JP7357336B2 - 情報解析システム、方法、およびプログラム - Google Patents

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特許法第３０条第２項適用 平成３０年７月１９日 シンポジウム「バイオで切り拓くモノづくりの新潮流 ～スマートセル創出プラットフォームの構築と実証～（第２０回新産業技術促進検討会）」において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３０年８月１５日 第３６回日本植物細胞分子生物学会講演要旨集において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３０年８月２６日 第３６回日本植物細胞分子生物学会において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３０年８月２９日 研究評価委員会「植物等の生物を用いた高機能品生産技術の開発」（中間評価）分科会において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３０年９月２５日 「関西スマートセルフォーラム２０１８」第１回セミナーにおいて発表

特許法第３０条第２項適用 平成３０年９月２７日 経済産業省北海道経済産業局 意見交換において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３０年１０月１０日 ＢｉｏＪａｐａｎ２０１８ ＮＥＤＯセミナーにおいて発表

特許法第３０条第２項適用 平成３０年１１月９日 第２回千葉県バイオ・ライフサイエンス・ネットワーク会議セミナーにおいて発表

特許法第３０条第２項適用 平成３１年１月１８日 ライフサイエンス技術部会 反応分科会 講演会「スマートセルインダストリー創出に向けた技術開発」において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３１年２月１日 ２０１９ＨＯＢＩＡ 第１２７回新年例会において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３１年２月１３日 沖縄県庁商工労働部ものづくり振興課 意見交換において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３１年２月２０日 「植物等の生物を用いた高機能品生産技術の開発／研究開発項目［４］微生物による高機能品生産技術開発」に係る公募説明会（川崎会場）において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３１年２月２１日 「植物等の生物を用いた高機能品生産技術の開発／研究開発項目［４］微生物による高機能品生産技術開発」に係る公募説明会（大阪会場）において発表

特許法第３０条第２項適用 平成３１年３月６日 日本学術振興会 産学協力「植物分子デザイン第１７８委員会」研究会において発表

本発明は、人為的に設計された細胞を構築するための情報解析システム、方法、およびプログラムに関する。

遺伝子工学技術の利用により、微生物細胞、動物細胞、植物細胞等の宿主細胞を用いて目的物質を人為的に発現させることができる。宿主細胞を改変させることにより、より好ましい目的物質を、より制御された態様で生産することが可能になる。従来、宿主細胞の改変技術は、生物学的実験により大量の生物学的データ（ウェットデータ）を取得が必須であり、それに基づいて改変を行う、というものであった。高精度のルール抽出のためには、より大量の生物学的実験データが必要であった。

近年、微生物細胞、動物細胞、植物細胞等の細胞が持つ物質生産能力を人工的に最大限引き出した「スマートセル」（人為的に設計された細胞）を構築することで、化学合成では生産が難しい有用物質の創製、または従来法の生産性をしのぐ技術の実現が期待されている（例えば、非特許文献１：「スマートセルインダストリー －微生物細胞を用いた物質清算の展望－」、2018年６月、株式会社 シーエムシー出版）。スマートセルの研究を可能にしたのは、ＤＮＡシークエンシング技術の進化等によるゲノム解析コストの低減と・短時間化で生体情報爆発的な増加、ＩＴやＡＩ技術の進化で生体ビックデータの解析による生物機能の解明と機能改変等に向けたゲノムデザインの現実化、ゲノム編集技術ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ（クリスパーキャス）の登場による、と考えられている。これらに技術により、宿主細胞の精緻な生物機能の改変、発現制御の現実化が可能になりつつある。

しかしながら、スマートセルの開発は未だ途上であり、スマートセルを構築するためのシステムは得られていない。

「スマートセルインダストリー －微生物細胞を用いた物質清算の展望－」、2018年６月、株式会社 シーエムシー出版 「生物工学」第96巻 第10号、公益社団法人 日本生物学会、2018年、p.578-p.581 Nature Biotechnology, volume 28, pages 245-248 (2010)

本発明は、人為的に設計された細胞を構築するための情報解析システム、方法、およびプログラムを提供するものである。

上記課題を解決するために、本発明の一態様は、人為的に設計された細胞を構築するための情報解析システムであって、宿主細胞のゲノム情報、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報及び代謝産物量情報からなる群から選択される、２以上の情報を用いて公知の代謝経路より目的物質の生産量が向上する代謝経路を示す拡張代謝モデルを生成する拡張代謝モデル生成部と、拡張代謝モデル生成部によって生成された拡張代謝モデルをＦＢＡ（flux balance analysis）ツールによって解析することによって、前記目的物質の前記宿主細胞による生産量に関与するタンパク質であるキータンパク質を推定するキータンパク質推定部と、キータンパク質推定部によって推定されたキータンパク質の活性と前記目的物質の生産量との関係性を提示する関係性提示部と、を備える情報解析システムである。

また、本発明の他の態様は、人為的に設計された細胞を構築するためのコンピュータシステムによって実行される方法であって、宿主細胞のゲノム情報、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報及び代謝産物量情報からなる群から選択される、２以上の情報を用いて公知の代謝経路より目的物質の生産量が向上する代謝経路を示す拡張代謝モデルを生成するステップと、前記生成された拡張代謝モデルをＦＢＡ（flux balance analysis）ツールによって解析することによって、前記目的物質の前記宿主細胞による生産量に関与するタンパク質であるキータンパク質を推定するステップと、前記推定されたキータンパク質の活性と前記目的物質の生産量との関係性を提示するステップと、を含む方法である。

また、本発明の他の態様は、上記の方法をコンピュータシステムに実行させるためのプログラムである。

本発明に係る情報解析システム、方法、およびプログラムを用いれば、大量の生物学的データ（ウェットデータ）を必要とせず、より低コストで効率良く宿主細胞改変を行うことが可能である。

本発明の一実施形態に係る情報解析システムの全体像を示す図である。 本発明の一実施形態に係る情報解析システムの構成の一例を示す図である。 Ｍ－ｐａｔｈツールについて説明する図である。 ＢｉｏＰｒｏＶツールについて説明する図である。 本発明の一実施形態に係る情報解析システムの関係性提示部１４０によって提示されるキータンパク質の活性と目的物質の生産量との関係性の一例を示す模式図である。 本発明の一実施形態に係る情報解析システムの遺伝子改変候補解析部１５０における処理の具体例を示す図である。 本発明の一実施形態に係る情報解析システムの発現量改変候補配列算出部１６０における処理の具体例を示す図である。 本発明の一実施形態に係る情報解析システムのタンパク質機能改変配列候補算出部１７０における処理の具体例を示す図である。 本発明の一実施形態に係る情報解析システムのハードウェア構成の一例を示す図である。 本発明の一実施形態に係る情報解析システムにおける処理の一例を示すフロー図である。

以下、図面を参照しながら本発明の実施形態について詳しく説明する。
（情報解析システムの概要）
本実施形態に係る情報解析システムは、人為的に設計された細胞である、いわゆるスマートセルと呼ばれる細胞を構築するためのシステムである。すなわち、本実施形態の情報解析システムは、宿主細胞の遺伝子を人為的に改変させることで宿主細胞の細胞内において生じる化学反応を変化させ、これにより従来よりもより効果的に所望の物質を得ることが可能なスマートセルを構築するためのシステムである。

図１は、本実施形態に係る情報解析システムの全体像を示す図である。本実施形態に係る情報解析システムにおける処理は、全体として、左上の「標準代謝モデル」の位置から時計回りに進んでいく。中心の円１２は、各ステップにおいて各情報解析技術に入力されるデータベース（ＤＢ）等の入力データを示している。また、２番目の円１４は、円１２の入力情報を用いて処理を実行する情報解析技術（アプリケーション）の一例を示す。また、外円１６は、円１４に示される情報解析技術から出力されるモデルを示す。

一般的に、スマートセルを構築するにあたり解決することが期待される課題としては、以下のような課題が挙げられる。
課題１：宿主細胞による新規物質の生成
課題２：宿主細胞における目的物質の生産量の向上
課題３：宿主細胞における目的物質の生産量の制御
課題４：目的物質の生産ボトルネックの解消
課題１は、従来は存在していなかった新規の物質、あるいは細胞中で生産することができなかった物質（以下、本明細書中において「新規物質」と呼称する場合がある）を、新たに宿主細胞に作らせることである。これにより、例えば天然には存在していなかった新規の物質を宿主細胞から収集し、当該物質を工業や産業等に活用することが可能となる。具体的には、本実施形態に係る情報解析システムは、課題１について、宿主細胞に新規物質を生成させるために新規の代謝経路を設計する。

課題２について、本実施形態に係る情報解析システムは、宿主細胞に目的物質を生産させる際の収率がより大きくなるような代謝経路を探索する。目的物質とは、宿主細胞から収集しようとする物質である。収率が改善されることにより、効率的に目的物質を宿主細胞から収集することが可能となる。本課題に関して、本実施形態の情報解析システムは、図１に示される標準代謝モデルまたは拡張代謝モデルを生成する。

課題３について、本実施形態に係る情報解析システムは、宿主細胞に生産させる目的物質の量を調整するために代謝経路および遺伝子発現の制御を行う。本実施形態に係る情報解析システムは、課題３に関して、拡張代謝モデルにフラックスバランス解析（ＦＢＡ）を実行するとともに、ネットワーク解析ツールおよび配列設計ツールによって目的物質の生産量に関係するタンパク質であるキータンパク質の発現量を調整する。

課題４について、本実施形態に係る情報解析システムは、分子動力学（ＭＤ）シミュレーションおよび配列設計ツールを用いてキータンパク質の機能を改変（高機能化）する。
本実施形態に係る情報解析システムは、これらの課題に対して、従来のような大量の生物学的データ（ウェットデータ）を必要とせず、より低コストで効率良く宿主細胞改変を行うことを可能とする。
（情報解析システムの構成）
図２は、本実施形態に係る情報解析システムの構成の一例を示す図である。図２に示される情報解析システム１は、新規代謝経路設計部１１０と、拡張代謝モデル生成部１２０と、キータンパク質推定部１３０と、関係性提示部１４０と、遺伝子改変候補解析部１５０と、発現量改変候補配列算出部１６０と、タンパク質機能改変配列候補算出部１７０とを備える。

新規代謝経路設計部１１０は、新規の目的物質のための新規の代謝経路を設計する。代謝経路の設計は、例えば既存のツールである、Ｍ－ｐａｔｈやＢｉｏＰｒｏＶを使用して行うことができる。Ｍ－ｐａｔｈは、京都大学大学院・荒木通啓特定教授作成の代謝経路設計ツールである。また、ＢｉｏＰｒｏＶは、国立研究開発法人理化学研究所・白井智量氏作成の代謝経路設計ツールである。

図３は、Ｍ－ｐａｔｈツールについて説明する図である。例えば、出発物質（出発化合物等）２２から目的物質（目的化合物等）２６までの新規の代謝経路を設計する場合に、実線で示される、Ｅｎｚ（エンザイム）２を介した物質２４ａまでの経路２８ａと、Ｅｎｚ０および物質２４ｂを介したＥｎｚ１までの経路２８ｂとが既知であるとする。ユーザがＭ－ｐａｔｈツールに出発物質２２と目的物質２６とを示すデータを入力すると、Ｍ－ｐａｔｈツールが代謝経路を探索し、画面上に出発物質２２から目的物質２６までの新規の代謝経路３０ａ、３０ｂ、３０ｃが表示される。また、Ｍ－ｐａｔｈツールでは、各経路中に出現する化合物（Ｅｎｚ０～Ｅｎｚ５）の化学構造が表示されるため、各経路における化学構造の変化をユーザが直感的に確認できるようになっている。ユーザは表示された新規の代謝経路３０ａ、３０ｂ、３０ｃから採用する代謝経路を選択することができる。

また、図４は、ＢｉｏＰｒｏＶツールについて説明する図である。ＫＥＧＧ（https://www.genome.jp/kegg/）やＢＲＥＮＤＡ（https://www.brenda-enzymes.org/）といった公開データベースには、代謝反応・酵素反応に関する情報が格納されている。ＢｉｏＰｒｏＶツールは、これらの情報から個々の酵素という概念を外し、化学反応パターンだけを抽出し、再分類化する。具体的には図４に示されるように、各化学反応における前駆体と生成物とをＳＭＩＬＥＳという表記方法で記述し、その反応メカニズムをＳＭＩＲＫＳという表記方法で記述する。ＢｉｏＰｒｏＶツールにより代謝経路を設計する場合には、ユーザが目的物質をＳＭＩＬＥＳ形式で記述してＢｉｏＰｒｏＶツールに入力する。ＢｉｏＰｒｏＶツールは、それをもとにランダムに，かつ網羅的に前駆体を逆合成していく。その逆合成された前駆体の中に、生体内での存在が既知の化合物が出てくるとシミュレーションが成功となる．つまり，その既知の生体化合物を出発物質として，設計された人工代謝反応を実現することができれば，目的の化合物が生合成できる（非特許文献２参照）。結果、既知の化合物を出発物質とした新規の代謝経路が出力される。

図２に戻り、拡張代謝モデル生成部１２０は、宿主細胞のゲノム情報、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報及び代謝産物量情報からなる群から選択される、２以上の情報を用いて公知の代謝経路より（新規または公知の）目的物質の生産量が向上する代謝経路（最適経路）を示す拡張代謝モデルを生成する。

「宿主細胞」は、所望する物質（目的物質）を生産させる細胞であり、その種類は特に限定されない。宿主細胞は、微生物細胞、動物細胞、植物細胞等を含み、好ましくは微生物である。微生物には、非原的に、大腸菌（E. coli）、酵母、枯草菌、コリネ菌、麹菌類、等が含まれる。植物細胞には、非限定的に、コムギ、トウモロコシ、イネ、等を含む。動物細胞には、非限定的に、ヒト細胞、サル細胞、ハムスター細胞、ラット細胞、マウス細胞、昆虫細胞等を含む。ゲノム編集等の技術により宿主細胞の遺伝子（ゲノム、ミトコンドリア等）を人為的に改変させてもよい。あるいは、ベクターを導入し、遺伝子を恒久的にあるいは一過的に発現させてもよい。

「遺伝子発現情報」とは、宿主細胞の遺伝子発現に関する情報である。より具体的 「遺伝子発現情報」とは、宿主細胞の遺伝子発現に関する情報である。より具体的には、遺伝子発現情報は、例えば、遺伝子発現の転写プロセスにおいて遺伝子（ＤＮＡ）が転写され生産されるｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）の種類及び量に関する情報（データ）である。「遺伝子発現情報」は、非限定的に、例えば、NCBI（米国）が公開しているGene Expression Omnibus(GEO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)やEMBL-EBI(欧州)が公開しているArray Express（https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/）、等の公知のデータベースから入手可能である。

「タンパク質発現情報」とは、宿主細胞のタンパク質発現に関する情報である。より具体的には、タンパク質発現情報は、細胞内における発現するタンパク質の種類及び量に関する情報（データ）である。「タンパク質発現情報」は、非限定的に、例えば、網羅的なヒトタンパク質の発現情報を質量分析データから同定したProteomicsDB(https://www.proteomicsdb.org/)や、質量分析の生データを登録したリポジトリデータベースとしてEMBL-EBIが公開しているPRIDE Archive(https://www.ebi.ac.uk/pride/archive/)、等の公知のデータベースから入手可能である。

「代謝産物量情報」とは、細胞内における各代謝産物（出発物質から目的物質が生成されるプロセス中において生成される中間生成物）の量に関する情報（データ）である。代謝産物には、目的物質の他、目的物質が合成されるまでの中間体物質も含まれる。
「代謝産物量情報」は、非限定的に、例えば、公益財団法人 かずさDNA研究所が公開しているMassBase(http://webs2.kazusa.or.jp/massbase/)やヒトにおける代謝産物情報をまとめたHMDB(http://www.hmdb.ca/)等の公知のデータベースから入手可能である。

「目的物質」とは、取得を目的とする所望の物質であり、宿主細胞によってから収集しようとする物質であり、例えばタンパク質（酵素、抗体、等）、糖質、脂質、核酸、等である。

拡張代謝モデル生成部１２０における拡張代謝モデルの生成は、例えば既存のツールであるＨｙＭｅｐにより実現可能である。
なお、本実施形態に係る情報解析システム１は、拡張代謝モデルの生成に加えて、標準代謝モデルを生成するようになっていてもよい。

キータンパク質推定部１３０は、拡張代謝モデル生成部１２０によって生成された拡張代謝モデルをＦＢＡ（flux balance analysis：代謝流束均衡解析）ツールによって解析することによって、目的物質の宿主細胞による生産量に関与するタンパク質であるキータンパク質を推定する。キータンパク質は、例えばキーエンザイム（酵素）である。また、「ＦＢＡ（代謝流束均衡解析）」は、代謝ネットワークのゲノムスケール再構成において、（実験データを必要とせずに）代謝を数学的にシュミレートする手法である。例えば、Nature Biotechnology volume 28, pages 245-248 (2010) （非特許文献３）に詳述されている。ＦＢＡは、例えばオープンソースの「THE COBRA Toolbox」等の既存のツールを利用することもできる。

「キータンパク質」とは、宿主細胞による目的物質を生産するための代謝経路に関与するタンパク質のうち、目的物質の生産量に関与する、即ち、生産量を向上する又は生産量を減少させるのに、最も関与する１ないし複数のタンパク質である。「目的物質の生産量に関与する」とは、そのタンパク質が直接または間接的に関与することにより、他のタンパク質の関与と比較して、目的産物の生産量により大きく影響を与えることを意味する。「間接的に関与する」とは、当該タンパク質は目的物質を生産するための代謝経路に直接は関与しないか、目的物質を生産するための代謝経路に直接は関与するタンパク質の活性に影響を与え、最終的に目的産物の生産量により影響を与えることを意味する。

例えば、中間体Ｘ１→中間体Ｘ２→目的物質Ｚの代謝経路で目的物質が生産される場合、中間体Ｘ１→中間体Ｘ２に関与する酵素Ａの活性が目的物質Ｚの生産量に関与する場合を想定する。この場合、目的物質Ｚの生産量に直接関与する酵素Ａがキータンパク質の候補となり得る。さらに、酵素Ａの活性にタンパク質Ｂ（例えば、酵素Ａの阻害因子）が関与している場合、タンパク質Ｂも、目的物質Ｚの生産量に間接的に直接関与するタンパク質である、として、キータンパク質の候補となり得る。一つの目的物質の生産に関し、キータンパク質（の候補）は１つであるとは限らない。例えば、タンパク質Ａよりもタンパク質Ｂの方が改変等の操作がしやすい場合、目的物質Ｚの生産量の制御を目的として、タンパク質Ｂをキータンパク質とする場合がありうる。

関係性提示部１４０は、キータンパク質推定部１３０によって推定されたキータンパク質の活性と目的物質の生産量との関係性を提示する。関係性提示部１４０は、例えば情報解析システム１に備えられているディスプレイに当該関係性を表示する。当該関係性の提示は、例えばＦＢＡツールによって実行されうる。また、情報解析システム１のユーザは、関係性提示部１４０によって提示されたキータンパク質の活性と目的物質の生産量との関係性を確認する。

図５は、関係性提示部１４０によって提示されるキータンパク質の活性と目的物質の生産量との関係性の一例を示す模式図である、解糖系、クエン酸回路を含む代謝系の図である。本模式図では、ピルビン酸（ＰＹＲ）からアセチルＣｏＡ（ＡｃＣｏＡ）を合成するピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体、及び、アセトアルデヒ（ａｃａｌｄ）からＡｃＣｏＡを合成するアセトアルデヒド脱水素酵素が、キータンパク質（の候補）の例である。

図５に示されるように、関係性提示部１４０によってキータンパク質の活性と目的物質の生産量との関係性が提示されることにより、いずれの遺伝子またはタンパク質を改変すべきかが明らかとなる。これに応じて、遺伝子について改変すべき場合には、遺伝子改変候補解析部１５０または発現量改変候補配列算出部１６０において改変が行われ、タンパク質について改変すべき場合には、タンパク質機能改変配列候補算出部１７０において改変が行われる。

次いで、関係性提示部１４０で提示されたキータンパク質について量的・機能的な制御を実現するために必要に応じて遺伝子改変候補解析を実施する。
遺伝子改変候補解析部１５０は、関係性提示部１４０において提示された遺伝子に関連して、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報、および代謝産物量情報の細胞内因子量を測定したオミクスデータをネットワーク解析ツールによって解析することによって改変すべき宿主細胞の遺伝子の候補である改変候補遺伝子と、改変候補遺伝子の遺伝子発現量制御因子と、を推定する。「遺伝子発現情報、タンパク質発現情報、および代謝産物量情報の細胞内因子量」とは実験的に測定された遺伝子発現量、タンパク質発現量、および代謝産物（メタボライト）量である。また、「改変候補遺伝子の遺伝子発現量制御因子」とは、改変候補と推定された遺伝子の転写量（遺伝子発現量）を制御している遺伝子、タンパク質、もしくはそれ以外の細胞内に存在する因子や制御条件等を含む。また、「ネットワーク解析ツール」は、例えばNIHのNational Resource for Network Biology(NRNB)が提供しているCytoscape、三菱スペース・ソフトウェア株式会社のMinos等の既存のツールであってよい。

図６は、遺伝子改変候補解析部１５０における処理の具体例を示す図である。本例として、遺伝子発現情報及びタンパク質発現情報に基づき、統計解析推理モデリングを行い、宿主細胞の遺伝子のうち改変すべき遺伝子の候補である改変候補遺伝子を推定し、そして改変候補遺伝子の改変による遺伝子発現の変化を推定する。

また、例えば図５のように関係性提示部１４０によってディスプレイ等に表示された情報に対して、改変すべき遺伝子またはタンパク質をユーザが判断してクリック等して選択すると、遺伝子改変候補解析部１５０、発現量改変候補配列算出部１６０、タンパク質機能改変配列候補算出部１７０を実現するコンピュータプログラムが自動的に立ち上がり、当該プログラムに対して、ユーザに選択された遺伝子またはタンパク質を示すデータが渡される。そして、遺伝子改変候補解析部１５０、発現量改変候補配列算出部１６０、タンパク質機能改変配列候補算出部１７０を実現するプログラムは、関係性提示部１４０から渡されたデータによって示される遺伝子またはタンパク質についての解析が行われる、というようになっていてもよい。

発現量改変候補配列算出部１６０は、宿主細胞の遺伝子配列情報を配列設計ツールに入力することによってキータンパク質の発現量を改変するための宿主細胞の遺伝子配列の候補である発現量改変候補配列を算出する。「配列設計ツール」とは、例えばThermofisher Scientific社のGeneOptimizer(R)等の既存のツールであってよい。また、「発現量改変候補配列」とは、改変候補と推定された遺伝子のDNA配列のことである。

図７は、発現量改変候補配列算出部１６０における処理の具体例を示す図である。本例として、改変を行いたい遺伝子DNA配列を入力とし、改変候補配列を多数生成し、その中から発現量改変に効果的であると考えられる遺伝子DNA配列を選出する。

タンパク質機能改変配列候補算出部１７０は、キータンパク質の立体構造を分子動力学（ＭＤ）シミュレーションによって解析することによって、キータンパク質の改変候補配列を算出する。ＭＤシミュレーション用ソフトウェアとしては、例えばBIOVIA社のBIOVIA Discovery Studio等が存在する。また、「キータンパク質の改変候補配列」とは、改変候補と推定されたタンパク質のアミノ酸配列のことである。

図８は、タンパク質機能改変配列候補算出部１７０における処理の具体例を示す図である。本例として、キータンパク質など、改変を行いたいタンパク質アミノ酸配列を入力とし、アミノ酸改変変異体候補を多数生成し、ＭＤシミュレーションを実施する。その結果に基づき機能改変に効果的であると考えられるアミノ酸配列を選出する。

上記説明した本実施形態に係る情報解析システム１は、上述した各機能が実現可能なハードウェア構成を用いて様々な態様にて実施可能である。例えば、情報解析システム１は、１つの装置によって実現されてもよいし、複数の装置が各機能の一部をそれぞれ実現し、各装置が適宜ネットワークや記録媒体を介してデータのやり取りを行うことで全体として全ての機能を実現するシステムとなっていてもよい。

なお、図２に示される情報解析システム１の構成はあくまで一例であって、これに限定されるものではない。
（ハードウェア構成）
上記説明された情報解析システム１の構成は、一般的なコンピュータシステムと同様のハードウェア構成によって実現可能である。図９は、情報解析システム１のハードウェア構成の一例を示す図である。図９に示されるコンピュータシステム１０は、一例として、プロセッサ１１と、ＲＡＭ１２と、ＲＯＭ１３と、内蔵のハードディスク装置１４と、外付けハードディスク装置、ＣＤ、ＤＶＤ、ＵＳＢメモリ、メモリスティック、ＳＤカード等のリムーバブルメモリ１５と、ユーザがコンピュータシステム１０とデータのやり取りを行うための入出力ユーザインタフェース１６（タッチパネル、キーボード、マウス、スピーカ、マイク、ランプ等）と、他のコンピュータ装置と通信可能な有線／無線の通信インタフェース１７と、ディスプレイ１８と、を備える。上述した情報解析システム１の各機能は、例えば、プロセッサ１１が、ハードディスク装置１４やＲＯＭ１３、リムーバブルメモリ１５等にあらかじめ格納されたプログラムをＲＡＭ１２等のメモリに読み出し、処理に必要な上述したデータを、ハードディスク装置１４やＲＯＭ１３、リムーバブルメモリ１５等から適宜読み出しながらプログラムを実行することで実現可能である。

また、上述したように本実施形態に係る情報解析システム１は、１つのコンピュータ装置によって実現されてもよいし複数のコンピュータ装置によって実現されてもよい。本実施形態に係る情報解析システム１が複数のコンピュータ装置によって構成される場合には、各コンピュータ装置が図９に示されるコンピュータシステム１０の構成を備えていてもよい。

なお、図９に示されるハードウェア構成はあくまで一例であって、これに限定されるものではない。
（処理フロー）
図１０は、本実施形態に係る情報解析システムにおける処理の一例を示すフロー図である。

情報解析システム１は、目的物質が新規であるか判断する（ステップＳ１０２）。当該判断は、以下のようにして実現可能である。すなわち、例えば情報解析システム１が備えるディスプレイに、目的物質が新規のものであるか既存のものであるかの質問メッセージが表示され、情報解析システム１のユーザはマウスやキーボード等により質問に対する回答を入力する。情報解析システム１はユーザからの操作入力を受け付けて目的物質が新規のものであるか判断する。なお、本ステップの処理は、新規代謝経路設計部１１０によって実行されてもよい。

ステップＳ１０２における判断が、目的物質が新規であるとの判断である場合には（ステップＳ１０２：Ｙｅｓ）、新規代謝経路設計部１１０が新規代謝経路の設計を行う（ステップＳ１０４）。新規代謝経路の設計は、例えばＭ－ｐａｔｈやＢｉｏＰｒｏＶ等のツールの機能を用いて実行されうる。また、ステップＳ１０２における判断が、目的物質が新規ではない（既存の物質である）との判断である場合には（ステップＳ１０２：Ｎｏ）、本ステップはスキップされる。

次に、拡張代謝モデル生成部１２０が、宿主細胞のゲノム情報、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報及び代謝産物量情報からなる群から選択される、２以上の情報を用いて拡張代謝モデルを生成する（ステップＳ１０６）。キータンパク質推定部１３０が、ステップＳ１０６にて生成された拡張代謝モデルをＦＢＡツールによって解析することでキータンパク質を推定する（ステップＳ１０８）。また、関係性提示部１４０が、キータンパク質の活性と目的物質の生産量との関係性を情報解析システム１のディスプレイ等に提示する（ステップＳ１１０）。

情報解析システム１は、さらなる遺伝子の改変を行うか判断する（ステップＳ１１２）。行わない場合には処理を終了する（ステップＳ１１２：Ｎｏ）。機能改変を行う場合には（課題３に対応）ステップＳ１１４に移行する。量的制御を行う場合には（課題４に対応）ステップＳ１２０に移行する。なお、当該判断は、以下のようにして実現可能である。すなわち、例えば情報解析システム１が備えるディスプレイに、改変を行うか否か、行う場合には機能改変または量的制御のいずれを行うか、の質問メッセージが表示され、情報解析システム１のユーザはマウスやキーボード等により質問に対する回答を入力する。情報解析システム１はユーザからの操作入力を受け付けて、これ以降、いずれのステップに移行するべきかを決定する。

機能改変を行う場合には、機能解析システム１は、ＭＤシミュレーションにより機能改変を行う。キータンパク質の立体構造をＭＤシミュレーションによって解析することによって、キータンパク質の改変候補配列を算出する（ステップＳ１１４）。

ステップＳ１１２において情報解析システム１が量的制御を行うと判断した場合には、機能解析システム１は、配列設計またはネットワーク解析のいずれの改変方法により機能改変を行うか決定する（ステップＳ１２０）。当該決定についても、例えば情報解析システム１が備えるディスプレイにいずれの改変方法を採用するかの質問メッセージが表示され、情報解析システム１のユーザがマウスやキーボード等により質問に対する回答を入力するようになっていてよい。そして、情報解析システム１はユーザからの操作入力を受け付けて、いずれの改変方法を採用するかを決定することができる。

配列設計を行う場合には、宿主細胞の遺伝子配列情報を配列設計ツールに入力し、キータンパク質の発現量を改変するための発現量改変候補配列を算出する（ステップＳ１２２）。また、ネットワーク解析を行う場合には、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報、および代謝産物量情報の細胞内因子量を測定したオミクスデータをネットワーク解析ツールによって解析することによって改変すべき遺伝子の候補である改変候補遺伝子と、改変候補遺伝子の遺伝子発現量制御因子と、を推定する（ステップＳ１２４）。

ステップＳ１１０からステップＳ１１４、Ｓ１２２、またはＳ１２４への移行方法は、別の方法も考えられる。すなわち、ステップＳ１１０において関係性提示部１４０によってディスプレイ等に表示された情報に対して、改変すべき遺伝子またはタンパク質をユーザが判断してクリック等して選択すると、遺伝子改変候補解析部１５０、発現量改変候補配列算出部１６０、タンパク質機能改変配列候補算出部１７０を実現するコンピュータプログラムが自動的に立ち上がり、当該プログラムに対して、ユーザに選択された遺伝子またはタンパク質を示すデータが渡される。そして、遺伝子改変候補解析部１５０、発現量改変候補配列算出部１６０、タンパク質機能改変配列候補算出部１７０を実現するプログラムは、関係性提示部１４０から渡されたデータによって示される遺伝子またはタンパク質についての解析が行われる（それぞれステップＳ１２４、Ｓ１２２、Ｓ１１４が対応する）、というようになっていてもよい。

なお、前述したように本実施形態に係る情報解析システムは単一のコンピュータ装置によって実現される場合もあるし、複数のコンピュータ装置によって実現される場合もありうる。よって、上記した各処理ステップは、単一のコンピュータ装置によって実行される場合もあるし、複数のコンピュータ装置によって実行される場合もありうる。

以上において、本実施形態は、情報解析システムおよび情報解析システムによって実行される方法として説明された。しかしながら、本開示が、例えばプロセッサにより実行されると当該プロセッサに当該方法を実行させるプログラム、又は当該プログラムを格納したコンピュータ読み取り可能な記憶媒体として実施され得ることが理解されよう。

ここまで、本発明の一実施形態について説明したが、本発明は上述の実施形態に限定されず、その技術的思想の範囲内において種々異なる形態にて実施されてよいことは言うまでもない。

また、本発明の範囲は、図示され記載された例示的な実施形態に限定されるものではなく、本発明が目的とするものと均等な効果をもたらすすべての実施形態をも含む。さらに、本発明の範囲は、各請求項により画される発明の特徴の組み合わせに限定されるものではなく、すべての開示されたそれぞれの特徴のうち特定の特徴のあらゆる所望する組み合わせによって画されうる。

１ 情報解析システム
１１０ 新規代謝経路設計部
１２０ 拡張代謝モデル生成部
１３０ キータンパク質推定部
１４０ 関係性提示部
１５０ 遺伝子改変候補解析部
１６０ 発現量改変候補配列算出部
１７０ タンパク質機能改変配列候補算出部
１０ コンピュータ装置
１１ プロセッサ
１２ ＲＡＭ
１３ ＲＯＭ
１４ ハードディスク装置
１５ リムーバブルメモリ
１６ 入出力ユーザインタフェース
１７ 通信インタフェース
１８ ディスプレイ

Claims (3)

1. 人為的に設計された細胞を構築するための情報解析システムであって、
   宿主細胞のゲノム情報、遺伝子発現の転写プロセスにおいて遺伝子（ＤＮＡ）が転写され生産されるｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）の種類及び量に関する情報である遺伝子発現情報、細胞内における発現するタンパク質の種類及び量に関する情報であるタンパク質発現情報及び細胞内における、出発物質から目的物質が生成されるプロセス中において生成される中間生成物である各代謝産物の量に関する情報である代謝産物量情報からなる群から選択される、２以上の情報を用いて前記情報解析システムに記憶されている代謝経路より目的物質の生産量が向上する代謝経路を示す拡張代謝モデルを生成する拡張代謝モデル生成部と、
   前記拡張代謝モデル生成部によって生成された拡張代謝モデルをＦＢＡ（flux balance analysis）ツールによって解析することによって、前記目的物質の前記宿主細胞による生産量に関与するタンパク質であるキータンパク質を推定するキータンパク質推定部と、
   前記キータンパク質推定部によって推定されたキータンパク質の活性と前記目的物質の生産量との関係性を提示する関係性提示部と、
   前記関係性提示部において提示された前記キータンパク質について、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報、および代謝産物量情報の細胞内因子量を測定したオミクスデータをネットワーク解析ツールによって解析した結果を用いてユーザが指定した改変すべき前記宿主細胞の遺伝子の候補である改変候補遺伝子と、前記改変候補遺伝子の遺伝子発現量制御因子と、を推定する遺伝子改変候補解析部と、
   前記宿主細胞の遺伝子配列情報を配列設計ツールに入力することによって前記キータンパク質の発現量を改変するための前記宿主細胞の遺伝子配列の候補である発現量改変候補配列を算出する発現量改変候補配列算出部と、
   前記キータンパク質の立体構造が分子動力学（ＭＤ）シミュレーションに入力されることによって、前記キータンパク質の改変候補配列を算出するタンパク質配列改変候補算出部と、
   前記目的物質が前記情報解析システムに記憶されていない新規物質であり、当該新規物質を合成するための前記情報解析システムに記憶されていない新規の代謝経路を設計する新規代謝経路設計部と、
   を備える情報解析システム。
2. 人為的に設計された細胞を構築するための情報解析システムによって実行される方法であって、
   宿主細胞のゲノム情報、遺伝子発現の転写プロセスにおいて遺伝子（ＤＮＡ）が転写され生産されるｍＲＮＡ（メッセンジャーＲＮＡ）の種類及び量に関する情報である遺伝子発現情報、細胞内における発現するタンパク質の種類及び量に関する情報であるタンパク質発現情報及び細胞内における、出発物質から目的物質が生成されるプロセス中において生成される中間生成物である各代謝産物の量に関する情報である代謝産物量情報からなる群から選択される、２以上の情報を用いて前記情報解析システムに記憶されている代謝経路より目的物質の生産量が向上する代謝経路を示す拡張代謝モデルを生成するステップと、
   前記生成された拡張代謝モデルをＦＢＡ（flux balance analysis）ツールによって解析することによって、前記目的物質の前記宿主細胞による生産量に関与するタンパク質であるキータンパク質を推定するステップと、
   前記推定されたキータンパク質の活性と前記目的物質の生産量との関係性を提示するステップと、
   前記関係性が提示された前記キータンパク質について、遺伝子発現情報、タンパク質発現情報、および代謝産物量情報の細胞内因子量を測定したオミクスデータをネットワーク解析ツールによって解析した結果を用いてユーザが指定した改変すべき前記宿主細胞の遺伝子の候補である改変候補遺伝子と、前記改変候補遺伝子の遺伝子発現量制御因子と、を推定するステップと、
   前記宿主細胞の遺伝子配列情報を配列設計ツールに入力することによって前記キータンパク質の発現量を改変するための前記宿主細胞の遺伝子配列の候補である発現量改変候補配列を算出するステップと、
   前記キータンパク質の立体構造が分子動力学（ＭＤ）シミュレーションに入力されることによって、前記キータンパク質の改変候補配列を算出するステップと、
   前記目的物質が前記情報解析システムに記憶されていない新規物質であり、当該新規物質を合成するための前記情報解析システムに記憶されていない新規の代謝経路を設計するステップと、
   を含む方法。
3. 請求項２に記載の方法を情報解析システムに実行させるためのプログラム。

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