用して、細胞死のポジティブコントロールとした。細胞の増殖率は、ハイコンテンツ共焦点イメージングシステム(PerkinElmer社、Operetta CLS)を用いて、実験開始後4時間間隔の明視野像を取得し、イメージ解析ソフトウェア Harmony(PerkinElmer社)を用いて明視野像から細胞密度を算出した。
図8に示されるように、Tm処理又はカンプトテシンで小胞体ストレスを与えた場合、ほとんど完全に細胞増殖が抑制された。一方、化合物No.1で処理すると、Tm処理で小胞体ストレスを与えた場合でも、用量依存的に細胞増殖が回復した。Tm未処理の細胞(UT細胞)の細胞増殖と比較すると、1μMの化合物No.1濃度での処理により、48時間後にはUT細胞の約70%の細胞増殖にまで回復した。更に化合物No.1の処理濃度を高めて、5又は10μMを添加すると、Tm処理で小胞体ストレスを与えた場合でも、細胞増殖はTm未処理のUT細胞と同程度に完全に回復した。
一方、40μMのAzoramide(AZO)を使用した場合には、細胞増殖はUT細胞の約58%に回復したに留まっている。
このように、化合物No.1の小胞体ストレスに対する強い細胞保護効果が明らかとなった。
(1)方法
細胞成長又は細胞毒性に対する化合物No.1の効果を確認するため、細胞内のATPレベル又は細胞膜に損傷を受けた細胞から放出されるラクターゼ・デヒドロゲナーゼ(lactate dehydrogenase:LDH)の活性を測定した。即ち、実施例4と同様にして、上記の293A形質転換細胞株を、TmとNo.1化合物又はAZOとで処理し、実験開始後48時間後に細胞と培養液を分取し、それぞれATPアッセイ・キット(Promega社、Celltiter-glo)とLDH活性測定キット(Dojindo社、Cytotoxicity LDH Assay Kit-WST)を用いて、キットのプロトコールに従って、マルチプレートリーダーCytation3で測定した(実験回数n=4)。また、コントロールとして細胞毒性を与える化合物であるカンプトテシン(CPT)でのみ処理した293A形質転換細胞株についても、細胞内ATPレベルおよびLDH活性を測定した。
細胞エネルギーである細胞内ATPレベルを指標に、Tm未処理細胞(UT細胞)の生細胞数の百分率をViabilityとして図9に示す。図9に示されるように、Tm処理により低下したViabilityは、化合物No.1で処理すると、UT細胞と同程度にほぼ完全に回復した。これに対して、AZOは、Tm処理により低下した細胞内ATPレベルをUT細胞の約75%に回復させたに留まった。この結果は、実施例4の細胞増殖アッセイの結果と一致している。
化合物No.1は、小胞体ストレス存在下の細胞成長阻害と細胞死を濃度依存的に抑制することが示された。
(1)方法
小胞体の蛋白毒に対する化合物No.1の保護効果を評価するため、プリオン疾患モデルを使用した。プリオン病とは、正常プリオン蛋白と異なり難溶性で凝集しやすく,タンパク分解酵素に耐性で分解されにくい、折り畳み異常型の異常プリオン蛋白が蓄積されることで特徴付けられる神経変性疾患である。プリオン蛋白(PrP蛋白)は小胞体で分泌蛋白として作られ、約10%のPrPに間違った折り畳みが起きる。これまでの知見によれば、小胞体の恒常性の揺らぎが、プリオン疾患の神経変性に寄与しているとされている。そこで、小胞体の蛋白毒として、小胞体ストレスを引き起こすPrP変異体を使用した。
PrPの発現レベルを観察するために、EGFPを結合させた野生型PrP(WT PrP)又は折り畳み異常の変異PrP(mut PrP)を発現するプラスミドを、常法に従いpolyethylenimine (PEI)を用いて、293A細胞株に遺伝子導入した。さらに、折り畳み異常の変異PrP(mut PrP)を発現する293A細胞株には、PEIによる遺伝子導入と同時に5μMの化合物No.1を培地に添加した。細胞の増殖率は、ハイコンテンツ共焦点イメージングシステム(PerkinElmer社、Operetta CLS)を用いて、実験開始後4時間間隔の明視野像を取得し、イメージ解析ソフトウェアHarmony(PerkinElmer社)を用いて明視野像から細胞密度を算出した。
図11に示されるように、変異体PrPを過剰発現すると細胞増殖が阻害された。一方、5μMの化合物No.1を投与すると、変異体PrPの過剰発現で生じた細胞増殖阻害が回復した。この結果は、ハイコンテンツ共焦点イメージングシステム(PerkinElmer社、Operetta CLS)を用いて評価された実施例4の細胞増殖アッセイの結果と一致している。
また、図12に記載のように、変異体PrPの過剰発現細胞を化合物No.1で処理すると、変異体PrPの過剰発現で低下したViabilityも回復し、変異体PrPによる細胞成長阻害を改善することが示された。
ミスフォールフォールド型のPrP蛋白は、種々の神経変性疾患を引き起こすことから、化合物No.1は、神経変性疾患の予防、改善、又は治療剤の有効成分として使用できることが明らかとなった。
Claims (2)
- 一般式(1)
m、nは、それぞれ1である。低級は炭素数1~6を表す。ハロゲン原子はフッ素原子、又は塩素原子を表す。但し、R 1 が水素原子で、R 2 が低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキルアミド基である場合を除く。また、R 1 がハロゲン原子で、R 2 が低級アルコキシカルボニル基である場合を除く。]
で表されるベンゾチアゾイミダゾリル化合物を含有する、神経変性疾患、糖尿病、又は動脈硬化の予防、改善、又は治療剤。 - 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病、又は筋委縮性側索硬化症である請求項1に記載の予防、改善、又は治療剤。
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