JP7355332B2

JP7355332B2 - インプラント

Info

Publication number: JP7355332B2
Application number: JP2019236174A
Authority: JP
Inventors: 貴由中野; あいら松垣; 博司沢田; 公介川原
Original assignee: Osaka University NUC; Canon Machinery Inc
Current assignee: Osaka University NUC; Canon Machinery Inc
Priority date: 2019-12-26
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2023-10-03
Anticipated expiration: 2039-12-26
Also published as: WO2021132449A1; JP2021104155A

Description

特許法第３０条第２項適用開催日令和１年９月１１日～９月１３日集会名日本金属学会２０１９年秋期（第１６５回）講演大会開催場所岡山大学津島キャンパス（岡山県岡山市北区津島中２丁目１番１号）

本発明は、インプラントに関する。

インプラントとは、体内に埋め込まれる器具の総称である。医療目的で広く行われ、失われた歯根に代えて顎骨に埋め込む人工歯根、骨折・リウマチ等の治療で骨を固定するためのボルトなどがある。

歯科用のインプラントは、図７に示すように、歯槽骨５０に固定されるフィクスチャー５１と、このフィクスチャー５１に嵌着されるアバットメント５２と、このアバットメント５２に嵌着される人工歯５３とを備える。なお、図７の５５は歯茎を示している。

このため、フィクスチャー５１が歯槽骨乃至この歯槽骨の周囲の粘膜組織に密着する必要がある。このため、従来には、フィクスチャー５１の外面に、微細な凹凸面を形成したものがある（特許文献１）。すなわち、この特許文献１では、フィクスチャー５１の外面に、溝深さが１～３０μｍ、溝幅が１～３０μｍを反復形成している。

このように、フィクスチャー５１の外面に表面パターン（凹溝を反復形成したもの）を形成することによって、インプラント（歯科インプラント構造体）に近接する顎骨、顎骨に接着する軟組織（骨肉組織）における、組織毎の細胞群体の成長と成長の向き（配向）を制御するというものである。

また、従来には、約２～２５ミクロンの範囲の幅で、約２～２５ミクロンの範囲の深さの溝を形成し、この溝に、微小幾何学不規則パターンの微小咬合面小窩を設けたものがある（特許文献２）。この場合の微小咬合面小窩は約０．１～約４ミクロンの範囲のものである。

特開２０１８－１９８６６３号公報特表２００７－５２５２８０号公報

骨をつくっている組織（骨組織）は、主にコラーゲン細線維や、アパタイト類（リン酸カルシウムなどを含む）などの無機質を多く含んだ細胞外基質からできていて、これを骨基質という。この骨基質は骨芽細胞によって、合成・分泌される。また、骨組織には、骨基質を吸収する破骨細胞が存在し、このため、骨は、常に、破骨細胞が古い骨基質を取り除き、そこに、骨芽細胞が新しい骨基質に入れ替えを行うことになる。

ところで、骨は骨基質の配向により高い力学機能を発揮する。骨再生において、骨密度の回復とともに荷重作用方向に沿った骨配向化の重要性が指摘されている。しかしながら、前記特許文献１のように、細胞サイズの凹溝を反復形成したものでは、細胞-材料界面での接着斑の形成・成熟化に起因した骨基質の配向化を得ることができない。また、特許文献２では、約２～２５ミクロンの範囲の幅で、約２～２５ミクロンの範囲の深さの溝に、微小咬合面小窩が設けられているが、この場合であっても、接着斑の形成・成熟化に起因した骨基質の配向化を得ることができない。

そのため従来から、インプラント周囲の新生骨組織を早期に健全な骨（配向化骨）にできる構造異方性に考慮したインプラントの開発が望まれている。

本発明は、上記課題に鑑みて、細胞-材料界面での接着斑の形成・成熟化に起因した骨基質配向性の向上を促進することで、力学刺激による骨配向化の前段階で、周囲の新生骨組織を早期に健全な骨（配向化骨）にできるインプラントを提供する。

本発明者は、複数の微細溝にて構成される微細周期構造上では、骨芽細胞は微細周期構造の微細溝の配向方向に沿って優先配列化する一方、配列化細胞が産生する骨基質は、微細周期構造の周期間隔が所定間隔値を境に配向方向が変化することを見出した。具体的には、微細周期構造の周期間隔が所定間隔値以上では、図８に示すように、細胞の配向方向および骨基質の配向方向がこの微細周期構造の微細溝の配向方向に倣い、所定間隔値未満では、図９に示すように、細胞の配向方向はこの微細周期構造の微細溝の配向方向に倣うが、骨基質の配向方向がこの微細周期構造の微細溝の配向方向に直交することを見出した。また、ランダム形状の微細構造上では骨芽細胞および骨基質は無配向となった。本発明のインプラントは微細周期構造を体内骨埋設部位に設けたものである。間葉系幹細胞、骨芽細胞、骨芽前駆細胞が微細周期構造上に接着斑を介して接着すると、接着斑は細胞接着・骨基質形成過程で微細周期構造の周期間隔に応じた特異的な形態を示し、骨基質の配向方向（直交性／平行性）が決定される。

本発明のインプラントによれば、微細周期構造による組織レベルでの骨基質配向化を制御できる。

前記微細周期構造の溝幅を２μｍ未満に設定するのが好ましい。このように設定することによって、細胞が微細溝内に入りにくく，接着斑が微細周期構造上に接着することができる。接着斑が微細周期構造上に接着し成熟化すると特定の遺伝子（例えばTspan11など）が活性化し、骨基質の配向化を得ることができる。

前記微細周期構造の周期間隔を、骨基質の配向方向がこの微細周期構造の微細溝の配向方向に倣う所定間隔値以上に設定して、この微細周期構造の微細溝の配向方向を体内骨埋設部位の埋設状態において作用する荷重方向であるように設定できる。ここで、荷重方向とは、本インプラントの体内骨埋設部位を、体内骨に埋設した状態において、この体内骨埋設部位に作用する荷重方向である。この場合、微細周期構造の微細溝の配向方向として、この荷重方向に対して３０°以下で交差する直線に沿うもの（略平行）も含むものとする。このように設定することによって、力学刺激による骨配向化の前段階で、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。

前記微細周期構造の周期間隔を、骨基質の配向方向がこの微細周期構造の微細溝の配向方向に対して交差する所定間隔値未満に設定して、この微細周期構造の微細溝の配向方向を体内骨埋設部位の埋設状態において作用する荷重方向に対して６０°以上（略直交）となるように設定できる。このように設定することによって、力学刺激による骨配向化の前段階で、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。

また、段落００１２において記載した配列化細胞が産生する骨基質の配向方向が変化する微細周期構造の周期間隔の所定間隔値は、一例としては０．６μｍ～０．９μｍとすることができる。微細周期構造の周期間隔が所定間隔値以上であれば、微細周期構造の微細溝の配向方向を、体内骨埋設部位の埋設状態において作用する荷重方向に対して交差角が３０°以下（略平行）となるように配向させることができる。これによって、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。細周期構造の周期間隔が所定間隔値未満であれば、微細周期構造の微細溝の配向方向を、体内骨埋設部位の埋設状態において作用する荷重方向に対して交差角が６０°以上（略直交）となるように配向させることができる。これによって、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。

インプラントとして、人工歯根と、支台と、人工歯とを備え、前記人工歯根が前記体内骨埋設部位を構成するものであってもよい。すなわち、歯科用のインプラントを構成できる。

インプラントとして、ステムと、ヘッドと、ライナーと、ソケットとを備え、前記ステムが前記体内骨埋設部位を構成するものであってもよい。すなわち、人工関節を構成できる。

本発明は、これまでのインプラントでは達成できない骨配向性を有する健全な骨再生が可能となり、力学刺激による骨配向化の前段階で、周囲の新生骨組織を早期に配向化骨にできる。

本発明のインプラントに形成される微細周期構造と、荷重作用方向との関係を示し、（ａ）は微細周期構造の微細溝の配向方向と荷重作用方向が平行の場合の簡略図であり、（ｂ）は微細周期構造の微細溝の配向方向と荷重作用方向が直交する場合の簡略図である。本発明のインプラントが歯槽骨に嵌入されている状態の説明図である。本発明のインプラントの分解状態の正面図である。微細周期構造を示し、（ａ）は図１（ａ）の要部拡大図であり、（ｂ）は図１（ｂ）の要部拡大図である。微細周期構造作成手段の簡略図である。人工関節の分解図である。一般的な歯科用のインプラントが歯槽骨に嵌入されている状態の説明図である。微細周期構造の周期間隔が所定間隔値以上の細胞の配向方向および骨基質の配向方向を示す簡略図である。微細周期構造の周期間隔が所定間隔値未満の細胞の配向方向および骨基質の配向方向を示す簡略図である。配向性をもたないランダム形状の微細構造を導入した基板上でのコラーゲン基質免疫染色像である。複数の微細溝にて構成される微細周期構造（周期間隔０．９μｍ）を導入した基板上でのコラーゲン基質免疫染色像である。複数の微細溝にて構成される微細周期構造（周期間隔０．５３μｍ）を導入した基板上でのコラーゲン基質免疫染色像である。

以下本発明の実施の形態を図１～図１２に基づいて説明する。

図２は本発明に係るインプラントが歯槽骨Ｂに嵌入されている状態を示し、図３はこのインプラントの分解状態を示す。インプラントは、歯槽骨Ｂに固定されるフィクスチャー１と、このフィクスチャー１に嵌着されるアバットメント２と、このアバットメント２に嵌着される人工歯３とを備える。フィクスチャー１は、フィクスチャー本体１ａと、このフィクスチャー本体１ａの上部に配設されるカラー１ｂとからなる。フィクスチャー本体１ａが歯槽骨Ｂ内に嵌入され、カラー１ｂが歯肉４に対応する。

また、フィクスチャー１及びアバットメント２は、この種のフィクスチャー及びアバットメントに一般的に使用されるものであって、チタン、チタン合金、ステンレス、セラミックス等で構成される。また、人工歯３は、例えば、レジン（プラスチック）、セラミック（陶器）、セラミックとレジンを混ぜたハイブリッドセラミック、金合金などがある。

ところで、このような歯科用のインプラントには、フィクスチャー１に雄ねじが形成されたスクリュウ型と、また、雄ねじが形成されないシリンダ型とがあり、この実施形態では、雄ねじが形成されないシリンダ型である。また、このフィクスチャー１の本体部１ｂを体内骨埋設部位Ｍと呼ぶことができる。

そして、フィクスチャー１のフィクスチャー本体１ａには、図１（ａ）（ｂ）に示すように、複数の微細溝８からなる微細周期構造６（図４参照）が設けられている。

微細周期構造６は、加工閾値近傍の照射強度で直線偏光のレーザを照射し、その照射部分をオーバーラップさせながら走査して、自己組織的に形成している。このため、微細周期構造作成手段として、図５に示すレーザ表面加工装置を使用する。レーザ発生器１１で発生したレーザは、ミラー１２により加工材料Ｗに向けて折り返され、メカニカルシャッタ１３に導かれる。レーザ照射時はメカニカルシャッタ１３を開放し、レーザ照射強度は１／２波長板１４と偏光ビームスプリッタ１６によって調整可能とし、１／２波長板１５によって偏光方向を調整し、集光レンズ１７によって、ＸＹθステージ１９上の加工材料Ｗ表面に集光照射する。

微細周期構造の微細溝８の配向方向として、図１（ａ）では、フィクスチャー１の軸心方向（長手方向）であって、体内骨埋設部位Ｍ（フィクスチャー１の本体部１ａ）の埋設状態において作用する荷重方向Ｆに沿ったものであり、図１（ｂ）では、フィクスチャー１の周方向であって、体内骨埋設部位Ｍ（フィクスチャー１の本体部１ａ）の埋設状態において作用する荷重方向Ｆに直交する方向に沿ったものである。

微細周期構造の微細溝８の周期間隔は２μｍ未満に設定することによって、微細周期構造の微細溝内に骨芽細胞が入りにくく、接着斑が微細周期構造上に接着することができる。接着斑が微細周期構造上に接着し成熟化すると特定の遺伝子（例えばTspan11など）が活性化し、骨基質の配向化を得ることができる。

体内骨埋設部位Ｍを歯槽骨Ｂに埋め込んだ場合、荷重作用方向に沿った微細溝８からなる微細周期構造６を設けたものであって、溝間が、所定間隔値以上であれば、微細溝８の配向方向に沿って配向する配向化骨を形成することができる。これに対して、所定間隔値未満とした場合、微細溝８の配向方向と直交する配向化骨を形成することができる。

このため、図１（ａ）に示すものでは、微細周期構造６の溝間を所定間隔値以上に設定すると、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。ところで、図１（ａ）では、微細溝８の配向方向と荷重作用方向とを平行に配設していたが、微細溝８の配向方向が、荷重作用方向に対して３０°以下で交差したものであってもよく、この場合であっても、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。

また、図１（ｂ）に示すものでは、微細周期構造６の溝間を所定間隔値未満に設定すると、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。図１（ｂ）では、微細溝８の配向方向と荷重作用方向とを直交に配設していたが、微細溝８の配向方向が、荷重作用方向に対して６０°以上で交差したものであってもよく、この場合であっても、骨基質を荷重作用方向に配向させることができる。

本発明のインプラントは、細胞-材料界面での接着斑の形成・成熟化に起因した骨基質配向性を制御するものである。このため、本発明のインプラントによれば、力学刺激による骨配向化の前段階で、周囲の新生骨組織を早期に健全な骨（配向化骨）に誘導することができる。

図６は人工関節を示し、この人工関節は、ステム２１と、ヘッド２２と、ソケット２３と、ソケット２３の内側にはめ込まれるライナー２４とを備える。ライナー２４以外は、チタン合金、コバルトクロム合金、ステンレス合金、タンタル、セラミックなどの材質からなり、ライナー２４は、超高分子ポリエチレン、セラミック等からなる。

ステム２１が、体内骨埋設部位Ｍを構成し、この体内骨埋設部位Ｍに図１（ａ）（ｂ）に示すような複数の微細溝８からなる微細周期構造６が設けられている。このため、歯科用のインプラントと同様の作用効果を奏することになる。

本発明は前記実施形態に限定されることなく種々の変形が可能であって、例えば、インプラントとして、歯科用インプラントや人工関節に限るものではなく、髄内釘、体内に埋め込まれるボルト、スクリュー、プレート等であってもよい。また、歯科用インプラントとして、前記実施形態では、雄ねじが形成されないシリンダ型であったが、雄ねじが形成されたスクリュウ型であってもよい。

フェムト秒レーザ（中心波長；１．０３μｍおよび０．８μｍ）の直線偏光照射により、Ｔｉ-６Ａｌ-４Ｖ基板に複数の微細溝にて構成される微細周期構造を導入した。微細周期構造の周期間隔は、レーザの中心波長が１．０３μｍの場合は０．９μｍとなり、レーザの中心波長が０．８μｍの場合は０．５３μｍとなった。対照群として、同等の表面粗さを保ちつつ配向性をもたないランダム形状の微細構造をフェムト秒レーザ（中心波長；１．０３μｍおよび０．８μｍ）の円偏光照射により、Ｔｉ-６Ａｌ-４Ｖ基板に導入した。

マウス新生児頭蓋冠より単離した初代骨芽細胞を基板上で培養し、初期接着に基づく細胞配向性および細胞骨格たんぱく質・接着斑の形態を免疫細胞化学にて定量的に解析した。長期培養では、石灰化誘導を行い、レーザラマン顕微鏡によりコラーゲン配向性を解析した。

配向性をもたないランダム形状の微細構造を導入した基板上では、骨芽細胞およびコラーゲン基質は無配向を示した（図１０参照）。複数の微細溝にて構成される微細周期構造を導入した基板上では、骨芽細胞は微細周期構造の微細溝の配向方向に沿って優先配列化した一方、配列化骨芽細胞が産生する骨基質（コラーゲン／アパタイト）は、微細周期構造の周期間隔に応じて異なる応答を示した。微細周期構造の周期間隔が０．９μｍ場合、配列化骨芽細胞が産生するコラーゲン基質は、微細周期構造の微細溝および細胞の配向方向に沿って線維形成され（図８、図１１参照）、微細周期構造の周期間隔が０．５３μｍ場合、配列化骨芽細胞が産生するコラーゲン基質は、微細周期構造の微細溝および細胞の配向方向に垂直に線維形成する（図９、図１２参照）ことが認められた。

複数の微細溝にて構成される微細周期構造を導入した基板上では、骨芽細胞の接着斑は微細周期構造の周期間隔に応じた特異的な形態を示し、接着斑成熟化が細胞配列化とともに、骨基質配向化を制御する可能性が示唆された。

６微細周期構造
８微細溝
Ｍ体内骨埋設部位

Claims

間葉系幹細胞、骨芽細胞、骨芽前駆細胞が接着斑を介して接着する複数の微細溝にて構成される微細周期構造を体内骨埋設部位に設けたインプラントであって、
前記微細周期構造の周期間隔が０．６μｍ～０．９μｍ以上の範囲で、微細周期構造の微細溝の配向方向を、体内骨埋設部位の埋設状態において作用する荷重方向に対して交差角が３０°以下となるように配向させ、微細周期構造の周期間隔が０．６μｍ～０．９μｍ未満の範囲で、微細周期構造の微細溝の配向方向を、体内骨埋設部位の埋設状態において作用する荷重方向に対して交差角が６０°以上となるように配向させてなることを特徴とするインプラント。
人工歯根と、支台と、人工歯とを備え、前記人工歯根が前記体内骨埋設部位を構成することを特徴とする請求項１に記載のインプラント。
ステムと、ヘッドと、ライナーと、ソケットとを備え、前記ステムが前記体内骨埋設部位を構成することを特徴とする請求項１に記載のインプラント。