JP7335877B2 - 共結晶、その医薬組成物、およびそれを伴う治療方法 - Google Patents

共結晶、その医薬組成物、およびそれを伴う治療方法 Download PDF

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Description

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸塩から２－オキソグルタル酸（すなわち、α－ケトグルタル酸）の酸化的脱炭酸を触媒する。これらの酵素は、２つの別個のサブクラスに属し、そのうちの１つは電子受容体としてＮＡＤ（＋）を、もう１つはＮＡＤＰ（＋）を利用する。５つのイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告されており、すなわち、ミトコンドリアマトリックスに局在する３つのＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ならびに１つがミトコンドリア、およびもう１つが主として細胞質である２つのＮＡＤＰ（＋）依存性デヒドロゲナーゼである。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムは、ホモ二量体である。
ＩＤＨ１（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても既知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームの中に認められるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。該タンパク質は、ＰＴＳ－１ペルオキシソーム標的化シグナル配列を含有する。ペルオキシソーム内のこの酵素の存在は、２，４－ジエノイル－ＣｏＡから３－エノイル－ＣｏＡへの変換などのペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生における役割、ならびに２－オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム反応、すなわちフィタン酸のアルファ－ヒドロキシル化における役割を示唆している。細胞質酵素は、細胞質ＮＡＤＰＨ産生において有意な役割を果たす。
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受入ＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として認めることができる。ＩＤＨ１についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４－１６８４（１９９８）、Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７－３０５３３（１９９９）、Ｗｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１１：４２２－４３５（２００１）、Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１－２１２７（２００４）、Ｌｕｂｅｃ ｅｔ ａｌ．，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢへ提出済み（２００８年１２月）、Ｋｕｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースへ提出済み（１９９６年６月）、およびＳｊｏｅｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８－２７４（２００６）においても記載されている。
非変異体、例えば、野生型であるＩＤＨ１は、イソクエン酸塩からα－ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸を触媒する。
ある特定の癌細胞内に存在するＩＤＨ１の変異が結果として、酵素の新たな能力をもたらし、α－ケトグルタル酸からＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存的還元を触媒することが発見された。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００９，４６２：７３９－４４）。
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア型）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ－Ｍ、またはｍＮＡＤＰ－ＩＤＨとしても既知である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリア内に認められるＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。該タンパク質は、中間代謝およびエネルギー産生において役割を担っている。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に関係または相互作用することができる。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ＩＤＨ２についてのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列はそれぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受入ＮＭ＿００２１６８．２およびＮＰ＿００２１５９．２として認められることができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、Ｈｕｈ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースへ提出済み（１９９２年１１月）、およびＴｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１－２１２７（２００４）においても記載されている。
非変異体、例えば、野生型であるＩＤＨ２は、イソクエン酸塩からα－ケトグルタル酸（α－ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒する。
ある特定の癌細胞内に存在するＩＤＨ２の変異が結果として酵素の新たな能力をもたらし、α－ケトグルタル酸からＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＤＰＨ依存的還元を触媒することが発見された。２ＨＧは、野生型ＩＤＨ２によって形成されない。２ＨＧの産生は、癌の形成および進行に寄与すると考えられる（Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００９，４６２：７３９－４４）。
米国公開第２０１５／００１８３２８ Ａ１号は、化学名６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンによって記載される化合物を開示しており、該化合物は、生化学的アッセイおよび細胞アッセイにおいて、変異体ＩＤＨ１およびＩＤＨ２タンパク質の阻害剤として作用することが示されている。
米国特許出願公開第２０１５／００１８３２８号明細書
Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．１５：１６７４－１６８４（１９９８） Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：３０５２７－３０５３３（１９９９） Ｗｉｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１１：４２２－４３５（２００１） Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．１４：２１２１－２１２７（２００４） Ｓｊｏｅｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１４：２６８－２７４（２００６） Ｄａｎｇ，Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００９，４６２：７３９－４４
本開示は、式（Ｉ）の化合物の固体形態（例えば、共結晶およびその他の結晶形態）に関する。
Figure 0007335877000001
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物とクエン酸とを含む共結晶に関する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物とマレイン酸とを含む共結晶に関する。
他の態様では、本開示は、式（Ｉ）の遊離化合物の結晶形態に関する。
他の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の固体形態を含む原薬に関する。
他の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法に関する。
別の態様では、本出願は、式（Ｉ）の化合物の固体形態と、１つ以上の医薬賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本出願は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを、それを必要としている患者において行う方法に関し、治療有効量の（Ｉ）の化合物の固形形態またはその医薬組成物を患者に投与することを含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000002
クエン酸と、を含む、共結晶。
（項目２）
前記共結晶が、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、項目１に記載の共結晶。
（項目３）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、項目１または２に記載の共結晶。
（項目４）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、項目１～３のいずれか一項に記載の共結晶。
（項目５）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む、項目１～４のいずれか一項に記載の共結晶。
（項目６）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．７および８．４の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、項目１～５のいずれか一項に記載の共結晶。
（項目７）
前記共結晶が、１７０．６℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、項目１～６のいずれか一項に記載の共結晶。
（項目８）
水をさらに含む、項目１～７のいずれか一項に記載の共結晶。
（項目９）
式（Ｉ）の前記化合物、クエン酸、および水が、２：１：１のモル比で存在する、項目１～８のいずれか一項に記載の共結晶。
（項目１０）
前記共結晶が、単位セル当たり、式（Ｉ）の前記化合物の４つの分子、２つのクエン酸分子、および２つの水分子を含む、項目１～９のいずれか一項に記載の共結晶。
（項目１１）
項目１～１０のいずれか一項に記載の共結晶を含む、原薬。
（項目１２）
前記原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ ２ －（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ ２ －エチル－Ｎ ４ －（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ ２ －イソプロピル－Ｎ ４ －（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ ２ ，Ｎ ４ －ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ ２ －（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オール、（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン、および６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オールのうちのいずれかを含有する、項目１１に記載の原薬。
（項目１３）
治療有効量の項目１～１０のいずれか一項に記載の共結晶、または項目１１もしくは１２に記載の原薬、および１つ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１４）
前記医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の前記化合物を含む、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の前記化合物を含む、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物を含む、項目１３～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物を含む、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000003
クエン酸と、を含む共結晶を調製する方法であって、
式（Ｉ）の前記化合物およびクエン酸を溶媒中に溶解して、溶液を得ることと、
前記共結晶を沈殿させることと、を含む、方法。
（項目１９）
前記溶媒が、アセトニトリルまたはアセトンを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記沈殿が、前記溶液を冷却することを含む、項目１８または１９に記載の方法。
（項目２１）
前記沈殿が、前記溶液から前記溶媒の一部分を蒸発させることを含む、項目１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記沈殿が、抗溶媒を前記溶液に添加することを含む、項目１８～２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記抗溶媒が、Ｃ ５～ Ｃ １２ アルカンまたはシクロアルカンを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記抗溶媒が、トルエンまたはＭＴＢＥを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記沈殿が、前記溶液に前記共結晶の結晶を播種することを含む、項目１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
前記共結晶を単離することをさらに含む、項目１８～２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを必要としている患者において、それを行う方法であって、治療有効量の項目１～１０のいずれか一項に記載の共結晶、項目１１もしくは１２のいずれか一項に記載の原薬、または項目１３～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目２８）
前記癌が、ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２Ｘ変異である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記ＩＤＨ１変異が、前記患者におけるＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、項目２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記癌が、ＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｘ変異である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、またはＲ１４０Ｌ変異である、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１７２Ｘ変異である、項目３２に記載の方法。
（項目３６）
前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１７２ＫまたはＲ１７２Ｇ変異である、項目３２に記載の方法。
（項目３７）
前記ＩＤＨ２変異が、前記患者におけるＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、項目３２～３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
ＩＤＨ１変異およびＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを必要としている患者において、それを行う方法であって、治療有効量の項目１～１０のいずれか一項に記載の共結晶、項目１１もしくは１２のいずれか一項に記載の原薬、または項目１３～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目３９）
前記癌が、神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、項目２７～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記癌が、神経膠腫である、項目２７～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記神経膠腫が、低悪性度神経膠腫または二次性の高悪性度神経膠腫である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記神経膠腫が、二次性の高悪性度神経膠腫であり、前記二次性の高悪性度神経膠腫が、膠芽腫である、項目４０または４１に記載の方法。
（項目４３）
前記癌が、難治性または再発性である、項目２７～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記癌が、新たに診断されたか、または以前に治療されていない、項目２７～４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
追加的療法を前記患者に併用投与することをさらに含む、項目２７～４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記患者が、前記癌のための癌治療を以前に投与されている、項目２７～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与される、項目２７～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇまたは約２５ｍｇの量で投与される、項目２７～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で１日２回投与される、項目２７～４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、約１０ｍｇまたは約２５ｍｇの量で１日２回投与される、項目２７～４６のいずれか一項に記載の方法。
図１は、２５℃～８５℃の温度範囲にわたって測定されるＣＤ３ＯＤ中の化合物１の一次元１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図２は、２５℃～８５℃の温度範囲にわたって測定されるＣＤ３ＯＤ中の化合物１の一次元１Ｈ ＮＭＲスペクトルの部分を示す。 図３は、ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１の一次元１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図４は、ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１の一次元１３Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図５は、ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１の一次元ＮＯＥ強化１３Ｎ ＮＭＲスペクトルを示す。 図６は、実施例１１に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図７は、実施例１１に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡの１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。 図８は、実施例１１に記載されるように調製された、式（Ｉ）化合物のクエン酸共結晶タイプＡの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 図９は、実施例１１に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す。 図１０は、実施例１２に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡの単結晶のオークリッジ熱楕円体プロット（ＯＲＴＥＰ）を示す。 図１１は、実施例１２に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡの単結晶の単位セル図を示す。 図１２は、実施例１３に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸共結晶タイプＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 図１３は、実施例１３に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸共結晶タイプＡの１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。 図１４は、実施例１３に記載されるように調製された、式（Ｉ）化合物のマレイン酸共結晶タイプＡの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 図１５は、実施例１３に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のマレイン酸共結晶タイプＡの動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）等温線プロットを示す。 図１６は、実施例１４に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図１７は、実施例１４に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。 図１８は、実施例１４に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡのフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。 図１９は、実施例１４に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡの紫外線（ＵＶ）／可視スペクトルを示す。 図２０は、実施例１４に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡのＸＲＰＤパターンを示す。 図２１は、実施例１４に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡのＤＳＣサーモグラムを示す。 図２２は、実施例１４に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶タイプＡのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２３は、実施例１７に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＡのＸＲＰＤパターンを示す。 図２４は、実施例１７に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＡのＤＳＣサーモグラムを示す。 図２５は、実施例１７に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＡのＴＧＡサーモグラムを示す。 図２６は、実施例１８に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＡの端結晶のオークリッジ熱楕円体プロット（ＯＲＴＥＰ）を示す。 図２７は、実施例１８に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＡの単結晶の単位セル図を示す。 図２８は、実施例１９に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＢのＸＲＰＤパターンを示す。 図２９は、実施例１９に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＢのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。 図３０は、実施例２０に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＢの単結晶のオークリッジ熱楕円体プロット（ＯＲＴＥＰ）を示す。 図３１は、実施例２０に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＢの単結晶の単位セル図を示す。 図３２は、実施例２１に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＣのＸＲＰＤパターンを示す。 図３３は、実施例２１に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＣのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。 図３４は、実施例２２に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＣの単結晶のオークリッジ熱楕円体プロット（ＯＲＴＥＰ）を示す。 図３５は、実施例２２に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＣの単結晶の単位セル図を示す。 図３６は、実施例２３に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＤのＸＲＰＤパターンを示す。 図３７は、実施例２３に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＤのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムを示す。 図３８は、実施例２３に記載されるように調製された、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＤの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 図３９は、実施例２５に記載される薬物動態研究で測定された化合物１の平均血漿濃度時間プロファイルを示す。
本開示は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の固体形態、それを含む原薬、それを含む医薬組成物、それを調製する方法、およびそれを伴う治療方法に関する。
本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物は、特定された化学構造を有する化合物、ならびにその任意の互変異性体または回転異性体を含む。
本明細書および特許請求の範囲において、式（Ｉ）の化合物の各原子は、指定された元素の任意の安定した同位体を表すことを意味する。実施例において、特定の同位体において化合物１の任意の原子を濃縮する取り組みが行われなかったため、各原子は、指定の元素のおよその天然存在度の同位体組成で存在した可能性が高い。
本明細書で使用される場合、「安定した」という用語は、同位体を指すとき、同位体が自然発生的な放射性崩壊を受けることが知られていないことを意味する。安定した同位元素には、Ｖ．Ｓ．Ｓｈｉｒｌｅｙ＆Ｃ．Ｍ．Ｌｅｄｅｒｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｌａｗｒｅｎｃｅ Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，核種の表（１９８０年１月）において崩壊様式が特定されていない同位体が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、指定の元素のおよその天然存在度の同位体組成で各構成原子を含む。
固形形態
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000004
 クエン酸と、を含む共結晶（以下、「クエン酸共結晶」）に関する。
本明細書で使用される場合、「共結晶」という用語は、個々に種と比較したとき、明確な結晶学的特性および分光学的特性を有する定義された化学量論比における２つ以上の中性化学種からなる結晶固体を指す。「共結晶」は、電荷平衡化された荷電種からなる「塩」とは異なる。共結晶を構成する種は典型的には、水素結合ならびに他の非共有結合性相互作用および非イオン性相互作用によって連結されている。したがって、薬剤の薬学的共結晶は典型的には、薬剤と１つ以上のコフォーマーとを含む。共結晶を形成する薬剤とコフォーマー（複数可）の組み合わせは一般的には、最初から予測することはできず、共結晶形成は典型的には、予測不能な方法で薬剤の物理化学的特性に影響を及ぼす。
本明細書で使用される場合、「結晶質」という用語は、構成粒子（例えば、分子）が規則正しく、かつ反復する格子で空間的に配置される固体材料を意味する。
別の態様では、クエン酸共結晶は、クエン酸共結晶タイプＡである。
いくつかの実施形態では、クエン酸共結晶タイプＡは、以下の表７および１１に記載のピーク位置から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における１つ以上のピーク位置を含む、反射モード（時に反射率モードと呼ばれる）で取得された、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．７および８．４の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０の、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表７に記載される、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表１１に記載される、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図６に示されるＸ線粉末回折パターンと類似している。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２０に示されるＸ線粉末回折パターンと類似している。
本明細書で使用される場合、Ｘ線粉末回折パターンが、ピーク位置の特定の群から選択される、「度２シータ（±０．２度２シータ）における」特定の数のピーク位置を有するものとして説明されている場合、誤差の範囲（±０．２度２シータ）は、群内の各ピーク位置に適用されると理解されるものとする。
本明細書で使用される場合、「類似の」という用語は、２つ以上のＸ線粉末回折パターンを参照するとき、パターンが、同じ結晶形態を表すと当業者によって理解されること、およびパターンが、使用される計器、時刻、湿度、季節、圧力、温度などの実験変動から生じることが当業者によって予測されるタイプの変動を除いて、同じであることを意味する。
いくつかの実施形態では、クエン酸共結晶タイプＡは、１７０．６℃（±５．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。他の実施形態では、クエン酸共結晶タイプＡは、１７０．６℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、クエン酸共結晶タイプＡは、水をさらに含む。
いくつかの実施形態では、クエン酸共結晶タイプＡは、式（Ｉ）の化合物、クエン酸、および水を２：１：１のモル比で含む。当業者であれば、所与の共結晶の試料中の（Ｉ）の化合物、クエン酸、および水の測定されたモル比が、利用可能な分析方法に関連する実験誤差、不純物の存在（例えば、結晶格子に組み込まれていない水またはクエン酸）などにより、２：１：１とはわずかに異なる場合があることを理解するであろう。式（Ｉ）の化合物、クエン酸、および水の測定された比が２：１：１とはわずかに異なっているとしても、２：１：１のモル比を有する共結晶が、この実施形態の範囲内であることが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、クエン酸共結晶タイプＡは、１セル当たり、式（Ｉ）の化合物の４つの分子、２つのクエン酸分子、および２つの水分子を含む。
本明細書で使用される場合、「単位セル」という用語は、結晶固体の反復パターンを構成する結晶固体中の粒子（例えば、分子）の最小群を指す。共晶結晶では、「単位セル」という用語は、共結晶の反復パターンを構成する２つ以上の中性化学種の最小群を指す。
実施例においてより詳細に考察されるように、クエン酸共結晶タイプＡは、高い結晶性、鋭い融解吸熱、および低い吸湿性、および好ましい生物学的利用能を含む、様々な好ましい物理化学的特性を有することが分かった。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000005
 マレイン酸と、を含む共結晶（以下、「マレイン酸共結晶」）に関する。
別の態様では、マレイン酸共結晶は、マレイン酸共結晶タイプＡである。
いくつかの実施形態では、マレイン酸共結晶タイプＡは、以下の表９に記載のピーク位置から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における１つ以上のピーク位置を含む、反射モード（時に反射率モードと呼ばれる）で取得された、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．１、１７．８、および１８．５の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに５．９、１５．０、１５．２、１６．９、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２の、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表９に記載される、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図１２に示されるＸ線粉末回折パターンと類似している。
いくつかの実施形態では、マレイン酸共結晶タイプＡは、９１．２℃および１２８．４℃（±５．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。他の実施形態では、マレイン酸共結晶タイプＡは、９１．２℃および１２８．４℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、マレイン酸共結晶タイプＡは、式（Ｉ）の化合物およびマレイン酸を１：１のモル比で含む。当業者であれば、所与の共結晶の試料中の（Ｉ）の化合物およびマレイン酸の測定されたモル比が、利用可能な分析方法に関連する実験誤差、不純物の存在（例えば、結晶格子に組み込まれていないマレイン酸）などにより、１：１とはわずかに異なる場合があることを理解するであろう。式（Ｉ）の化合物：マレイン酸の測定された比が１：１とはわずかに異なっているとしても、１：１のモル比を有する共結晶が、この実施形態の範囲内であることが理解されるであろう。
他の態様では、本開示は、時に遊離形態タイプＡと呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関し、
Figure 0007335877000006
 結晶形態は、以下の表１５に記載のピーク位置から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における１つ以上のピーク位置を含む、反射モード（時に反射率モードと呼ばれる）で取得された、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．７、１７．８、および２１．８の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１２．８、１４．２、１９．８、２０．７、２２．２、および２５．０からなる群から選択される少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０の、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表１５に記載される、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２３に示されるＸ線粉末回折パターンと類似している。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．９℃（±５．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．９℃（±２．０℃）の開始温度を含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。
他の態様では、本開示は、時に遊離形態タイプＢと呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関し、
Figure 0007335877000007
 結晶形態は、以下の表１９に記載のピーク位置から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における１つ以上のピーク位置を含む、反射モード（時に反射率モードと呼ばれる）で取得された、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．９、１７．８、および２３．９の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１３．２、１５．５、１８．６、２０．８、２３．２、および２６．５からなる群から選択される少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５の、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表１９に記載される、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図２８に示されるＸ線粉末回折パターンと類似している。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．５℃（±５．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．５℃（±２．０℃）の開始温度を含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、無水である。
他の態様では、本開示は、時に遊離形態タイプＣと呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関し、
Figure 0007335877000008
 結晶形態は、以下の表２１に記載のピーク位置から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における１つ以上のピーク位置を含む、反射モード（時に反射率モードと呼ばれる）で取得された、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６および２１．１の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９の、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表２１に記載される、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３２に示されるＸ線粉末回折パターンと類似している。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．３℃（±５．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．３℃（±２．０℃）の開始温度を含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、三水和物である。
他の態様では、本開示は、時に遊離形態タイプＤと呼ばれる式（Ｉ）の化合物の結晶形態に関し、
Figure 0007335877000009
 結晶形態は、以下の表２３に記載のピーク位置から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における１つ以上のピーク位置を含む、反射モード（時に反射率モードと呼ばれる）で取得された、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、１５．９、１６．７、および２１．２の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに８．６、９．７、１０．５、１５．６、１７．９、２０．３、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される少なくとも３つのピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０の、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、表２３に記載される、度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含む。他の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、図３６に示されるＸ線粉末回折パターンと類似している。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．３℃（±５．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２１．３℃（±２．０℃）の開始温度を含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、結晶形態は、ジオキサン溶媒和物である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000010
 ポリマーと、を含む非晶質固体分散体に関する。
本明細書で使用される場合、「分散体」という用語は、１つの物質（分散相）が第２の物質（連続相またはビヒクル）全体を通して別個の単位で分配される分散系を指す。一般に、分散相は、固体、液体、またはガスであり得る。固体分散体の場合、分散相および連続相は両方、固体である。
本明細書で使用される場合、「非晶質固体分散体」という用語は一般に、２つ以上の構成成分、通常、治療的活性化合物およびポリマー（または複数のポリマー）であるが、場合により界面活性剤または他の医薬品添加剤などの他の構成成分を含有し、治療的活性化合物が非晶質相にある、固体分散体を指す。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、分散相を構成するポリマー（複数可）（および任意に界面活性剤）を含み、治療的活性化合物は、連続相を構成する。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、連続相を構成するポリマー（複数可）（および任意に界面活性剤）を含み、治療的活性化合物は、分散相を構成する。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される。他の実施形態では、ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳである。
いくつかの実施形態では、ポリマーは、約１０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ）の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは（または１つ以上のポリマーは）、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、例えば、約３０％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗ、例えば、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーは（または１つ以上のポリマーは）、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で非晶質固体分散体中に存在する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ（例えば、約２０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗ、または約１５％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ）の量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０％ｗ／ｗ～約８０％ｗ／ｗ、例えば、約３０％ｗ／ｗ～約７５％ｗ／ｗ、または約４０％ｗ／ｗ～約６５％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗ、例えば、約４６％ｗ／ｗ、約４７％ｗ／ｗ、約４８％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、または約５４％ｗ／ｗの量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約４８％ｗ／ｗ、約４８．５％ｗ／ｗ、約４９％ｗ／ｗ、約４９．５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５０．５％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５１．５％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、または約５２．５％ｗ／ｗの量で非晶質固体分散体中に存在する。
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥまたはその誘導体（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ドクサートナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０など）、ポロキサマー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３５およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７など）、モノオレイン酸グリセリル、Ｓｐａｎ ６５、Ｓｐａｎ ２５、Ｃａｐｒｙｏｌ ９０、プルロニック（登録商標）コポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｐ－１２３）、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ＳＬＳである。
いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの量で非晶質固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９％ｗ／ｗ、または約１％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約２．５％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約３．５％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約４．５％ｗ／ｗ、または約５％ｗ／ｗの量で固体分散体中に存在する。
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、式（Ｉ）の化合物とＨＰＭＣＡＳとを含む。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、式（Ｉ）の化合物およびＨＰＭＣＡＳから本質的になる。いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、式（Ｉ）の化合物およびＨＰＭＣＡＳからなる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＨＰＭＣＡＳは、約３：１～約１：３、または約２：１～約１：２、または約１．５：１～約１：１．５の重量比で存在する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびＨＰＭＣＡＳは、約１：１の重量比で存在する。
いくつかの実施形態では、非晶質固体分散体は、少なくとも約８０℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。他の実施形態では、非晶質固体分散体は、約８０℃～約１３０℃、約８０℃～約１２０℃、約８０℃～約１００℃、または約８０℃～約９０℃のＴｇを有する。
原薬
本開示はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の固体形態を含む原薬に関する。
本明細書で使用される場合、「原薬」という用語は、医薬品有効成分を指す。この用語には、１つ以上の医薬賦形剤と共に医薬組成物に組み込まれる医薬品有効成分が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示は、特定の濃度を超えないある特定の不純物、すなわち、（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物２）、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物３）、（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オール（化合物４）、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物５）、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物６）、６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オール（化合物７）、６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物８）、および６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物９）を有する原薬に関する。
これらの実施形態の目的のために、化合物２～７の各々の濃度は、実施例１４および１６に記載されるように、ＨＰＬＣ方法１によって測定される式（Ｉ）の化合物および任意の有機不純物（化合物２～９）に起因する総ＨＰＬＣピーク面積の割合としての、そのような化合物に起因するＨＰＬＣピーク面積％を指す。化合物８および９の各々の濃度は、実施例１４および１６に記載されるように、ＨＰＬＣ方法２によって測定される式（Ｉ）の化合物ならびに化合物８および９に起因する総ＨＰＬＣピーク面積の割合としての、そのような化合物に起因するＨＰＬＣピーク面積％を指す。
一態様では、本開示は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載されるように、式（Ｉ）の化合物のクエン酸共結晶を含む原薬に関する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オールを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）ー４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オールを含有する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載されるように、式（Ｉ）の化合物の遊離形態タイプＡを含む原薬に関する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オールを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）ー４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを含有する。いくつかの実施形態では、原薬は、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オールを含有する。
不純物
本開示はまた、本明細書に記載される固体形態の不純物として存在し得る化合物に関する。そのような化合物は、本明細書に記載される固体形態（例えば、共結晶、原薬、結晶形態、および非晶質固体分散体）の純度を決定するための基準として有用である。
一態様では、本開示は、以下からなる群から選択される化合物に関する。
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、
（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オール、
（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン、および
６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オール、からなる群から選択される、化合物。
一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンである。
一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンである。
一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンである。
一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オールである。
一実施形態では、化合物は、（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンである。
一実施形態では、化合物は、６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オールである。
互変異性体
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物として識別される化学構造の互変異性体に関する。そのような互変異性体には、以下が含まれる。
Figure 0007335877000011
 ４－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
Figure 0007335877000012
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－１，４－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
Figure 0007335877000013
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－４，５－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、および
Figure 0007335877000014
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジイミン。
本明細書で使用される場合、互変異性体は、特定の化合物、ならびにそれらの任意の二重結合異性体を含む。
一実施形態では、本開示は、
Figure 0007335877000015
 ４－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物に関する。
一実施形態では、本開示は、
Figure 0007335877000016
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－１，４－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
一実施形態では、本開示は、
Figure 0007335877000017
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－４，５－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
一実施形態では、本開示は、
Figure 0007335877000018
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジイミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等の動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な有益性／危険比でいる塩を指す。の組織との接触に適した、ヒトおよび下部動物の組織との接触、刺激性、アレルギー反応、およびこれに類するものなしに使用するのに適しており、かつ合理的な有益性／リスク比と釣り合っている塩を指す。化合物の「薬学的に許容可能な塩」には、受け手への投与の際に、化合物を直接的または間接的のいずれかで提供することが可能である任意の非毒性塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載されている。
式（Ｉ）の化合物の固体形態を調製する方法
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物の固体形態を調製する方法に関する。
一態様では、本開示は、クエン酸共結晶を調製する方法に関連し、
式（Ｉ）の化合物およびクエン酸を溶媒中に溶解して、溶液を得ることと、
共結晶を沈殿させることと、を含む。
いくつかの実施形態では、本方法で沈殿する共結晶は、クエン酸共結晶タイプＡ（本明細書の実施形態のいずれかに記載されるような）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるクエン酸共結晶を調製する方法のいずれかによって調製される共結晶に関する。
本方法で用いられるクエン酸は、結晶質または非晶質であってもよく、かつ水和または溶媒和の任意の状態であってもよい。いくつかの実施形態では、クエン酸は、無水クエン酸またはクエン酸単水和物である。他の実施形態では、クエン酸は、無水クエン酸である。他の実施形態では、クエン酸は、クエン酸単水和物である。
本方法で用いられる溶媒は、式（Ｉ）の化合物およびクエン酸を溶解するのに適した任意の液体または液体の混合物であってもよい。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ（例えば、ＴＨＦ／水（９：１ｖ／ｖ））、またはｎ－ブタノール（例えば、ｎ－ブタノール／ヘプタン（１／３ｖ／ｖ））などの極性有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルまたはアセトンを含む。
式（Ｉ）の化合物およびクエン酸は、その後の溶液からの共結晶の沈殿を可能にする任意のモル比および任意の濃度で、溶媒中に溶解され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物およびクエン酸は、約１：２～４：１のモル比、または約１：１～３：１のモル比、または約１．５：１～２．５：１のモル比、または約２：１のモル比で溶媒と接触する。いくつかの実施形態では、溶媒と接触する式（Ｉ）の化合物の量は、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、約０．０１Ｍ～３Ｍ溶液、または約１Ｍ～２Ｍ溶液、または約１．５Ｍ溶液を形成するのに十分である。しかしながら、当業者であれば、式（Ｉ）の化合物および／またはクエン酸の一部が溶媒中に溶解しない場合、溶液中のクエン酸および（Ｉ）の化合物の実際のモル比、ならびに式（Ｉ）の化合物の実際の濃度は、溶媒と接触する式（Ｉ）の化合物の化合物およびクエン酸の量から計算されるものとは異なり得ることを理解するであろう。
別の態様では、本開示は、マレイン酸共結晶を調製する方法に関し、
式（Ｉ）の化合物およびマレイン酸を溶媒中に溶解して、溶液を得ることと、
共結晶を沈殿させることと、を含む。
いくつかの実施形態では、本方法で沈殿する共結晶は、マレイン酸共結晶タイプＡ（本明細書の実施形態のいずれかに記載されるような）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるマレイン酸共結晶を調製する方法のいずれかによって調製される共結晶に関する。
本方法で用いられる溶媒は、式（Ｉ）の化合物およびマレイン酸を溶解するのに適した任意の液体または液体の混合物であってもよい。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルまたはアセトンを含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法に関し、
式（Ｉ）の化合物を酢酸エチル中に溶解して、溶液を得ることと、
結晶形態を沈殿させることと、を含む。
いくつかの実施形態では、本方法で沈殿する結晶形態は、遊離形態タイプＡ（本明細書の実施形態のいずれかに記載されるような）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法のいずれかによって調製される結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態を沈殿させることは、溶液にヘプタンを添加することを含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法に関し、
式（Ｉ）の化合物をメチルイソブチルケトン中に溶解して、溶液を得ることと、
結晶形態を沈殿させることと、を含む、方法。
いくつかの実施形態では、本方法で沈殿する結晶形態は、遊離形態タイプＢ（本明細書の実施形態のいずれかに記載されるような）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法のいずれかによって調製される結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態を沈殿させることは、溶液にヘプタンを添加することを含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法に関し、
式（Ｉ）の化合物をジオキサン中に溶解して、溶液を得ることと、
結晶形態を沈殿させることと、を含む、方法。
いくつかの実施形態では、本方法で沈殿する結晶形態は、遊離形態タイプＣ（本明細書の実施形態のいずれかに記載されるような）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法のいずれかによって調製される結晶形態に関する。
いくつかの実施形態では、結晶形態を沈殿させることは、溶液に水を添加することを含む。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体を調製する方法に関する。
いくつかの実施形態では、方法は、式（Ｉ）の化合物、ポリマー、および適切な溶媒または溶媒混合物を含む混合物を噴霧乾燥させることを含む。
いくつかの実施形態では、溶媒は、揮発性溶媒（例えば、塩化メチレン、アセトン、メタノール、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合物）である。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトンである。
いくつかの実施形態では、噴霧乾燥手順で使用される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに従った共結晶形態または結晶形態である。
噴霧乾燥は、例えば、固体と溶媒または溶媒混合物とを含有する液体混合物の霧化、および溶媒または溶媒混合物の除去を伴う。霧化は、例えば、二流体もしくは圧力もしくは電子音波ノズルまたは回転ディスクを通して行われ得る。溶媒または溶媒混合物の除去は、トレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、室温～約１００℃）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転ドラム乾燥、または二重円錐真空乾燥（例えば、室温～約２００℃）など、後続の乾燥ステップを必要とし得る。噴霧乾燥のための技術および方法は、Ｐｅｒｒｙ‘ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｈ．Ｐｅｒｒｙ，Ｄ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ＆Ｊ．Ｏ．Ｍａｌｏｎｅｙ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏ．（１９８４）、およびＭａｒｓｈａｌｌ”Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ－Ｄｒｙｉｎｇ”５０，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４）で見ることができる。
本明細書で使用される場合、「溶解する」という用語は、溶媒中に１つ以上の物質を溶解することを指すとき、物質（複数可）を、物質（複数可）の各々の少なくとも一部を溶解するのに十分な溶媒の量と接触させることを意味する。物質（複数可）と溶媒とを含む混合物は、溶媒中の物質（複数可）の溶解を促進するために撹拌および／または加温され得る。当業者であれば、一部の溶解されていない材料（物質（複数可）の一部および／または一部の他の材料を含む）が、溶液中に懸濁したままであり得、そのような懸濁材料が、固体形態の沈殿前に溶液から（例えば、濾過またはデカンテーションによって）分離され得ることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、固体形態の沈殿前に、水が溶液に添加される。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、モル比または濃度（例えば、モル濃度）を指すとき、モル比または濃度が指定された値±１０％を有することを意味する。例えば、「約２：１」のモル比は、１．８：１～２．２：１のモル比を含む。同様に、「約１．５Ｍ」の濃度は、１．３５Ｍ～１．６５Ｍの濃度を含む。
本明細書で使用される場合、「沈殿させる」という用語は、溶液から固体形態を沈殿させるとき、固体形態を溶液から沈殿させることを意味する。いかなる理論にも束縛されることを意図するものではないが、沈殿は、固体形態で溶液を飽和することによって引き起こされ得る（例えば、溶液中の固体形態の濃度を増加させることによって、または溶液中の固体形態の溶解度を低減することによって）。
いくつかの実施形態では、「沈殿させる」は、溶液を冷却することを含む。いかなる理論にも束縛されることを意図するものではないが、溶液の冷却は、溶液中の固体形態の溶解度を減少させ、これにより、固体形態がその飽和濃度に達することによって、固体形態の沈殿を引き起こさせ得る。
いくつかの実施形態では、「沈殿させる」は、溶媒の一部分を溶液から蒸発させることを含む。いかなる理論にも束縛されることを意図するものではないが、溶液からの溶媒の蒸発は、溶液中の固体形態の濃度をその飽和濃度まで増加させることによって、固体形態の沈殿を引き起こさせ得る。
いくつかの実施形態では、「沈殿させる」は、溶液に抗溶媒を添加することを含む。本明細書で使用される場合、「抗溶媒」という用語は、固体形態が溶液を形成するために使用される溶媒よりも溶解性が低い液体を指す。いかなる理論にも束縛されることを意図するものではないが、溶液への抗溶媒の添加は、溶液中の固体形態の溶解度を減少させ、これにより、固体形態がその飽和濃度に達することによって、固体形態の沈殿を引き起こさせ得る。いくつかの実施形態では、抗溶媒は、非極性有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、抗溶媒は、トルエンを含む。いくつかの実施形態では、抗溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含む。いくつかの実施形態では、抗溶媒は、Ｃ５～Ｃ１２アルカンまたはシクロアルカンを含む。
いくつかの実施形態では、「沈殿させる」は、溶液に固体形態の結晶を播種して、溶液から沈殿させることを含む。本明細書で使用される場合、「播種」という用語は、特定の結晶性材料を溶液に添加して、その特定の結晶性材料の再結晶化または結晶化を開始することを指す。
本明細書で使用される場合、「Ｃ５～Ｃ１２アルカンまたはシクロアルカン」という用語は、５～１２個の炭素原子を有する、飽和直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素を意味する。例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本方法は、固体形態を単離することをさらに含む。本明細書で使用される場合、「単離する」という用語は、沈殿した固体形態を溶液から分離することを意味する。そのような分離は、沈殿した固体形態の濾過および沈殿した固体形態からの溶液のデカンテーションを含むがこれらに限定されない、当該技術分野において既知の任意の手段によって達成され得る。
組成物および投与経路
別の態様では、本開示は、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の医薬賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の医薬賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、本明細書に記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩の量を指すとき、酵素もしくはタンパク質活性の低減、ある特定の症状の緩和もしくは改善、疾患の治癒、疾患の重症度の軽減、疾患の進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防など、患者における生物学的または医学的応答を引き出す量を指す。いくつかの実施形態では、「治療有効量」という用語は、患者に投与されたときに、変異体ＩＤＨ１および／または変異体ＩＤＨ２を阻害するのに有効である、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩の量を指す。他の実施形態では、「治療有効量」という用語は、患者に投与されたときに、患者における癌を治療するのに有効である、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩の量を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬賦形剤」という用語は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩と一緒に対象者に投与され得、（Ｉ）の化合物の薬理学的活性を破壊せず、かつ治療量の（Ｉ）の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。
本明細書に記載される医薬組成物で使用され得る薬学的賦形剤には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、またはプロタミン硫酸塩などの電解質などの緩衝物質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。α－、β－、およびγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化誘導体も、式（Ｉ）の化合物の送達を強化するために有利に使用され得る。
場合によっては、医薬組成物のｐＨは、薬学的に許容可能な酸、塩基、または緩衝剤で調節され得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻腔に、口腔に、膣に、または埋め込み型リザーバを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。
本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病変内、および頭蓋内への注射技術または注入技術を含む。
医薬組成物は、滅菌済みの注射可能な調製物の形態で、例えば、滅菌済みの注射可能な水性または油性の懸濁液としてであってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）および懸濁剤を使用して、当該技術分野において既知の技術によって製剤化され得る。滅菌済みの注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としての滅菌済みの注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌済みの固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が採用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化型で、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容可能な油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、あるいはカルボキシメチルセルロース、またはエマルションおよび／もしくは懸濁液などの薬学的に許容可能な剤形の製剤化で一般的に使用される類似の分散剤も含有し得る。ＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎｓなどの他の一般的に使用される界面活性剤、および／または薬学的に許容可能な固体、液体、もしくは他の剤形の製造で一般的に使用される他の類似の乳化剤もしくは生物学的利用能増強剤も、製剤化の目的のために使用され得る。
医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、エマルション、ならびに水性の懸濁剤、分散剤、および溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される賦形剤としては、ラクトース、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁剤および／またはエマルションが経口投与されるとき、有効成分は、乳化剤および／または懸濁剤と組み合わされた油相において懸濁または溶解され得る。所望の場合、ある特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤が添加され得る。
医薬組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容される塩を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で融解して有効成分を放出することになる好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。
医薬組成物は、皮膚に局所的に投与され得る。医薬組成物は、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水を含むがこれらに限定されない、局所投与に適した薬学的に許容可能な賦形剤中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏を用いて製剤化されるべきである。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤を用いて担体中に懸濁または溶解された活性化合物を含有する、好適なローションまたはクリームを用いて製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一態様の医薬組成物はまた、肛門坐薬製剤によって、または好適な浣腸製剤中で、下部消化管に局所的に適用され得る。経皮パッチも本発明の一態様に含まれる。
医薬組成物は、鼻腔用エアゾールまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野において既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を採用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
単一剤形を製造するために１つ以上の医薬賦形剤と組み合わされ得る有効成分の量は、処置される患者および特定の投与様式に応じて異なることになる。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有することになる。あるいは、そのような調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む（任意のコフォーマー、塩形成体、水和水、溶媒和の溶媒などの重量は別として、式（Ｉ）の遊離化合物の重量に基づいて）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む（任意のコフォーマー、塩形成体、水和水、溶媒和の溶媒などの重量は別として、式（Ｉ）の遊離化合物の重量に基づいて）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む（任意のコフォーマー、塩形成体、水和水、溶媒和の溶媒などの重量は別として、式（Ｉ）の遊離化合物の重量に基づいて）。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む（任意のコフォーマー、塩形成体、水和水、溶媒和の溶媒などの重量は別として、式（Ｉ）の遊離化合物の重量に基づいて）。
医薬組成物は、併用療法において有用であるものと以下で特定される追加的治療薬のうちのいずれか１つを含むがこれに限定されない、治療有効量の追加的治療薬をさらに含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、追加的治療薬の量を指すとき、酵素もしくはタンパク質活性の低減、ある特定の症状の緩和もしくは改善、疾患の治癒、疾患の重症度の軽減、疾患の進行の減速もしくは遅延、または疾患の予防など、患者における生物学的または医学的応答を引き出す薬剤の量を指す。
別の態様では、本発明は、医薬組成物を得るために治療有効量の本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の医薬賦形剤を混合するプロセスによって調製される、医薬組成物に関する。
本明細書で使用される場合、「混合する」という用語は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩が、１つ以上の医薬賦形剤と接触して医薬組成物を得る（そのようにして得られた医薬組成物が、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩を含むかどうかにかかわらず）、任意のプロセスを含むことを意味する。したがって、「混合する」という用語は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩が、同じ固体形態のままであるプロセス、ならびに固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩が、溶解および／または異なる固体形態に変換されるプロセスを含む。「混合」プロセスの例としては、湿式または乾式ブレンド、湿式または乾式造粒、医薬賦形剤中の固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩の懸濁などが挙げられる。
固体形態、原薬、および化合物および塩、ならびにその医薬組成物の使用
別の態様では、本発明は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを、それを必要としている患者において行う方法に関し、治療有効量の、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を患者に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを、それを必要としている患者において行うことにおいて使用するための薬剤の製造のための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを、それを必要としている患者において行うことにおいて使用するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物に関する。
本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療すること」という用語は、癌を指すとき、癌の１つ以上の症状の緩和もしくは改善、進行の変化、根絶、サイズの低減、成長もしくは進行の減速もしくは阻害、関連する１つ以上の症状の遅延もしくは最小限化、悪性度の低減、または静止状態の誘発に対して治療効果を有することを意味する。癌以外の疾患を指すとき、「治療する」および「治療すること」は、その疾患の１つ以上の症状の緩和もしくは改善、進行の変化、根絶、または関連する１つ以上の症状の遅延もしくは最小限化に対して治療効果を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌に罹患しているマウス、ラット、イヌ、およびヒトを含む哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトの成人（すなわち、少なくとも１８歳のヒトである）。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトの小児（すなわち、１８歳未満のヒト）である。
いくつかの実施形態では、癌は、ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる。他の実施形態では、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２Ｘ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２Ｓ、またはＲ１３２Ｇ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２Ｈ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ１変異は、Ｒ１３２Ｃ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ１変異は、患者においてＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸をもたらす。他の実施形態では、ＩＤＨ１変異は、α－ケトグルタル酸のＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存的還元を触媒するＩＤＨ１の新しい能力をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１変異によって特徴付けられる癌を治療することは、変異体ＩＤＨ１活性を阻害することを含む。
いくつかの実施形態では、癌は、診断時または治療時に、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％がＩＤＨ１変異、特にＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異を担持する、腫瘍である。
理論に束縛されるものではないが、出願人らは、ＩＤＨ１変異がα－ケトグルタル酸のＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存的還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらすＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１のＲ１３２ＨおよびＲ１３２Ｃ変異が、体内でのそれらの細胞の性質および位置にかかわらず、全てのタイプの癌のサブセットを特徴付けると考えている。したがって、本発明の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ１の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨおよびＲ１３２Ｃ変異の存在によって特徴付けられる任意のタイプの癌を治療するのに有用である。
表１に示されるように、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異は、様々な癌で発生することが知られている。
Figure 0007335877000019
したがって、いくつかの実施形態では、癌は、表１に列挙される癌のタイプから選択される癌であり、ＩＤＨ１変異は、その特定の癌のタイプについて表１に列挙されるＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｘ変異のうちの１つ以上である。
ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ変異は、神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺ガン、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において特定されている。したがって、いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫であり、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫または二次性の高悪性度神経膠腫である。他の実施形態では、癌は、神経膠腫であり、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫（悪性度ＩＩ）、退形成性（悪性度ＩＩＩ）、または膠芽腫（ＧＢＭ、悪性度ＩＶ）である。
いくつかの実施形態では、癌は、ＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１４０Ｘ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、またはＲ１４０Ｌ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１７２Ｘ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１７２ＫまたはＲ１７２Ｇ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１４０Ｘ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１４０Ｌ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１７２Ｘ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、患者においてＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸をもたらす。他の実施形態では、ＩＤＨ２変異は、α－ケトグルタル酸のＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存的還元を触媒するＩＤＨ２の新しい能力をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、ＩＤＨ２変異によって特徴付けられる癌を治療することは、変異体ＩＤＨ２活性を阻害することを含む。
理論に束縛されるものではないが、出願人らは、ＩＤＨ２変異がα－ケトグルタル酸のＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存的還元を触媒する酵素の新しい能力をもたらすＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異が、体内でのそれらの細胞の性質および位置にかかわらず、全てのタイプの癌のサブセットを特徴付けると考えている。したがって、本発明の一態様の化合物および方法は、そのような活性を付与するＩＤＨ２の変異対立遺伝子、特にＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑおよび／またはＲ１７２Ｋ変異の存在によって特徴付けられる任意のタイプの癌を治療するのに有用である。
いくつかの実施形態では、癌は、診断時または治療時に、腫瘍細胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％がＩＤＨ２変異、特にＩＤＨ２ Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、もしくはＲ１４０Ｌ、および／またはＲ１７２ＫもしくはＲ１７２Ｇ変異を担持する、腫瘍である。
癌は、癌を特徴付ける任意の変異（複数可）の存在および特定の性質を決定するために、細胞試料を配列決定することによって分析され得る。
いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌（例えば、肝内胆管癌（ＩＨＣＣ））、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、前立腺癌、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、Ｂ急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫結腸癌、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫であり、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫または二次性の高悪性度神経膠腫である。他の実施形態では、癌は、神経膠腫であり、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫（悪性度ＩＩ）、退形成性（悪性度ＩＩＩ）、または膠芽腫（ＧＢＭ、悪性度ＩＶ）である。
いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂ－リンパ芽球性リンパ腫、もしくはマントル細胞リンパ腫）、またはＴ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉症、未分化大細胞型リンパ腫、または前駆体Ｔ－リンパ芽球性リンパ腫））である。
いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肉腫、黒色腫、非小細胞肺ガン、軟骨肉腫、胆管癌、または血管免疫芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、軟骨肉腫、または血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は、神経膠腫であり、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫または二次性の高悪性度神経膠腫である。他の実施形態では、癌は、神経膠腫であり、神経膠腫は、低悪性度神経膠腫（悪性度ＩＩ）、退形成性（悪性度ＩＩＩ）、または膠芽腫（ＧＢＭ、悪性度ＩＶ）である。
いくつかの実施形態では、癌は、難治性または再発性である。他の実施形態では、癌は、新たに診断されたか、または以前に治療されていない。
本実施形態の一態様では、癌治療の有効性は、本明細書に記載されるように２ＨＧのレベルを測定することによって監視される。
いくつかの実施形態では、癌治療の有効性は、患者における２ＨＧのレベルを測定することによって監視される。典型的には、２ＨＧのレベルは、治療前に測定され、レベルの上昇は、癌を治療するための、本明細書の実施形態のいずれかに記載される、固体形態の形態を含む式（Ｉ）の化合物、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の使用のために示される。いったんレベルの上昇が確立されると、２ＨＧのレベルは、有効性を確立するために治療の過程中および／または終了後に決定される。ある特定の実施形態では、２ＨＧのレベルは、治療の過程中および／または終了後にのみ決定される。治療の過程中および治療後の２ＨＧレベルの低減は、有効性を示す。同様に、治療の過程中または治療後に２ＨＧレベルが上昇していないという判断も、有効性を示す。典型的には、２ＨＧ測定値は、腫瘍および／または他の癌関連病変の数およびサイズの低減、患者の一般的健康の改善、ならびに癌治療有効性に関連する他のバイオマーカーの変化など、癌治療の有効性の他の公知の決定と一緒に利用される。
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって試料中で検出され得る。試料は、メタノールと８０：２０で混合され、４℃において３，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離される。得られた上清を収集し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳの前に－８０℃で保存して、２－ヒドロキシグルタル酸レベルを評価することができる。様々な異なる液体クロマトグラフィ（ＬＣ）分離方法が使用され得る。各方法は、注入された代謝産物標準液上で最適化されたＭＳパラメータを用いて、複数の反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで動作するトリプル四重極質量分析計への負エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＮ、－３．０ｋＶ）によって連結され得る。代謝産物は、以前に報告された方法（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ Ａ １１４７，１５３－６４，２００７）の変化形に従い、１０ｍＭのトリブチル－アミンを水性移動相中のイオン対形成剤として使用する逆相クロマトグラフィによって分離され得る。１つの方法は、ＴＣＡ代謝産物の分解を可能にし、ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ、ここで、Ｂは、１００％メタノールの有機移動相を指す。別の方法は、２－ヒドロキシグルタル酸に特異的であり、５分間にわたって５０％～９５％のＢ（上記で定義される緩衝剤）から高速直線勾配を実行する。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ－ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒径（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ）が、上記の通りカラムとして使用され得る。代謝産物は、既知の濃度で純粋な代謝産物標準を用いたピーク領域の比較によって定量化され得る。１３Ｃ－グルタミンからの代謝産物フラックス試験が、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２６，１１７９－８６，２００８に記載されるように実施され得る。
いくつかの実施形態では、２ＨＧは、直接評価される。
他の実施形態では、分析方法を実施するプロセスで形成される２ＨＧの誘導体が評価される。一例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析で形成される誘導体であり得る。誘導体は、ＭＳ分析で形成されるような、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和変異体、または塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもあり得る水和変異体を含むことができる。
別の実施形態では、２ＨＧの代謝誘導体が評価される。例には、２ＨＧ、例えば、Ｒ－２ＨＧに相関するグルタル酸塩またはグルタミン酸塩など、２ＨＧの存在の結果として増大するか、または上昇するか、または低減する種が含まれる。
例示的な２ＨＧ誘導体には、以下に提供される化合物などの脱水誘導体またはその塩付加物が含まれる。
Figure 0007335877000020
いくつかの実施形態では、様々な評価ステップが、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた癌の治療の前および／または後に実施される。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた治療の前および／または後に評価ステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、評価ステップは、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、病期、および／または他の表現型を評価することを含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、病期、および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態では、固体形態、原薬、またはその化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、方法は、癌のＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡシーケンシング、免疫分析、および／または２ＨＧの存在、分布、もしくはまたはレベルの評価など、当該技術分野における通常の方法によって達成され得る。
いくつかの実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、方法は、患者における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴ベースの分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定、血清もしくは脊髄液分析などの体液の試料分析によって、または外科的材料の分析、例えば、重量分光法によって達成され得る。
２ＨＧは、遺伝性代謝障害２－ヒドロキシグルタル酸尿症において蓄積することが知られている。この疾患は、これは２ＨＧをα－ＫＧに変換する酵素２－ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼの欠乏によって引き起こされる（Ｓｔｒｕｙｓ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ７６，３５８－６０（２００５））。２－ヒドロキシグルタル酸デヒドロゲナーゼ欠乏症の患者は、ＭＲＩおよびＣＳＦ分析によって評価されるように、脳内で２ＨＧを蓄積し、白質脳症を発症し、脳腫瘍を発症するリスクが高い（Ａｇｈｉｌｉ，Ｍ．，Ｚａｈｅｄｉ，Ｆ．＆Ｒａｆｉｅｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ ９１，２３３－６（２００９）、Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．，Ｍａｙａｔｅｐｅｋ，Ｅ．＆Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｇ．Ｆ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３，２２５－３１（２００２）、Ｗａｊｎｅｒ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．，Ｗｙｓｅ，Ａ．Ｔ．＆Ｄｕｔｒａ－Ｆｉｌｈｏ，Ｃ．Ｓ．Ｊ Ｉｎｈｅｒｉｔ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓ ２７，４２７－４８（２００４））。さらに、２ＨＧの脳レベルの上昇は、ＲＯＳレベルの増加をもたらし（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１－８（２００２）、Ｌａｔｉｎｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １７，２０１７－２２（２００３））、癌のリスクの増加に寄与する可能性がある。ＮＭＤＡ受容体作動薬として作用する２ＨＧの能力は、この効果に寄与し得る（Ｋｏｌｋｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６，２１－８（２００２））。２ＨＧはまた、酵素を利用してグルタミン酸塩および／またはαＫＧを競合的に阻害することによって細胞に対して毒性があり得る。これらには、アミノおよび核酸生合成のためのグルタミン酸窒素の利用を可能にするトランスアミナーゼ、ならびにＨＩＦ１－アルファレベルを調節するものなどのαＫＧ依存性プロリルヒドロキシラーゼが含まれる。
したがって、別の実施形態によると、本発明の一態様は、治療有効量の、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を患者に投与することによって、２－ヒドロキシグルタル酸尿症、特にＤ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症を治療する方法を提供する。
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるマフッチ症候群およびオリエ病から選択される疾患を治療する方法も提供され、治療有効量の、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む。
本明細書に記載される治療方法は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた治療の前および／または後の様々な評価ステップを追加的に含むことができる。
一実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、方法は、癌の成長、サイズ、重量、侵襲性、病期、および／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
一実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を用いた治療の前および／または後に、方法は、癌のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡシーケンシング、免疫分析、および／または２ＨＧの存在、分布、もしくはまたはレベルの評価など、当該技術分野における通常の方法によって達成され得る。
本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、およびその医薬組成物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下によって、または経口、口腔、鼻腔内、経粘膜、局所、眼科用調製物中、もしくは吸入によって、約０．５～１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量で、あるいは式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、１ｍｇ～１０００ｍｇ／用量の投与量で４～１２０時間毎に、投与され得る。いくつかの実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、１日１回、２回、または３回投与される。他の実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、１日１回投与される。他の実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、１日２回投与される。他の実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、１日３回投与される。本明細書の方法は、所望または既定の効果を達成するための、治療有効量の固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の一態様の医薬組成物は、１日当たり約１～約６回、あるいは連続注入として投与される。いくつかの実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、１日１回投与される。他の実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、１日２回投与される。そのような投与は、慢性または急性療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、（１）１～１００ｍｇ／日、２～５０ｍｇ／日、３～３０ｍｇ／日、４～２０ｍｇ／日、５～１５ｍｇ／日、８～１２ｍｇ／日、もしくは約１０ｍｇ／日、（２）１～５００ｍｇ／日、１～２５０ｍｇ／日、５～１００ｍｇ／日、８～７５ｍｇ／日、１０～５０ｍｇ／日、１５～４０ｍｇ／日、２０～３０ｍｇ／日、もしくは約２５ｍｇ／日、（３）１～５００ｍｇ／日、１０～２５０ｍｇ／日、２０～１００ｍｇ／日、３０～８０ｍｇ／日、４０～６０ｍｇ／日、４５～５５ｍｇ／日、もしくは約５０ｍｇ／日、（４）１～５００ｍｇ／日、２０～４００ｍｇ／日、４０～２００ｍｇ／日、５０～１５０ｍｇ／日、７５～１２５ｍｇ／日、８５～１１５ｍｇ／日、９０～１１０ｍｇ／日、もしくは約１００ｍｇ／日、（５）１～５００ｍｇ／日、５０～４００ｍｇ／日、１００～３００ｍｇ／日、１５０～２５０ｍｇ／日、１７５～２２５ｍｇ／日、１８５～２１５ｍｇ／日、１９０～２１０ｍｇ／日、もしくは約２００ｍｇ／日、または（６）１～５００ｍｇ／日、１００～５００ｍｇ／日、２００～４００ｍｇ／日、２５０～３５０ｍｇ／日、２７５～３７５ｍｇ／日、２８５～３１５ｍｇ／日、２９０～３１０ｍｇ／日、もしくは約３００ｍｇ／日の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．２～８．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．４～６．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．６～４．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．８～２．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１～１ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．２～１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１５～１．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または０．１～０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、本明細書に記載される１日投与量を達成するために、１日１回、または１日１日２回以上（例えば、１日２回、１日３回、１日４回など）投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、本明細書に記載される１日投与量を達成するために１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、本明細書に記載される１日投与量を達成するために１日２回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、（１）投与当たり約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、もしくは約３００ｍｇ、（２）投与当たり３０～７０ｍｇ、３５～６５ｍｇ、４０～６０ｍｇ、４５～５５ｍｇ、もしくは約５０ｍｇ、または（３）５～３５ｍｇ、５～２０ｍｇ、５～１５ｍｇ、もしくは約１０ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、（１）投与当たり３０～７０ｍｇ、３５～６５ｍｇ、４０～６０ｍｇ、４５～５５ｍｇ、もしくは約５０ｍｇ、または（２）５～３５ｍｇ、５～２０ｍｇ、５～１５ｍｇ、もしくは約１０ｍｇの投与量で投与される。本明細書に記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の量は、式（Ｉ）の化合物の量に基づく。いかなる特定の対象に対する具体的な投与量および治療レジメンも、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態、または症状の重症度および経過、疾患、状態、または症状に対する対象の素因、ならびに治療する医師の判断を含む、様々な要因によることになる。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、投与量を指すとき、投与量が指定された値±１０％を有することを意味する。例えば、「約１００ｍｇ／ｋｇ」の投与量は、９０ｍｇ／ｋｇ～１１０ｍｇ／ｋｇの投与量を含む。
上記で列挙したよりも低い用量または高い用量が必要とされ得る。いかなる特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンも、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、疾患、状態、または症状の重症度および経過、疾患、状態、または症状に対する患者の素因、ならびに治療する医師の判断を含む、様々な要因によることになる。
患者の状態の改善時に、本明細書の実施形態のいずれかに記載される固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物、あるいは本発明の一態様の組み合わせとして投与される、維持用量の式（Ｉ）の化合物が、必要に応じて投与され得る。続いて、投与量もしくは投与頻度または両方が、症状の関数として、症状が所望のレベルまで緩和された時に改善された状態が保持されるレベルまで低減され得る。しかしながら、患者は、長期的に疾患症状のいかなる再発に対しても断続的治療を必要とする場合がある。
以前に治療された患者
いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌の治療を必要としている患者は、癌療法を以前に投与されている。いくつかの実施形態では、患者は、癌のための癌治療を以前に投与されている。以前に投与された癌療法は、癌の治療に有効であったか、もしくは効果的でなかった可能性があり、または癌の治療における一部の期間にわたって有効であった可能性がある。
本明細書で使用される場合、「癌療法」という用語は、癌治療薬または癌治療を指す。本明細書で使用される場合、「癌治療薬」という用語は、癌を治療するために適応される治療薬（式（Ｉ）の化合物、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物以外の）を指す。癌治療薬には、例えば、化学療法、標的療法薬、抗体療法、免疫療法薬、ホルモン療法薬、およびチェックポイント阻害剤が含まれる。これらの種類の癌治療薬の各々の例が以下に提供される。本明細書で使用される場合、「癌治療」という用語は、癌を治療するために適応される治療を指す。癌治療には、例えば、手術および放射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、化学療法薬である。癌療法で使用される化学療法薬の例としては、例えば、代謝拮抗薬（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）、アルキル化剤（例えば、窒素マスタード、ニトロソウレア、プラチナ、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、トリアジン、紡錘体阻害剤、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤、およびその他）、ならびに低メチル化剤（例えば、デシタビン（５－アザ－デオキシシチジン）、ゼブラリン、イソチオシアン酸塩、アザシチジン（５－アザシチジン）、５－フルオロ－２‘－デオキシシチジン、５，６－ジヒドロ－５－アザシジン、およびその他）が挙げられる。例示的な薬剤には、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデルインプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリマーセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール－ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロフォスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載される他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬が含まれる。
一部の薬物は単独よりも一緒でより良好に作用するため、２つ以上の薬物が同時に与えられることが多い。しばしば、２つ以上の化学療法薬が併用化学療法として使用される。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、分化剤である。分化剤には、レチノイド（オール－トランス－レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９－シスレチノイン酸、１３－シス－レチノイン酸（１３－ｃＲＡ）、および４－ヒドロキシ－フェンレチンアミド（４－ＨＰＲ））；三酸化ヒ素；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ（アザシアチジン（Ｖｉｄａｚａ）およびブチレート（例えば、フェニルブチレートなど））；ハイブリッド極性化合物（ヘキサメチレンビスアセトアミド（（ＨＭＢＡ））；ビタミンＤ；ならびにサイトカイン（Ｇ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦを含むコロニー刺激因子、ならびにインターフェロンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、標的療法薬である。標的療法は、癌細胞の調節解除されたタンパク質に特異的な薬剤の使用を構成する。小分子標的療法薬は概して、癌細胞内の変異したタンパク質、過剰発現したタンパク質、またはそうでなければ重要なタンパク質に関する酵素ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにまたアルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。
他の標的療法薬には、メトホルミンまたはフェンホルミンなどのビグアニドが含まれる。
標的療法は、細胞表面受容体、または腫瘍を包囲している影響された細胞外マトリックスに結合することができる「ホーミングデバイス」として小さいペプチドを伴うこともできる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に付着した放射性核種は、核種が細胞近傍で崩壊する場合、癌細胞を最終的に死滅させる。そのような療法の例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、抗体である。モノクローナル抗体療法は、治療薬が癌細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である戦略である。例としては、典型的には乳癌で使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、および典型的には様々なＢ細胞悪性腫瘍で使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフティトックスが挙げられる。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、免疫療法薬である。癌免疫療法は、腫瘍と闘う患者自身の免疫系を誘発するように設計された多様な治療戦略の集合を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代的な方法には、表在性膀胱癌のための小胞内ＢＣＧ免疫療法、ならびに腎細胞癌および黒色腫患者における免疫応答を誘発するインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が含まれる。
ドナーの免疫細胞が、移植片対腫瘍効果において腫瘍をしばしば攻撃することになるため、同種造血幹細胞移植が免疫療法の形態とみなされ得る。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、ホルモン療法薬である。一部の癌の成長は、ある特定のホルモンを提供または遮断することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例には、ある特定のタイプの乳癌および前立腺癌が含まれる。エストロゲンまたはテストステロンを除去または遮断することは、多くの場合、重要な追加的治療である。ある特定の癌では、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は、治療的に有益であり得る。
いくつかの実施形態では、癌治療薬は、チェックポイント阻害剤である。チェックポイント阻害剤療法は、免疫系チェックポイントの操作が癌細胞に対する免疫系機能を回復させるために使用される癌治療の形態である。チェックポイント阻害剤の例としては、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブなどが挙げられる。
他の癌治療薬には、イマチニブ、遺伝子療法、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、放射線標識薬および抗体、キメラ抗原受容体、またはＣＡＲ－Ｔ（例えば、Ｋｙｍｒｉａｈ（登録商標）（チサゲンレクロイセル）、Ｙｅｓｃａｒｔａ（登録商標）（アキシカブタゲンシロロイセル）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）（カルムスチンインプラント）、ならびにＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）が含まれる。
いくつかの実施形態では、癌治療は、放射線療法である。放射線療法は、癌細胞を損傷し、かつ／または死滅させ、腫瘍を縮小するための高エネルギー放射線（例えば、Ｘ線、ガンマ線、または荷電粒子）の使用を伴う。本発明の方法において、放射線は、体外に配置された機械によって（外部ビーム放射線療法）、脳腫瘍の近くで体内に置かれた放射性材料によって（小線源療法とも呼ばれる内部放射線療法）、または血流を通って脳腫瘍へと移動する全身投与された放射性物質（例えば、放射性ヨウ素）によって、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）に送達され得る。あるいは、これらの送達方法は、併用され得る。
いくつかの実施形態では、放射線療法は、外部放射線療法（例えば、分割外部ビーム放射線療法、Ｃｙｂｅｒｋｎｉｆｅ（登録商標）またはＧａｍｍａ Ｋｎｉｆｅ（登録商標）などの定位放射線、プロトン療法などを含む外部ビーム放射線療法）を含み、ここで、放射線は、体外にある機器によって脳腫瘍（例えば、神経膠腫）に送達される。外部放射線療法は、何日間または何週間にもわたるいくつかの治療の経過として与えられ得る。これらの実施形態の一態様では、放射線は、Ｘ線の形態で投与される。
他の実施形態では、放射線療法は、内部放射線療法を含み、ここで、放射線は、体内に置かれたインプラントまたは材料（液体、固体、半固体、または他の物質）からもたらされる。これらの実施形態の一態様では、内部放射線療法は、小線源療法であり、ここで、固体放射性線源は、脳腫瘍の近くで体内に置かれる。これらの実施形態の別の態様では、内部放射線療法は、放射線源、典型的には放射性核種（放射性同位体または密封されていない源）の全身投与を含む。放射線源は、経口投与され得るか、または静脈内に注射され得る。
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、追加的療法を、それを必要としている患者に併用投与する追加的ステップを含む。
いくつかの実施形態では、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌の治療を必要としている患者において、それに使用するための薬剤は、追加的療法の併用投与と組み合わせて使用するためのものである。
別の態様では、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌の治療で使用するための固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物は、追加的療法の併用投与と組み合わせて使用するためのものである。
本明細書で使用される場合、「追加的療法」という用語は、上記のような癌療法（癌治療薬および癌治療を含む）、ならびに癌の症状および／または二次的影響を治療するために投与される非癌療法（非癌治療薬および非癌治療を含む）を含む。言い換えると、「追加的療法」という用語は、追加的治療薬（すなわち、癌治療薬および非癌治療薬）、ならびに追加的治療（すなわち、癌治療および非癌治療）を含む。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、上記のような癌療法（すなわち、癌治療薬または癌治療）である。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、非癌療法（すなわち、非癌治療薬または非癌治療）である。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、ＤＮＡ反応剤、ＰＡＲＰ阻害剤、制吐薬、抗痙攣薬または抗てんかん薬、チェックポイント阻害剤、ＰＶＣ化学療法、ベバシズマブ、およびゲムシタビンのうちの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加的療法は、ＤＮＡ反応剤である。本明細書で使用される場合、「ＤＮＡ反応剤」は、細胞ＤＮＡと共有結合的にまたは非共有結合的に相互作用するアルキル化剤、架橋剤、およびＤＮＡ挿入剤などの薬剤である。例えば、ＤＮＡ反応剤には、アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イムプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、ミトゾロミド、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プロカルバジン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、ジエチルニトロソアミン、ベンゾ（ａ）ピレン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣなどが含まれる。これらのＤＮＡ反応剤の多くは、癌療法においてＤＮＡ反応性化学療法薬として有用である。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、ＰＡＲＰ阻害剤を含む。本明細書で使用される場合、「ＰＡＲＰ阻害剤」は、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤を指す。ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、パミパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ベラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、チェックポイント阻害剤である。本明細書で使用される場合、「チェックポイント阻害剤」は、それがなければ癌細胞に対する免疫系攻撃を防止するであろう免疫チェックポイント（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１など）を阻害し、それにより免疫系が癌細胞を攻撃することを可能にする、治療薬を指す。チェックポイント阻害剤の例としては、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＧＢ－Ａ３１７、スパルタリズマブなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、ＰＶＣ化学療法である。本明細書で使用される場合、「ＰＶＣ化学療法」は、プロカルバジン、ロムスチン（商品名ＣＣＮＵ（登録商標）の下で販売）、およびビンクリスチン（商品名Ｏｎｏｃｏｖｉｎ（登録商標）の下で販売）の組み合わされた投与を含む化学療法レジメンを指す。典型的には、ビンクリスチンが静脈内投与されるのに対し、プロカルバジンおよびロムスチンは、経口投与される。ＰＣＶ化学療法はしばしば、周期で投与され、各周期は、ビンクリスチンおよびロムスチンの単回投与と、プロカルバジンを用いた１０日間の治療コースとを含む。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、ベバシズマブである。商品名Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）の下で販売されているベバシズマブは、組換えヒト化モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、ゲムシタビンである。商品名Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）の下で販売されているゲムシタビンは、ピリミジンヌクレオシド類似体である。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、非癌治療薬である。本明細書で使用される場合、「非癌治療薬」という用語は、癌に罹患している、かつ／または癌の治療を受けている患者が患っている症状を治療するために使用されるが、癌自体の治療には適応されない治療薬を指す。「非癌治療薬」の例には、抗痙攣薬および抗てんかん薬、制吐薬、止瀉薬などが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、抗痙攣薬または抗てんかん薬である。本明細書で使用される場合、「抗痙攣薬または抗てんかん薬」は、てんかん発作を含む痙攣を治療または予防するのに有効である薬剤を指す。抗痙攣薬および抗てんかん薬の例としては、アセタゾラミド、バルベキサクロン、ベクラミド、ブリバラセタム、カンナビジオール、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ジバルプレックスナトリウム、エスリカルバゼピンアセテート、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、エチラセタム、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ロラゼパム、メフェニトイン、メスクシミド、メタゾラミド、メチルフェノバルビタール、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、パラアルデヒド、パラメタドイン、ペランパネル、ピラセタム、フェナセミド、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニトイン、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、ピリドキシン、ルフィナミド、セレトラセタム、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、スルチアム、テマゼパム、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルノクタミド、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミドなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、制吐薬である。本明細書で使用される場合、「制吐薬」は、嘔吐および悪心の症状を低減するのに有効である薬剤を指す。制吐薬の例としては、５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピンなど）、ドパミンアゴニスト（例えば、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、カソピタント、ロラピタントなど）、抗ヒスタミン薬（例えば、シンナリジン、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなど）、カンナビノイド薬（例えば、カンナビス、ドロナビノール、合成カンナビノイドなど）、ベンゾジアゼピン（例えば、ミダゾラム、ロラゼパムなど）、抗コリン薬（例えば、スコポラミンなど）、ステロイド（例えば、デキサメタゾンなど）、トリメトベンズアミド、ショウガ、プロポフォール、グルコース／フルクトース／リン酸（商品名Ｅｍｅｔｒｏｌ（登録商標）の下で販売）、ペパーミント、ムッシモール、アジョワン、次サリチル酸ビスマスなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、止瀉薬である。止瀉薬の例には、次没食子酸ビスマス、サッカロマイセス・ブラウディｌｙｏ（ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ ｌｙｏ）、アトロピン、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、ラクトバチルス アシドフィルス（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、次サリチル酸ビスマス、ロペラミド、ラクトバチルスブルガリクス（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ラクトバチルス ラムノサスｇｇ、アタパルジャイト、クロフェレマー、シメチコンなどが含まれる。
いくつかの実施形態では、追加的療法は、非癌治療である。本明細書で使用される場合、「非癌治療」という用語は、癌に罹患している、かつ／または癌の治療を受けている患者が患っている症状を治療するために使用されるが、癌自体の治療には適応されない治療を指す。非癌治療の例には、鍼、バイオフィードバック、気晴らし、精神的サポートおよびカウンセリング、催眠術、イメージ法、リラクゼーション、皮膚刺激などが含まれる。
本明細書で使用される場合、「併用投与」という用語は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩（あるいはその医薬組成物）および追加的療法の組み合わせ作用からの有益な効果を提供するために、追加的療法が、治療レジメンの一部として、固体形態、薬物原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の投与の前に、それと同時に、それと連続して、またはその後に投与されることを意味する。追加的療法が追加的治療薬である場合、追加的治療薬は、単一剤形の一部（共結晶、原薬、結晶形態、もしくは非晶質固体分散体と、治療薬とを含む本発明の一態様の組成物など）として、または別々の複数剤形として、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩と一緒に投与され得る。あるいは、治療薬は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容される塩の投与の前に、それと連続して、またはその後に投与され得る。そのような併用療法治療では、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩および追加的治療薬（複数可）の両方が、従来的な方法によって投与される。固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩および追加的治療薬の両方を含む本発明の一態様の組成物の患者への投与は、治療過程中の別の時間におけるその同じ治療薬、任意の他の追加的治療薬、あるいは固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩の前述の患者への別個の投与を除外しない。追加的療法が追加的治療である場合、追加的治療は、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物の投与の前に、それと連続して、またはその後に投与され得る。
いくつかの実施形態では、追加的療法が癌療法である場合、固体形態、原薬、または化合物もしくは薬学的に許容可能な塩および癌療法の両方が、単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約１～１００％、または約５～９５％の投与量レベルで投与される。
列挙された実施形態
いくつかの実施形態では、本開示は、以下に関する。
１．式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000021
 クエン酸と、を含む、共結晶。
２．共結晶が、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施形態１に記載の共結晶。
３．Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、実施形態１または２に記載の共結晶。
４．Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の共結晶。
５．Ｘ線粉末回折パターンが、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の共結晶。
６．Ｘ線粉末回折パターンが、５．７および８．４の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態１～５のいずれか１つに記載の共結晶。
７．共結晶が、１７０．６℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態１～６のいずれか１つに記載の共結晶。
８．水をさらに含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の共結晶。
９．式（Ｉ）の化合物、クエン酸、および水が、２：１：１のモル比で存在する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の共結晶。
１０．共結晶が、単位セル当たり、式（Ｉ）の化合物の４つの分子、２つのクエン酸分子、および２つの水分子を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の共結晶。
１１．実施形態１～１０のいずれか１つに記載の共結晶を含む、原薬。
１２．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態１１に記載の原薬。
１３．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態１１または１２に記載の原薬。
１４．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の原薬。
１５．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態１１～１４のいずれか１つに記載の原薬。
１６．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態１１～１５のいずれか１つに記載の原薬。
１７．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オールを含有する、実施形態１１～１６のいずれか１つに記載の原薬。
１８．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを有する、実施形態１１～１７のいずれか１つに記載の原薬。
１９．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オールを含有する、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載の原薬。
２０．治療有効量の実施形態１～１０のいずれか１つに記載の共結晶、または実施形態１１～１９のいずれか１つに記載の原薬と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
２１．医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態２０に記載の医薬組成物。
２２．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態２０または２１に記載の医薬組成物。
２３．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態２２に記載の医薬組成物。
２４．医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態２０に記載の医薬組成物。
２５．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態２４に記載の医薬組成物。
２６．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態２５に記載の医薬組成物。
２７．治療有効量の実施形態１～１０のいずれか１つに記載の共結晶、または実施形態１１～１９のいずれか１つに記載の原薬を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合して、医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって調製された医薬組成物。
２８．式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000022
 クエン酸と、を含む共結晶を調製する方法であって、
式（Ｉ）の化合物およびクエン酸を溶媒中に溶解して、溶液を得ることと、
共結晶を沈殿させることと、を含む、方法。
２９．溶媒が、アセトニトリルまたはアセトンを含む、実施形態２８に記載の方法。
３０．前述の沈殿が、溶液を冷却することを含む、実施形態２８または２９に記載の方法。
３１．前述の沈殿が、溶液から溶媒の一部分を蒸発させることを含む、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．前述の沈殿が、抗溶媒を溶液に添加することを含む、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．抗溶媒が、Ｃ５～Ｃ１２アルカンまたはシクロアルカンを含む、実施形態３２に記載の方法。
３４．抗溶媒が、トルエンまたはＭＴＢＥを含む、実施形態３２に記載の方法。
３５．前述の沈殿が、溶液に共結晶の結晶を播種することを含む、実施形態２８～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．共結晶を単離することをさらに含む、実施形態２８～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000023
 マレイン酸と、を含む、共結晶。
３８．共結晶が、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、実施形態３７に記載の共結晶。
３９．Ｘ線粉末回折パターンが、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、実施形態３７または３８に記載の共結晶。
４０．Ｘ線粉末回折パターンが、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の共結晶。
４１．Ｘ線粉末回折パターンが、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態３７～３９のいずれか１つに記載の共結晶。
４２．Ｘ線粉末回折パターンが、８．１、１７．８、および１８．５の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに５．９、１５．０、１５．２、１６．９、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態３７～４１のいずれか１つに記載の共結晶。
４３．共結晶が、９１．２℃および１２８．４℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態３７～４２のいずれか１つに記載の共結晶。
４４．式（Ｉ）の化合物およびクエン酸水が、１：１のモル比で存在する、実施形態３７～４３のいずれか１つに記載の共結晶。
４５．治療有効量の実施形態３７～４４のいずれか１つに記載の共結晶と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
４６．医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態４５に記載の医薬組成物。
４７．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態４５または４６に記載の医薬組成物。
４８．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態４７に記載の医薬組成物。
４９．医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態４５に記載の医薬組成物。
５０．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態４９に記載の医薬組成物。
５１．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態５０に記載の医薬組成物。
５２．治療有効量の実施形態３７～４４のいずれか１つに記載の共結晶を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合して、医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって調製された医薬組成物。
５３．式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000024
 マレイン酸と、を含む共結晶を調製する方法であって、
式（Ｉ）の化合物およびマレイン酸を溶媒中に溶解して、溶液を得ることと、
共結晶を沈殿させることと、を含む、方法。
５４．溶媒が、アセトニトリルまたはアセトンを含む、実施形態５３に記載の方法。
５５．前述の沈殿が、溶液に共結晶の結晶を播種することを含む、実施形態５３または５４に記載の方法。
５６．共結晶を単離することをさらに含む、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、
Figure 0007335877000025
 結晶形態が、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態。
５８．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、実施形態５７に記載の結晶形態。
５９．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態５７または５８に記載の結晶形態。
６０．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む、実施形態５７～５９のいずれか１つに記載の結晶形態。
６１．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．７、１７．８、および２１．８の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１２．８、１４．２、１９．８、２０．７、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態５７～６０のいずれか１つに記載の結晶形態。
６２．結晶形態が、２２１．９℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態５７～６１のいずれか１つに記載の結晶形態。
６３．実施形態５７～６２のいずれか１つに記載の結晶形態を含む、原薬。
６４．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態６３に記載の原薬。
６５．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態６３または６４に記載の原薬。
６６．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態６３～６５のいずれか１つに記載の原薬。
６７．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態６３～６６のいずれか１つに記載の原薬。
６８．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンを含有する、実施形態６３～６７のいずれか１つに記載の原薬。
６９．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オールを含有する、実施形態６３～６８のいずれか１つに記載の原薬。
７０．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンを有する、実施形態６３～６９のいずれか１つに記載の原薬。
７１．原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オールを含有する、実施形態６３～７０のいずれか１つに記載の原薬。
７２．治療有効量の実施形態５７～６２のいずれか１つに記載の結晶形態、または実施形態６３～７１のいずれか１つに記載の原薬と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
７３．医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態７２に記載の医薬組成物。
７４．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態７２または７３に記載の医薬組成物。
７５．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態７４に記載の医薬組成物。
７６．医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態７２に記載の医薬組成物。
７７．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態７６に記載の医薬組成物。
７８．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態７７に記載の医薬組成物。
７９．
治療有効量の実施形態５７～６２のいずれか１つに記載の結晶形態、または実施形態６３～７１のいずれか１つに記載の原薬を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合して、医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって調製された医薬組成物。
８０．式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法であって、
Figure 0007335877000026
 式（Ｉ）の化合物を酢酸エチルに溶解して、溶液を得ることと、
結晶形態を沈殿させることと、を含む、方法。
８１．結晶形態を沈殿させることが、溶液にヘプタンを添加することを含む、実施形態８０に記載の方法。
８２．前述の沈殿が、溶液に結晶形態の結晶を播種することを含む、実施形態８０または８１に記載の方法。
８３．結晶形態を単離することをさらに含む、実施形態８０～８２のいずれか１つに記載の方法。
８４．式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、
Figure 0007335877000027
 結晶形態が、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態。
８５．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、実施形態８４に記載の結晶形態。
８６．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態８４または８５に記載の結晶形態。
８７．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む、実施形態８４～８６のいずれか１つに記載の結晶形態。
８８．Ｘ線粉末回折パターンが、１１．９、１７．８、および２３．９の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに１３．２、１５．５、１８．６、２０．８、２３．２、および２６．５からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態８４～８７のいずれか１つに記載の結晶形態。
８９．結晶形態が、２２１．５℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の結晶形態。
９０．結晶形態が、無水である、実施形態８４～８９のいずれか１つに記載の結晶形態。
９１．治療有効量の実施形態８４～９０のいずれか１つに記載の結晶形態と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
９２．医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態９１に記載の医薬組成物。
９３．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態９１または９２に記載の医薬組成物。
９４．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態９３に記載の医薬組成物。
９５．医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態９１に記載の医薬組成物。
９６．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態９５に記載の医薬組成物。
９７．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態９６に記載の医薬組成物。
９８．治療有効量の実施形態８４～９０のいずれか１つに記載の結晶形態を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合して、医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって調製された医薬組成物。
９９．式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法であって、
Figure 0007335877000028
 式（Ｉ）の化合物をメチルイソブチルケトン中に溶解して、溶液を得ることと、
結晶形態を沈殿させることと、を含む、方法。
１００．結晶形態を沈殿させることが、溶液にヘプタンを添加することを含む、実施形態９９に記載の方法。
１０１．前述の沈殿が、溶液に結晶形態の結晶を播種することを含む、実施形態９９または１００に記載の方法。
１０２．結晶形態を単離することをさらに含む、実施形態９９～１０１のいずれか１つに記載の方法。
１０３．式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、
Figure 0007335877000029
 結晶形態が、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態。
１０４．Ｘ線粉末回折パターンが、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、実施形態１０３に記載の結晶形態。
１０５．Ｘ線粉末回折パターンが、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態１０３または１０４に記載の結晶形態。
１０６．Ｘ線粉末回折パターンが、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む、実施形態１０３～１０５のいずれか１つに記載の結晶形態。
１０７．Ｘ線粉末回折パターンが、８．６および２１．１の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態１０３～１０６のいずれか１つに記載の結晶形態。
１０８．結晶形態が、２２１．３℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態１０３～１０７のいずれか１つに記載の結晶形態。
１０９．結晶形態が、三水和物である、実施形態１０３～１０８のいずれか１つに記載の結晶形態。
１１０．治療有効量の実施形態１０３～１０９のいずれか１つに記載の結晶形態と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
１１１．医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１１０に記載の医薬組成物。
１１２．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１１０または１１１に記載の医薬組成物。
１１３．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１１２に記載の医薬組成物。
１１４．医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１１０に記載の医薬組成物。
１１５．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１１４に記載の医薬組成物。
１１６．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１１５に記載の医薬組成物。
１１７．治療有効量の実施形態１０３～１０９のいずれか１つに記載の結晶形態を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合して、医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって調製された医薬組成物。
１１８．式（Ｉ）の化合物の結晶形態を調製する方法であって、
Figure 0007335877000030
 式（Ｉ）の化合物をジオキサン中に溶解して、溶液を得ることと、
結晶形態を沈殿させることと、を含む、方法。
１１９．結晶形態を沈殿させることが、溶液に水を添加することを含む、実施形態１１８に記載の方法。
１２０．前述の沈殿が、溶液に結晶形態の結晶を播種することを含む、実施形態１１８または１１９に記載の方法。
１２１．結晶形態を単離することをさらに含む、実施形態１１８～１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、
Figure 0007335877000031
 結晶形態が、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶形態。
１２３．Ｘ線粉末回折パターンが、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも２つのピーク位置を含む、実施形態１２２に記載の結晶形態。
１２４．Ｘ線粉末回折パターンが、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態１２２または１２３に記載の結晶形態。
１２５．Ｘ線粉末回折パターンが、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも４つのピーク位置を含む、実施形態１２２～１２４のいずれか１つに記載の結晶形態。
１２６．Ｘ線粉末回折パターンが、１５．９、１６．７、および２１．２の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置、ならびに８．６、９．７、１０．５、１５．６、１７．９、２０．３、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、少なくとも３つのピーク位置を含む、実施形態１２２～１２５のいずれか１つに記載の結晶形態。
１２７．結晶形態が、２２１．３℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、実施形態１２２～１２６のいずれか１つに記載の結晶形態。
１２８．結晶形態が、ジオキサン溶媒和物である、実施形態１２２～１２７のいずれか１つに記載の結晶形態。
１２９．治療有効量の実施形態１２２～１２８のいずれか１つに記載の結晶形態と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
１３０．医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１２９に記載の医薬組成物。
１３１．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１２９または１３０に記載の医薬組成物。
１３２．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１３１に記載の医薬組成物。
１３３．医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態２９に記載の医薬組成物。
１３４．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１３３に記載の医薬組成物。
１３５．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１３４に記載の医薬組成物。
１３６．治療有効量の実施形態１２２～１２８のいずれか１つに記載の結晶形態を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合して、医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって調製された医薬組成物。
１３７．式（Ｉ）の化合物と、
Figure 0007335877000032
 ポリマーと、を含む非晶質固体分散体。
１３８．ポリマーが、ＨＰＭＣＡＳである、実施形態１３７に記載の非晶質固体分散体。
１３９．式（Ｉ）の化合物およびＨＰＭＣＡＳが、約１：１の重量比で存在する、実施形態１３８に記載の非晶質固体分散体。
１４０．式（Ｉ）の化合物の非晶質固体分散体を調製する方法であって、
Figure 0007335877000033
 式（Ｉ）の化合物、ポリマー、および溶媒を混合して、混合物を得ることと、
混合物を噴霧乾燥させて、非晶質固体分散体を得ることと、を含む、方法。
１４１．前述の混合で使用される式（Ｉ）の化合物が、５．７、８．４、１１．４、１５．８、１８．１、１９．２、２１．１、２２．５、および２３．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる共結晶の形態である、実施形態１４０に記載の方法。
１４２．前述の混合で使用される式（Ｉ）の化合物が、５．９、８．１、１５．０、１５．２、１６．９、１７．８、１８．５、２１．１、２３．４、２６．９、および２８．２からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる共結晶の形態である、実施形態１４０に記載の方法。
１４３．前述の混合で使用される式（Ｉ）の化合物が、１１．７、１２．８、１４．２、１７．８、１９．８、２０．７、２１．８、２２．２、および２５．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態である、実施形態１４０に記載の方法。
１４４．前述の混合で使用される式（Ｉ）の化合物が、１１．９、１３．２、１５．５、１７．８、１８．６、２０．８、２３．２、２３．９、および２６．５からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態である、実施形態１４０に記載の方法。
１４５．前述の混合で使用される式（Ｉ）の化合物が、８．６、１０．５、１８．２、２０．２、２１．１、および２５．９からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態である、実施形態１４０に記載の方法。
１４６．前述の混合で使用される式（Ｉ）の化合物が、８．６、９．７、１０．５、１５．６、１５．９、１６．７、１７．９、２０．３、２１．２、２４．９、２６．６、および２７．０からなる群から選択される、度２シータ（±０．２度２シータ）における少なくとも１つのピーク位置を含む、反射モードで取得されたＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる結晶形態である、実施形態１４０に記載の方法。
１４７．治療有効量の実施形態１３７～１３９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
１４８．医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１４７に記載の医薬組成物。
１４９．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１４７または１４８に記載の医薬組成物。
１５０．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１４９に記載の医薬組成物。
１５１．医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１４７に記載の医薬組成物。
１５２．医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１５１に記載の医薬組成物。
１５３．医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、実施形態１５２に記載の医薬組成物。
１５４．治療有効量の実施形態１３７～１３９のいずれか１つに記載の噴霧乾燥分散体を、１つ以上の医薬品賦形剤と混合して、医薬組成物を得ることを含む、プロセスによって調製された医薬組成物。
１５５．
Figure 0007335877000034
 ４－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－１，６－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
１５６．
Figure 0007335877000035
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－１，４－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
１５７．
Figure 0007335877000036
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）イミノ）－４，５－ジヒドロ－１，３，５－トリアジン－２－アミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
１５８．
Figure 0007335877000037
 ６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジイミン、
またはその薬学的に許容可能な塩である、化合物。
１５９．治療有効量の実施形態１１４～１１７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の医薬品賦形剤と、を含む、医薬組成物。
１６０．治療有効量の実施形態１～１０および３７～４４のいずれか１つに記載の共結晶、実施形態５７～６２、８４～９０、１０３～１０９、および１２２～１２８のいずれか１つに記載の結晶形態、実施形態１３７～１３９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体、実施形態１１～１９および６３～７１のいずれか１つに記載の原薬、実施形態１５５～１５８のいずれか１つに記載の化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０～２７、４５～５２、７２～７９、９１～９８、１１０～１１７、１２９～１３６、１４７～１５４、および１５９のいずれか１つに記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを、それを必要としている患者において行う方法。
１６１．癌が、ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２Ｘ変異である、実施形態１６１に記載の方法。
１６３．ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、実施形態１６１に記載の方法。
１６４．ＩＤＨ１変異が、患者におけるＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、実施形態１６１～１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６５．癌が、ＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる、実施形態１６０に記載の方法。
１６６．ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｘ変異である、実施形態１６５に記載の方法。
１６７．ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、またはＲ１４０Ｌ変異である、実施形態１６５に記載の方法。
１６８．ＩＤＨ２変異が、Ｒ１７２Ｘ変異である、実施形態１６５に記載の方法。
１６９．ＩＤＨ２変異が、Ｒ１７２ＫまたはＲ１７２Ｇ変異である、実施形態１６５に記載の方法。
１７０．ＩＤＨ２変異が、患者におけるＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、実施形態１６５～１６９のいずれか１つに記載の方法。
１７１．治療有効量の実施形態１～１０および３７～４４のいずれか１つに記載の共結晶、実施形態５７～６２、８４～９０、１０３～１０９、および１２２～１２８のいずれか１つに記載の結晶形態、実施形態１３７～１３９のいずれか１つに記載の非晶質固体分散体、実施形態１１～１９および６３～７１のいずれか１つに記載の原薬、実施形態１５５～１５８のいずれか１つに記載の化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、または実施形態２０～２７、４５～５２、７２～７９、９１～９８、１１０～１１７、１２９～１３６、１４７～１５４、および１５９のいずれか１つに記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＩＤＨ変異およびＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを、それを必要としている患者において行う方法。
１７２．癌が、神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、実施形態１６０～１７１のいずれか１つに記載の方法。
１７３．癌が、神経膠腫である、実施形態１６０～１７２のいずれか１つに記載の方法。
１７４．神経膠腫が、低悪性度神経膠腫または二次性の高悪性度神経膠腫である、実施形態１７３に記載の方法。
１７５．神経膠腫が、二次性の高悪性度神経膠腫であり、二次性の高悪性度神経膠腫が、膠芽腫である、実施形態１７３または１７４に記載の方法。
１７６．癌が、難治性または再発性である、実施形態１６０～１７５のいずれか１つに記載の方法。
１７７．癌が、新たに診断されたか、または以前に治療されていない、実施形態１６０～１７５のいずれか１つに記載の方法。
１７８．追加的療法を患者に併用投与することをさらに含む、実施形態１６０～１７７のいずれか１つに記載の方法。
１７９．患者が、癌のための癌治療を以前に投与されている、実施形態１６０～１７８のいずれか１つに記載の方法。
１８０．共結晶、結晶形態、非晶質固体分散体、原薬、化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与される、実施形態１６０～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１８１．共結晶、結晶形態、非晶質固体分散体、原薬、化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの量で投与される、実施形態１６０～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１８２．共結晶、結晶形態、非晶質固体分散体、原薬、化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で１日２回投与される、実施形態１６０～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１８３．共結晶、結晶形態、非晶質固体分散体、原薬、化合物もしくは薬学的に許容可能な塩、または医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物の量に基づいて、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの量で１日２回投与される、実施形態１６０～１７９のいずれか１つに記載の方法。
１８４．（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、
（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オール、
（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン、および
６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オール、からなる群から選択される、化合物。
一般的な実験の注記
以下の実施例では、特に断りのない限り、試薬（化学物質）を、商業的供給源（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、およびＳｈａｎｇｈａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙなど）から購入し、さらに精製することなく使用した。
計器および方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析． ＸＲＰＤ分析を、１２自動試料ステージを備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線回折計またはＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計をのいずれかで実施した。
ＰＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上でのＸＲＰＤ分析に使用されるパラメータが、表２に提供される。
Figure 0007335877000038
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計上でのＸＲＰＤ分析に使用されるパラメータが、表３に提供される。
Figure 0007335877000039
１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分析 別途指定がない限り、１Ｈおよび１３Ｃ液体ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上で収集した。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析． ＤＶＳを、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、およびＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ分析に使用されるパラメータが表４に列挙される。
Figure 0007335877000040
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析－方法１．本明細書でＨＰＬＣ方法１として特定された勾配逆相ＨＰＬＣ手順を、表５に記載される条件下で実施した。
Figure 0007335877000041
高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析－方法２．本明細書でＨＰＬＣ方法２として特定された無勾配順相ＨＰＬＣ手順を、表５に記載される条件下で実施した。
Figure 0007335877000042
実施例１
６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物１）の調製
Figure 0007335877000043
 実施例において化合物１と称される６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンの合成は、米国特許出願公開第２０１５／００１８３２８ Ａ１号の段落［１０３２］～［１０３６］に記載され、それらの段落は、参照により本明細書に組み込まれる。
一部の条件下で、化合物１は、以下のうちの１つ以上を含むがこれらに限定されない、１つ以上の互変異性型で少なくとも部分的に存在する。
Figure 0007335877000044
実施例で使用される場合、「化合物１」という用語は、６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、またはそれらの任意の互変異性体（複数可）を指すと理解されるものとする。上記の互変異性体の二重結合の幾何学的配置は決定されず、したがって、上記の互変異性体を表す化学構造は、特定の二重結合の幾何学的配置を暗示することを意図しない。
１つ以上の互変異性体の存在を、溶液相１Ｈ、１３Ｃ、および１５Ｎ ＮＭＲ分光法によって決定した。ＮＭＲスペクトルを、ペンタプローブおよび広帯域プロームを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ５００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計上で収集した。化合物１の試料をＣＤ３ＯＤまたはＤＭＳＯ－ｄ６中に溶解し、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトを対応する溶媒ピークに対して参照した。１５Ｎ ＮＭＲ化学シフトを、販売業者の「ｓｅｔｒｅｆ」マクロを使用して設定した。
２５℃～８５℃の温度範囲にわたって測定されるＣＤ３ＯＤ中の化合物１の一次元１Ｈ ＮＭＲスペクトルが、図１および２に示される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、メチン領域に複数の共鳴（４．９０～５．４０ｐｐｍ）を含み、これは、互変異性の存在と一致して高温（例えば、８５℃）で合体した。
ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１の一次元１Ｈ ＮＭＲスペクトル（図３）はまた、互変異性の非存在下で単一の共鳴として現れることが予想されたであろう複数の－ＮＨ（８．２１、８．４９、および８．６０ｐｐｍ）、芳香族（８．２５および８．３５ｐｐｍ）、ならびにメチン（４．９４および５．１１ｐｐｍ）共鳴を含む。
ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１の一次元１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（図４）はまた、互変異性の非存在下で単一の共鳴として現れることが予想されたであろう複数の共鳴を含む。例えば、スペクトルは、メチン炭素に対応する２つの共鳴（４６．８および４７．１ｐｐｍ）を含む。
ＤＭＳＯ－ｄ６中の化合物１の一次元ＮＯＥ強化１５Ｎ ＮＭＲスペクトル（図５）はまた、互変異性の非存在下で単一の共鳴として現れることが予想されたであろう複数の共鳴を含む。例えば、スペクトルは、－ＮＨ基に対応する３つの共鳴（－２８５．０、－２８４．９、および－２８４．４ｐｐｍ）を含む。
実施例２
（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物２）の調製
Figure 0007335877000045
 ３Ｌ三つ口丸底フラスコに、２，４－ジクロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン（１２０ｇ、４５８．９ｍｍｏｌ）（その合成は、米国特許出願公開第２０１５／００１８３２８ Ａ１号の段落［１０３４］に記載される）、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（７２ｇ、４８１．５ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（９６０ｍＬ）を満たした。混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３０３ｍＬ、１．７３５ｍｏｌ）を３０ｏＣ未満で滴下し、得られた混合物を４５ｏＣで２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に水（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）を添加した。層を分離し、有機層を水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物２、１３５ｇ）を８７％の収率で得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５分間にわたって５０＊４．６ｍｍのカラム溶出水／ＣＨ３ＣＮ）実測値（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３８－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．８７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例３
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物３）の調製
Figure 0007335877000046
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物２、２０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５ｏＣで１６時間撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をエタノール（３６ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（３６ｍＬ）から再結晶化して、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物３、１０．２ｇ）を白色固体として５４％の収率で得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５分間にわたって５０＊４．６ｍｍのカラム溶出水／ＣＨ３ＣＮ）実測値（Ｍ＋１）＝３１９。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．００（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．１３－４．８６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例４
（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オール（化合物４）の調製
Figure 0007335877000047
 １Ｌ三つ口丸底フラスコに、（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物２、２０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（２００ｍＬ）、酢酸ナトリウム（２４ｇ、２９２．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（７．２ｇ、１１９．９ｍｍｏｌ）を２５ｏＣで満たした。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）（４００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）中で粉砕して、（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オール（化合物４、１０．４ｇ）を白色固体として５５％の収率で得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５分間にわたって５０＊４．６ｍｍのカラム溶出水／ＣＨ３ＣＮ）実測値（Ｍ＋１）＝３２０。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７８－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），５．１６－４．８６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例５
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物５）の調製
Figure 0007335877000048
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物２、３０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、イソプロピルアミン（１５．３ｍＬ、１８６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５～２０ｏＣで一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（１４０ｍＬ）から再結晶化して、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物５、２０．４ｇ）を白色固体として６４％の収率で得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５分間にわたって５０＊４．６ｍｍのカラム溶出水／ＣＨ３ＣＮ）実測値（Ｍ＋１）＝３６１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），５．３９－５．３３（ｍ，２Ｈ），５．０３－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
実施例６
（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物６）の調製
Figure 0007335877000049
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物２、３０ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルアミン（１２ｇ、水中６５～７０％）を添加した。反応混合物を１５～２０ｏＣで一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（７０ｍＬ）およびｎ－ヘプタン（１４０ｍＬ）から再結晶化して、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物６、２０．２ｇ）を白色固体として６５％の収率で得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５分間にわたって５０＊４．６ｍｍのカラム溶出水／ＣＨ３ＣＮ）実測値（Ｍ＋１）＝３４７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），５．５２－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例７
６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オール（化合物７）の調製
Figure 0007335877000050
 ナトリウムメトキシド溶液（ＣＨ３ＯＮａ）（１５０ｍＬ、メタノール中３０重量％）に、６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物１、３０ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を１５～２０℃で数回に分けて添加した。反応混合物を加熱還流させ、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（３００ｍＬ）中に１０℃未満で注いだ。反応混合物に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６－（６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２７ｇ）を白色固体として９０％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８３（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
臭化水素（ＨＢｒ）（２００ｍＬ、４０重量％水溶液）中の６－（６－メトキシピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（２０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）を添加し、水酸化ナトリウムを加えた（１Ｎ水溶液）を添加してｐＨを７に調節した。得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オール（化合物７、１８ｇ）を白色固体として９３％の収率で得た。ＬＣ－ＭＳ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、ＲＰ－１８ｅ、５分間にわたって５０＊４．６ｍｍのカラム溶出水／ＣＨ３ＣＮ）実測値（Ｍ＋１）＝３９７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．
実施例８
６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物８）の調製
Figure 0007335877000051
 実施例において化合物８と称される６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンの合成は、米国特許出願公開第２０１５／００１８３２８ Ａ１号の段落［１０３２］～［１０３４］、［１０３７］、および［１０４０］～［１０４１］に記載され、それらの段落は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例９
６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物９）の調製
Figure 0007335877000052
 実施例において化合物９と称される６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミンの合成は、米国特許出願公開第２０１５／００１８３２８ Ａ１号の段落［１０３２］～［１０３４］および［１０３７］～［１０３９］に記載され、それらの段落は、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１０
６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物１）の代替的な調製
Figure 0007335877000053
 化合物１の代替的な調製がスキーム１に記載される。
Figure 0007335877000054
 ステップ１：６－（６－クロロピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物Ａ）の調製
２０００Ｌ反応器をエタノール（３４４ｋｇ）、６－クロロピコリン酸メチル（２０．１ｋｇ、１１７．１ｍｏｌ）、およびビウレット（２－イミドジカルボンジアミド）（１４．８５ｋｇ、１４０．５ｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を３０～３５℃まで温め、この温度で３０～６０分間撹拌し、この時点で、オルトギ酸トリメチル（１５．４ｋｇ、１４０．５ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．４ｋｇ、１２．３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０～５５℃まで温め、この温度で２時間撹拌し、次いで２５～３０℃まで冷却した。水（２００ｋｇ）を添加し、ＨＣｌ（３５％水性）の添加によってｐＨを１以下に調節した。混合物を３０～３５℃で２～４時間撹拌し、次いで濾過した。湿潤ケーキを６０％水性エタノール（１８５ｋｇ）で洗浄し、反応器に戻した。ジクロロメタン（２１３ｋｇ）を添加し、得られた混合物を２５～３０℃で２～３時間撹拌し、次いで濾過した。湿潤ケーキをジクロロメタン（４０ｋｇ）で洗浄し、４５～５０℃において真空下で４０～８０時間乾燥させて、粗化合物Ａ（１１．７ｋｇ）を得た。
粗化合物Ａ（１１．５ｋｇ）およびＤＭＳＯ（２５０ｋｇ）を２０００Ｌ反応器に添加し、得られた混合物を２５～３０℃で２～４時間撹拌し、次いで濾過した。湿潤ケーキを水（３８ｋｇ）で洗浄し、次いでケーキを反応器に戻した。水（２２７ｋｇ）を反応器に添加し、得られた混合物を２５～３０℃で３０～６０分間撹拌し、次いで濾過した。湿潤ケーキを水（５０ｋｇ）で洗浄し、４５～５０℃において真空下で３０～６０時間乾燥させて、化合物Ａ（９．０５ｋｇ）を得た。
ステップ２：２，４－ジクロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン（化合物Ｂ）の調製
２５０Ｌ反応器を化合物Ａ（８．９ｋｇ、３９．７ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１９．０ｋｇ、７９．４ｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（３７．０ｋｇ、２３８．２ｍｏｌ）で満たした。得られた混合物を９５～１０５℃で１８～２４時間撹拌し、３０～４０℃まで冷却し、減圧下で１８～３６Ｌまで濃縮した。酢酸エチル（３×５３．０ｋｇ）を添加し、得られた溶液を減圧下で１８～３６Ｌまで濃縮した。追加の酢酸エチル（１１２．０ｋｇ）を添加し、得られた混合物を１０～２０℃まで冷却した。
１０００Ｌ反応器をＮａ２ＨＰＯ４（６．６ｋｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４ ２Ｈ２Ｏ（２０．０ｋｇ）、およびプロセス水（９８．０ｋｇ）で満たし、混合物を０～１５℃まで冷却した。２５０Ｌ反応器内の溶液を１０００Ｌ反応器に移した。酢酸エチル（２６ｋｇ）を２５０Ｌ反応器に満たし、１０００Ｌ反応器に移した。得られた溶液を１５～２５℃で２～４時間撹拌し、次いで３０～６０分間放置した。層を分離し、有機層を水性塩化ナトリウムで３回洗浄した。酢酸エチル（１３３．０ｋｇ）を有機層に添加し、得られた溶液をカートリッジフィルタを通して別個の反応器に移した。溶液を減圧下で１～２体積まで濃縮し、追加の酢酸エチル（５４．０ｋｇ）を添加し、溶液を減圧下で１～２体積まで再び濃縮した。Ｎ－ヘプタン（２×５０．０ｋｇ）を２～３時間にわたって添加し、得られた混合物を１～２時間撹拌し、次いでｎ－ヘプタンの各添加後に減圧下で３～５体積まで濃縮した。次いで、混合物を濾過し、湿潤ケーキを反応器に戻し、ｎ－ヘプタン（４０．０ｋｇ）でスラリー化し、濾過した。湿潤ケーキをフィルタ内で２０～３０℃において１０～１５時間乾燥させて、化合物Ｂ（９．４ｋｇ）を得た。
ステップ３：６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン（化合物１）の調製
３００Ｌ反応器を化合物Ｂ（７．３ｋｇ、２７．９ｍｏｌ）、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン塩酸塩（９．７ｋｇ、６４．２ｍｏｌ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（４４．４ｋｇ）で満たした。反応混合物を１０～２５℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｋｇ、１２８．４ｍｏｌ）を約１時間にわたって添加した。混合物を１０～２０℃で約１０分間、４５～５５℃で約１～２時間、および９５～１０５℃で約２０時間撹拌し、次いで４５～５５℃まで冷却した。プロセス水（４ｋｇ）を約１時間にわたって滴下し、得られた溶液を５００Ｌ反応器に移し、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（２ｋｇ）で洗浄した。追加のプロセス水（３４．０ｋｇ）を４５～５５℃で約３時間にわたって滴下し、得られた混合物を２０～３０℃で約３．５時間撹拌した。追加のプロセス水（７．４ｋｇ）を添加し、得られた混合物を遠心分離し、プロセス水（９ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケーキをプロセス水（８９ｋｇ）でスラリー化し、得られたスラリーを遠心分離し、プロセス水（２１ｋｇ）で洗浄した。湿潤ケーキを５００Ｌ反応器に戻し、アセトニトリル（２×１３３ｋｇ）を添加した。得られた溶液を減圧下で３～５体積まで濃縮し、炭素（１．１ｋｇ）および珪藻土（６．０ｋｇ）を添加した。混合物を濾過し、アセトニトリル（３７ｋｇ）で洗浄し、濾液を１００Ｌ反応器にカートリッジフィルタを通して移した。溶液を減圧下で５～５．５体積まで濃縮し、精製水（５５ｋｇ）をカートリッジフィルタを介して２～３時間にわたって滴下した。混合物を２０～３０℃で２～５時間で撹拌し、追加の精製水（４ｋｇ）を、カートリッジフィルタを介して１時間にわたって滴下した。混合物を濾過し、アセトニトリル／水（１５ｋｇ、１：１）で洗浄し、湿潤ケーキを５０～６０℃で２０～８０時間乾燥させて、化合物１（８．３８ｋｇ）を得た。
実施例１１
化合物１のクエン酸共結晶タイプＡの調製および特徴付け
２０ｍＬバイアルを１．０２ｇの化合物１および５０８．０ｍｇのクエン酸一水和物で満たし、アセトニトリル（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温（２０～２５℃）で２４時間撹拌し、その間に沈殿物が形成された。沈殿物をブフナー漏斗を通して濾過することによって収集し、固体を室温で１５．５時間乾燥させて、化合物１のクエン酸共結晶タイプＡを得た。共結晶をＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＤＶＳ分析によって分析した。
反射モードでＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で取得された共結晶のＸＲＰＤパターンが、図６に示される。ＸＲＰＤパターンのピーク位置、ピーク高さ、およびピークの相対強度が、表７に列挙される。
Figure 0007335877000055
ＣＤ３ＯＤ中で測定した共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルが、図７に示される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分は、化合物１とクエン酸との間の１：０．５のモル比を明らかにした。部分１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，１ Ｈ）ｐｐｍ．
共結晶のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが図８に示される。ＤＳＣ分析を、圧着アルミニウムパン内のＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて実施した。温度および熱流を、インジウム溶融に対して較正した。ＤＳＣ分析を、パージガスとしてＮ２を用いて、１０℃／分のランプ速度での室温から所望の温度までの温度範囲にわたって実施した。ＴＧＡを、パージガスとしてＮ２を用いて、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用した開口アルミニウムパン内で、室温から所望の温度までの１０℃／分のランピングで実施した。ＤＳＣサーモグラムは、１７１．５℃の開始温度を有する吸熱ピークを含む。ＴＧＡサーモグラムは、最大１２０℃まで３．５％の重量損失を示す。
共結晶の吸湿性を、０～９５％の相対湿度の範囲わたる２５℃でのＤＶＳ分析によって決定した。ＤＶＳ等温線プロットが図９に示され、８０％の相対湿度で０．５％の水分取り込みを示し、クエン酸共結晶がわずかに吸湿性であることを明らかにしている。ＤＶＳ分析後に残っている材料のＸＲＰＤ分析は、形態変化が発生しなかったことを確認した。
実施例１２
化合物１のクエン酸共結晶タイプＡの単結晶Ｘ線回折分析
構造決定に適したクエン酸共結晶タイプＡの単結晶を、ｎ－ブタノール／ヘプタン（１／３、ｖ／ｖ）中の化合物１および無水クエン酸の溶液をゆっくり冷却することによって得た。実験の詳細は、以下のとおりであった。１２．５ｍｇの化合物１および６．１ｍｇの無水クエン酸を３ｍＬバイアルに計量して入れた。１．２ｍＬの溶媒（ｎ－ブタノール／ヘプタン、１／３ｖ／ｖ）をバイアルに添加し、混合物を４５℃で平衡化して、懸濁液を形成し、これを２つの３ｍＬバイアルに濾過した（０．４５μｍ ＰＴＦＥ膜）。クエン酸共結晶タイプＡの種晶を飽和溶液に添加し、次いで、これを０．０１℃／分の速度で（４０００分間）４５℃から５℃まで冷却した。５日後、クエン酸共結晶タイプＡの針様結晶を得た。
Ｘ線強度データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ回折計（Ｍｏ Ｋα放射線、λ＝０．７１０７３ Å）を使用して、２９０（２）Ｋで収集した。直接法構造解、差フーリエ計算、およびＦ２に対する完全行列最小二乗精密化を、ＳＨＥＬＸＴＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ Ｇ Ｍ．Ａ ｓｈｏｒｔ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ＳＨＥＬＸ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ａ，２００８，６４：１１２－１２２）およびＯＬＥＸ２（Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ，Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ ａｎｄ Ｈ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ．“ＯＬＥＸ２：ａ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍ”．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９－３４１）で実施した。分子グラフィックスを、Ｄｉａｍｏｎｄ（Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ，Ｋ．ＤＩＡＭＯＮＤ，１９９９，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｉｍｐａｃｔ ＧｂＲ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＭｅｒｃｕｒｙ（Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．，Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．，ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．，Ｐｉｄｃｏｃｋ，Ｅ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｐ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，Ｔｏｗｌｅｒ，Ｍ．＆ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ，Ｊ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６，３９，４５３－４５７）によって作成した。
クエン酸共結晶タイプＡの単結晶構造をうまく解いた。結晶データおよび構造精密化が表８に列挙される。結晶構造のＯＲＴＥＰ図が図１０に示され、単位セルが図１１に示される。結晶構造では、化合物１：クエン酸： Ｈ２Ｏのモル比は、２：１：１である。単位セル当たり化合物１の４つの分子、２つのクエン酸分子、および２つ水分子が存在する。
Figure 0007335877000056
実施例１３
化合物１のマレイン酸共結晶タイプＡの調製および特徴付け
化合物１（１００．４ｍｇ）およびマレイン酸（２８．３ｍｇ）をアセトン（２．０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を室温で１日撹拌し、その間に沈殿物が形成された。沈殿物を単離し、室温で空気乾燥させて、化合物１のマレイン酸共結晶タイプＡを得た。共結晶をＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＤＶＳ分析によって分析した。
反射モードでＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で取得された共結晶のＸＲＰＤパターンが、図１２に示される。ＸＲＰＤパターンのピーク位置、ピーク高さ、およびピークの相対強度が、表９に列挙される。
Figure 0007335877000057
ＣＤ３ＯＤ中で測定した共結晶の１Ｈ ＮＭＲスペクトルが、図１３に示される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分は、化合物１とマレイン酸との間の約１：１．１のモル比を明らかにし、共結晶中の化合物１対マレイン酸の比が１：１であることを示唆している。部分１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ）．
共結晶のＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが図１４に示される。ＤＳＣ分析を、圧着アルミニウムパン内のＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて実施した。温度および熱流を、インジウム溶融に対して較正した。ＤＳＣ分析を、パージガスとしてＮ２を用いて、室温から所望の温度までの温度範囲および１０℃／分のランプ速度で実施した。ＴＧＡを、パージガスとしてＮ２を用いて、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用した開口アルミニウムパン内で、室温から所望の温度までの１０℃／分のランピングで実施した。ＤＳＣサーモグラムは、９１．２℃および１２８．４℃の開始温度を有する２つの吸熱ピークを含む。ＴＧＡサーモグラムは、最大１１５℃までの２．５％の重量損失を示す。
共結晶の吸湿性を、０～９５％の相対湿度の範囲わたる２５℃でのＤＶＳ分析によって決定した。ＤＶＳ等温線プロットが図１５に示され、８０％の相対湿度で２．０％の水分取り込みを示し、マレイン酸共結晶がわずかに吸湿性であることを明らかにしている。ＤＶＳ分析後に残っている材料のＸＲＰＤ分析は、形態変化が発生しなかったことを確認した。
実施例１４
化合物１のクエン酸共結晶タイプＡの調製および特徴付け
１００Ｌ反応器を、１．５ｋｇ（７．９ｍｏｌ）の無水クエン酸および３１．０ｋｇのアセトンで満たした。クエン酸が完全に溶解するまで、混合物を２０～３０℃で撹拌し、得られた溶液を５００Ｌ反応器に移した。１００Ｌ反応器を追加の５．０ｋｇのアセトンで洗浄し、次いで５００Ｌ反応器に添加した。化合物１（６．７３ｋｇ、１６．２ｍｏｌ）を実施例１０に記載されるように調製し、反応器に添加し、化合物１が完全に溶解するまで（約１時間）、混合物を２０～３０℃で撹拌した。２０～３０℃でさらに１～２時間撹拌した後、７５．０ｇの精製水を反応器に添加した。Ｎ－ヘプタン（１３．０ｋｇ）を１時間にわたって反応器に添加し、次いでクエン酸共結晶タイプＡの種晶（４６ｇ）を添加した。混合物を２０～３０℃で１～２時間撹拌し、次いで追加のｎ－ヘプタン（１０４．０ｋｇ）を２～４時間にわたって添加した。
得られた混合物を２０～３０℃でさらに２～３時間撹拌し、次いで反応器を１０～２０℃まで冷却した。混合物を１０～２０℃で湿式粉砕した（７９００ｒｐｍ）。混合物をろ過し、フィルタケーキを７ｋｇのアセトン／ｎ－ヘプタン溶液（７体積／２５体積）で洗浄し、次いで３０℃以下で１０～２０時間乾燥させて、７．１５ｋｇのクエン酸共結晶タイプＡを得た。単離した共結晶を、元素分析、１Ｈ ＮＭＲ分析、１３Ｃ ＮＭＲ分析、ＦＴＩＲ分析、ＵＶ／可視分光法、ＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析、ＴＧＡ分析、およびＨＰＬＣ分析によって特徴付けた。
共結晶の元素分析の結果が表１０に報告される。測定した元素組成は、化合物１：クエン酸：Ｈ２Ｏの２：１：１のモル比に基づき、化学式Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ１２Ｎ１２Ｏ８から決定されるように、理論組成と一致している。
Figure 0007335877000058
ＣＤ３ＯＤ中で測定した共結晶の１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルが、図１６および１７のそれぞれに示される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分は、化合物１とクエン酸との間の１：０．５のモル比を明らかにした。部分１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，１ Ｈ）ｐｐｍ．
Ｎｉｃｏｌｅｔ ＩＳ１０ ＦＴＩＲ分光計上で得られた共結晶のＦＴＩＲスペクトルが図１８に示される。ＦＴＩＲスペクトルを、減衰全反射アクセサリを使用して固体材料上で得た。スペクトルは、１６５３、１５９０、１５４９、１２７１、および１１４３ｃｍ－１における帯域を含んだ。
アセトニトリル中５．２μｇ／ｍＬの濃度でＡｇｉｌｅｎｔ ８４５３分光光度計上で取得された共結晶のＵＶ／可視スペクトルが、図１９に示される。スペクトルは、２０４ｎｍ、２１６ｎｍ、および２８１ｎｍで最大の吸収帯域を有する。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計上で、反射モードで室温において取得された共結晶のＸＲＰＤパターンが、図２０に示される。ＸＲＰＤパターンのピーク位置、ピーク高さ、およびピークの相対強度が、表１１に列挙される。
Figure 0007335877000059
Figure 0007335877000060
共結晶のＤＳＣサーモグラムが図２１に示される。ＤＳＣ分析を、１０．０℃／分のランプ速度を用い、パージガスとしてＮ２を使用して、ＴＡ Ｑ２０ ＤＳＣ機器上で実施した。サーモグラムは、１７０．６℃の開始温度および１７３．０℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含む。
共結晶のＴＧＡ曲線が図２２に示される。ＴＧＡを、１０．０℃／分のランプ速度で、パージガスとしてＮ２を使用して、ＴＡ Ｑ５０００ ＩＲ ＴＧＡシステム上で実施した。共結晶は、最大１３６．０６℃の１．６９２％重量損失を示した。約１６５℃超で急速な重量損失が観察され、これは、分解によって生じると考えられる。
共結晶の純度プロファイルをＨＰＬＣ分析によって決定した（方法１）。化合物２～７の濃度（ｗ／ｗ％）および総不純物が表１２に報告される。化合物１～７が１の相対感度係数を有するという仮定に基づいて、濃度（ｗ／ｗ％）をＨＰＬＣピーク面積によって決定した。表１２に報告される各化合物の濃度（ｗ／ｗ％）は、化合物に起因するＨＰＬＣピーク面積を、化合物１および任意の有機不純物に起因する総ピーク面積の割合として反映する。表１２に報告される総不純物の濃度（ｗ／ｗ％）は、有機不純物（化合物２～７）に起因する総ＨＰＬＣピーク面積を、化合物１および任意の有機不純物に起因する総ピーク面積の割合として反映する。化合物１の立体異性体（化合物８および９）は、ＨＰＬＣ方法１の条件下で化合物１と共溶出し、したがって総不純物の濃度に含まれない。
Figure 0007335877000061
共結晶の立体化学純度をＨＰＬＣ分析によって決定した（方法２）。化合物８および９の濃度（ｗ／ｗ％）が表１３に報告される。化合物１、８、および９が１の相対感度係数を有するという仮定に基づいて、濃度（ｗ／ｗ％）をＨＰＬＣピーク面積によって決定した。表１３に報告される化合物８および９の濃度（ｗ／ｗ％）は、化合物に起因するＨＰＬＣピーク面積を、化合物１、８、および９に起因する総ピーク面積の割合として反映する。
Figure 0007335877000062
実施例１５
化合物１のクエン酸共結晶タイプＡの調製
３０Ｌ反応器（反応器１）を１．２ｋｇの化合物１（２．９ｍｏｌ）および１．８７ｋｇのアセトンで満たし、得られた混合物を２５～２８℃で０．５時間撹拌した。第２の反応器（反応器２）を２９７．９ｇのクエン酸一水和物（１．４２ｍｏｌ）および６７４ｇのアセトンで満たし、得られた混合物を２５～２８℃で０．５時間撹拌した。反応器２の内容物の半分を３７～４３℃で反応器１に移し、次いでクエン酸共結晶タイプＡの種晶（６ｇ）を反応器１に添加した。反応器１内の得られた混合物を３７～４３℃で１．５時間撹拌した。反応器２の残りの内容物を３７～４３℃で０．５～１．５時間にわたって反応器１に移し、次いでｎ－へプタン（６６９０ｇ）を３７～４３℃で２．５時間にわたって反応器１に添加した。反応器１を２．５時間にわたって８～１２℃まで冷却し、８～１２℃で１～３時間撹拌を継続した。
次いで、反応器１内の反応混合物を窒素ガス下で濾過し、フィルタケーキを２８００ｍＬのアセトン／ｎ－ヘプタン溶液（１／３ｖ／ｖ）で洗浄した。フィルタケーキを２５～３０℃で１６～４８時間真空下で乾燥させて、１４３０ｇのクエン酸共結晶タイプＡを白色固体として得た。
実施例１６
化合物１の遊離形態タイプＡの調製および特徴付け
実施例１０に記載されるように調製された化合物１（４５０．０ｇ）を、７０～８０℃で１．０Ｌの酢酸エチル中に溶解した。４．０Ｌのｎ－ヘプタンを７０～８０℃で溶液中に２時間にわたって滴下した。混合物を３時間にわたって０～１０℃まで冷却し、次いで０～１０℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、湿潤ケーキを４０～４５℃で１６時間乾燥させて、結晶遊離形態タイプＡの４００ｇの乾燥ケーキを得た。単離した結晶材料を元素分析ＸＲＰＤ分析、ＤＳＣ分析、ＴＧＡ分析、およびＨＰＬＣ分析によって特徴付けた。
元素分析の結果が表１４に報告される。測定した元素組成は、化学式Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦ６Ｎ６から決定されるように、理論組成と一致している。
Figure 0007335877000063
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計上で、反射モードで室温において取得された遊離形態タイプＡのＸＲＰＤパターンが、図２３に示される。ＸＲＰＤパターンのピーク位置、ピーク高さ、およびピークの相対強度が、表１５に列挙される。
Figure 0007335877000064
Figure 0007335877000065
遊離形態タイプＡのＤＳＣサーモグラムが図２４に示される。ＤＳＣ分析を、１０．０℃／分のランプ速度を用い、パージガスとしてＮ２を使用して、ＴＡ Ｑ２０ ＤＳＣ機器上で実施した。サーモグラムは、２２１．９℃の開始温度および２２３．１℃のピーク温度を有する吸熱ピークを含む。
遊離形態タイプＡのＴＧＡ曲線が図２５に示される。ＴＧＡを、１０．０℃／分のランプ速度で、パージガスとしてＮ２を使用して、ＴＡ Ｑ５０００ ＩＲ ＴＧＡシステム上で実施した。曲線は、０．０１１％の重量損失を反映する。
遊離形態タイプＡの純度プロファイルをＨＰＬＣ分析によって決定した（方法１）。化合物２～７の濃度（ｗ／ｗ％）および総不純物が表１６に報告される。化合物１～７が１の相対感度係数を有するという仮定に基づいて、濃度（ｗ／ｗ％）をＨＰＬＣピーク面積によって決定した。表１６に報告される各化合物の濃度（ｗ／ｗ％）は、化合物に起因するＨＰＬＣピーク面積を、化合物１および任意の有機不純物に起因する総ピーク面積の割合として反映する。表１６に報告される総不純物の濃度（ｗ／ｗ％）は、有機不純物（化合物２～７）に起因する総ＨＰＬＣピーク面積を、化合物１および任意の有機不純物に起因する総ピーク面積の割合として反映する。化合物１の立体異性体（化合物８および９）は、ＨＰＬＣ方法１の条件下で化合物１と共溶出し、したがって総不純物の濃度に含まれない。
Figure 0007335877000066
遊離形態タイプＡの立体化学純度をＨＰＬＣ分析によって決定した（方法２）。化合物８および９の濃度（ｗ／ｗ％）が表１７に報告される。化合物１、８、および９が１の相対感度係数を有するという仮定に基づいて、濃度（ｗ／ｗ％）をＨＰＬＣピーク面積によって決定した。表１７に報告される化合物８および９の濃度は、化合物に起因するＨＰＬＣピーク面積を、化合物１、８、および９に起因する総ピーク面積の割合として反映する。
Figure 0007335877000067
実施例１７
化合物１の遊離形態タイプＡの単結晶Ｘ線回折分析
化合物１の単一無色針状結晶を、低速蒸発によってジクロロメタンとトルエンの混合物から再結晶化した。
好適な結晶（０．５５×０．１７×０．１１ｍｍ３）を選択し、パラトン油を用いてナイロンループ上に載置した。Ｔ＝１７３（２）Ｋで動作するＯｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ低温装置を装備したＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ－ＩＩ ＣＣＤ回折計を使用して、データを収集した。
ＣｕＫα放射線（密封管、４０ｋＶ、３０ｍＡ）を使用して、３０．００ｓに対して１フレーム当たり１．００°のωおよびφスキャンを使用して、データを測定した。実行および画像の総数は、プログラムＣＯＳＭＯ（ＢＲＵＫＥＲ、Ｖ１．６１、２００９）からの戦略計算に基づいていた。実際に達成した分解能は、Θ＝７２．００８であった。
セルパラメータを、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３４Ａ、２０１３）ソフトウェアを使用して取得し、ＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３４Ａ、２０１３）を使用して、９４２４の反射、観察された反射のうちの３４に対してＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３４Ａ、２０１３）を使用して精密化した。
ローレンツ偏光を補正するＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｖ８．３４Ａ、２０１３）ソフトウェアを使用して、データ整理を実施した。最終的な完全性は、Θで１００．００から７２．００８である。この材料の吸収係数（ＭＵ）は、２．４９０であり、最小透過および最大透過は、０．５５４２および０．７５３６である。
ＳｈｅｌＸＳ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ Ｇ Ｍ．Ａ ｓｈｏｒｔ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ＳＨＥＬＸ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ａ，２００８，６４：１１２－１２２）構造解プログラムを使用した直接法によって構造が解き、ＸＬのバージョン２０１４／６（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ Ｇ Ｍ．Ａ ｓｈｏｒｔ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ＳＨＥＬＸ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ａ，２００８，６４：１１２－１２２）を使用）を使用した最小二乗によって精密化した。
構造を空間群Ｃ２２２１（＃２０）で解いた。全ての非水素原子を異方的に精密化した。水素原子位置を、ヘテロ原子上に存在するものを除き、幾何学的に計算し、ライディングモデルを使用して精密化した。これらを差フーリエ法によって見出し、等方的に精密化した。
Ｏｌｅｘ２（Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ，Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ ａｎｄ Ｈ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ．“ＯＬＥＸ２：ａ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍ”．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９－３４１）に組み込まれたＦ２、ＳｈｅｌＸＬ－９７上での最小二乗法によって構造を精密化した。全てのＨ原子を計算された位置に置き、ライディングモデルを使用して精密化した。
Ｆｌａｃｋパラメータを０．０２５（５）に精密化し、絶対立体化学を確認した。ＰＬＡＴＯＮ（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ，Ｓｉｎｇｌｅ－ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒａｍ ＰＬＡＴＯＮ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，（２００３），３６，７－１３）内のプログラムを使用した、Ｂｉｊｖｏｅｔ差に対するベイズ統計学を使用した絶対構造の決定も、我々がこの比較に基づいて正確なエナンチオマーを有することを報告している。
結晶データが表１８に列挙される。結晶構造のＯＲＴＥＰ図が図２６に示され、単位セルが図２７に示される。単結晶強度データに基づく模擬粉末回折パターンは、実施例１７に記載されるように、遊離形態タイプＡのＸＲＰＤパターンと一致した。
Figure 0007335877000068
実施例１８
化合物１の遊離形態タイプＢの調製および特徴付け
２０ｍＬバイアルを１００ｍｇの化合物１（遊離形態タイプＡ）および１ｍＬのメチルイソブチルケトンで満たして、溶液を形成した。ヘプタン（１５ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で９０分間撹拌し、その間に沈殿物が形成された。沈殿物を単離し、乾燥させて、化合物１の遊離形態タイプＢを得た。遊離形態タイプＢを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ分析によって分析した。
反射モードでＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で取得された遊離形態タイプＢのＸＲＰＤパターンが、図２８に示される。ＸＲＰＤパターンのピーク位置、ピーク高さ、およびピークの相対強度が、表１９に列挙される。
Figure 0007335877000069
Figure 0007335877000070
遊離形態タイプＢのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが図２９に示される。ＤＳＣ分析を、圧着アルミニウムパン内のＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて実施した。ＤＳＣ分析を、パージガスとしてＮ２を用いて、１０℃／分のランプ速度での室温から３００℃までの温度範囲にわたって実施した。ＴＧＡを、パージガスとしてＮ２を用いて、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用した開口プラチナパン内で、室温から３５０℃までの１０℃／分のランピングで実施した。ＤＳＣサーモグラムは、２２１．５℃の開始温度を有する吸熱ピークを含む。ＴＧＡサーモグラムは、最大１５０℃までの２．３％の重量損失を示す。
実施例１９
化合物１の遊離形態タイプＢの単結晶Ｘ線回折分析
構造決定に適した単結晶を、ＴＨＦ／ヘプタン（１／３、ｖ／ｖ）共溶媒系における蒸気拡散によって得た。化合物１の遊離形態タイプＡ（２１．０ｍｇ）を、０．５ｍＬのＴＨＦ／ヘプタン（１／３、ｖ／ｖ）共溶媒を添加しながら３ｍＬバイアルに計量して入れた。溶液をナイロンフィルタ（０．４５μｍ）で濾過し、３つの４ｍＬバイアルに収集した。遊離形態タイプＢの種晶をバイアルに添加した。バイアルを２０ｍＬバイアル（抗溶媒として４ｍＬのヘプタンを有する）に入れ、２０ｍＬバイアルに蓋をした。バイアルを室温で保持し、ヘプタンをＴＨＦ／ヘプタン溶液中に拡散させた。３日後、遊離形態タイプＢのプレート様結晶を得た。
プリズム様結晶からのＸ線強度データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ回折計（Ｍｏ Ｋα放射線、λ＝０．７１０７３ Å）を使用して、２９０（２）Ｋで収集した。遊離形態タイプＢの基準試料のＸＲＰＤパターンを、室温においてＸＰＥＲＴ－３ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムで収集した。
直接法構造解、差フーリエ計算、およびＦ２に対する完全行列最小二乗精密化を、ＳＨＥＬＸＴＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ Ｇ Ｍ．Ａ ｓｈｏｒｔ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ＳＨＥＬＸ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ａ，２００８，６４：１１２－１２２）およびＯＬＥＸ２（Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ，Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ ａｎｄ Ｈ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ．“ＯＬＥＸ２：ａ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍ“．Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９－３４１）で実施した。分子グラフィックスを、Ｄｉａｍｏｎｄ（Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ，Ｋ． ＤＩＡＭＯＮＤ，１９９９，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｉｍｐａｃｔ ＧｂＲ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＭｅｒｃｕｒｙ（Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．，Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．，ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．，Ｐｉｄｃｏｃｋ，Ｅ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｐ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，Ｔｏｗｌｅｒ，Ｍ．＆ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ，Ｊ．Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｃｒｙｓｔ．２００６，３９，４５３－４５７）によって作成した。模擬ＸＲＰＤ図を、Ｍｅｒｃｕｒｙ（Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．，Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．，ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．，Ｐｉｄｃｏｃｋ，Ｅ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｐ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，Ｔｏｗｌｅｒ，Ｍ．＆ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ，Ｊ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６，３９，４５３－４５７）によって実施した。
遊離形態タイプＢの単結晶構造をうまく決定した。遊離形態タイプＢは、無水物であり、単位セル当たり化合物１の８つの分子を有することが確認された。結晶データおよび構造精密化の詳細が表２０に列挙される。結晶構造のＯＲＴＥＰ図が図３０に示され、単位セルが図３１に示される。単結晶データに基づく模擬ＸＲＰＤパターンおよび遊離形態タイプＢの基準試料から得られた実験ＸＲＰＤパターンは、よく一致していた。
Figure 0007335877000071
実施例２０
化合物１の遊離形態タイプＣの調製および特徴付け
２０ｍＬバイアルを１５０ｍｇの化合物１（遊離形態タイプＡ）および１．５ｍＬの１，４－ジオキサンで満たして、溶液を形成した。水（２．２５ｍＬ）を滴下し、得られた懸濁液を室温で３日間撹拌した。固体材料を単離し、乾燥させて、化合物１の遊離形態タイプＣを得た。遊離形態タイプＣを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ分析によって分析した。
反射モードでＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で取得された遊離形態タイプＣのＸＲＰＤパターンが、図３２に示される。ＸＲＰＤパターンのピーク位置、ピーク高さ、およびピークの相対強度が、表２１に列挙される。
Figure 0007335877000072
遊離形態タイプＣのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが図３３に示される。ＤＳＣ分析を、圧着アルミニウムパン内のＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて実施した。ＤＳＣ分析を、パージガスとしてＮ２を用いて、１０℃／分のランプ速度での室温から３００℃までの温度範囲にわたって実施した。ＴＧＡを、パージガスとしてＮ２を用いて、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用した開口プラチナパン内で、室温から３５０℃までの１０℃／分のランピングで実施した。ＤＳＣサーモグラムは、８１．９℃（ピーク温度）および２２１．３℃（開始温度）における吸熱ピークを含む。ＴＧＡサーモグラムは、最大１５０℃までの１４．１％の重量損失を示す。
実施例２１
化合物１の遊離形態タイプＣの単結晶Ｘ線回折分析
構造決定に適した単結晶を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４／１、ｖ／ｖ）中の低速蒸発によって得た。化合物１の遊離形態タイプＡ（４．２ｍｇ）およびクエン酸（２．１ｍｇ）を、３ｍＬバイアルに計量して入れ、０．５ｍＬのＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４／１、ｖ／ｖ）を添加した。溶液を単結晶バイアルに濾過し、溶媒を蒸発させた。７日後、遊離形態タイプＣのラス結晶を得た。
プリズム様結晶からのＸ線強度データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ回折計（Ｍｏ Ｋα放射線、λ＝０．７１０７３ Å）を使用して、２９０（２）Ｋで収集した。遊離形態タイプＣの基準試料のＸＲＰＤパターンを、室温においてＸＰＥＲＴ－３ Ｅｍｐｙｒｅａｎシステムで収集した。
直接法構造解、差フーリエ計算、およびＦ２に対する完全行列最小二乗精密化を、ＳＨＥＬＸＴＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ Ｇ Ｍ．Ａ ｓｈｏｒｔ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ＳＨＥＬＸ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ａ，２００８，６４：１１２－１２２）およびＯＬＥＸ２（Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ，Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ ａｎｄ Ｈ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ．“ＯＬＥＸ２：ａ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｐｒｏｇｒａｍ“．Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｃｒｙｓｔ．２００９，４２，３３９－３４１）で実施した。分子グラフィックスを、Ｄｉａｍｏｎｄ（Ｂｒａｎｄｅｎｂｕｒｇ，Ｋ．ＤＩＡＭＯＮＤ，１９９９，Ｃｒｙｓｔａｌ Ｉｍｐａｃｔ ＧｂＲ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＭｅｒｃｕｒｙ（Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．，Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．，ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．，Ｐｉｄｃｏｃｋ，Ｅ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｐ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，Ｔｏｗｌｅｒ，Ｍ．＆ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ，Ｊ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６，３９，４５３－４５７）によって作成した。模擬ＸＲＰＤ図を、Ｍｅｒｃｕｒｙ（Ｍａｃｒａｅ，Ｃ．Ｆ．，Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ，Ｐ．Ｒ．，ＭｃＣａｂｅ，Ｐ．，Ｐｉｄｃｏｃｋ，Ｅ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｇ．Ｐ．，Ｔａｙｌｏｒ，Ｒ．，Ｔｏｗｌｅｒ，Ｍ．＆ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ，Ｊ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００６，３９，４５３－４５７）によって実施した。
遊離形態タイプＣの単結晶構造をうまく決定した。遊離形態タイプＣは、単位セル当たり化合物１の２つの分子および６つの水分子を有する三水和物であることが確認された。結晶データおよび構造精密化の詳細が表２２に列挙される。結晶構造のＯＲＴＥＰ図が図３４に示され、単位セルが図３５に示される。単結晶データに基づく模擬ＸＲＰＤパターンおよび遊離形態タイプＣの基準試料から得られた実験ＸＲＰＤパターンは、よく一致していた。
Figure 0007335877000073
実施例２２
化合物１の遊離形態タイプＤの調製および特徴付け
化合物１の遊離形態タイプＡ（１３５．０ｍｇ）を、２．０ｍＬの１，４－ジオキサン／ヘプタン（４：１、ｖ／ｖ）中に懸濁した。懸濁液を室温で１７日間撹拌し、固体材料を分離し、空気乾燥させて、化合物１の遊離形態タイプＤを得た。遊離形態タイプＤを、ＸＲＰＤ、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ分析によって分析した。
反射モードでＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で取得された遊離形態タイプＤのＸＲＰＤパターンが、図３６に示される。ＸＲＰＤパターンのピーク位置、ピーク高さ、およびピークの相対強度が、表２３に列挙される。
Figure 0007335877000074
遊離形態タイプＢのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムが図３７に示される。ＤＳＣ分析を、圧着アルミニウムパン内のＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて実施した。ＤＳＣ分析を、パージガスとしてＮ２を用いて、１０℃／分のランプ速度での室温から３００℃までの温度範囲にわたって実施した。ＴＧＡを、パージガスとしてＮ２を用いて、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＴＧＡを使用した開口プラチナパン内で、室温から３５０℃までの１０℃／分のランピングで実施した。ＤＳＣサーモグラムは、７９．７℃（ピーク温度）および２２１．３℃（開始温度）における吸熱ピークを含む。ＴＧＡサーモグラムは、最大１５０℃までの１２．４８％の重量損失を示す。
ＣＤ３ＯＤ中で測定した遊離形態タイプＤの１Ｈ ＮＭＲスペクトルが図３８に示される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルのピーク積分は、遊離形態タイプＤがジオキサン溶媒和物であり、化合物１およびジオキサンが約１．０：０．４のモル比で存在することを明らかにした。部分１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，０．４Ｈ）．
実施例２３
化合物１の非晶質固体分散体
化合物１およびＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）の５０：５０の噴霧乾燥分散体を調製した。アセトン中の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの溶液をＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０上で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥後、固体分散体を４０℃で一晩乾燥させて、残留溶媒を除去した。得られた材料のＸＲＰＤ分析は、非晶質形態と一致する回折パターンを明らかにした。材料が単一のガラス転移温度（Ｔｇ＝８４．６℃）を有する単相固体分散体であることを、ＤＳＣ分析によって決定した。人工腸液における溶解試験は、材料がインビボでの曝露を達成するのに十分な過飽和を維持することができることを実証した。
実施例２４
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける単一ＰＯ投与後の血漿中の化合物１固形形態の薬物動態
研究設計．１２匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．ＬＴＤから購入）を４つの群（１群当たり３匹の動物）に無作為化した。動物を一晩絶食させ、表２４に示される化合物１の形態を強制経口投与し、動物に投与後４時間餌を与えた。化合物１の各形態を、０．５％微結晶セルロースと０．１％Ｔｗｅｅｎ ８０とを含有する水中の懸濁液として投与した。表２４に示される用量レベルおよび用量濃度は、遊離化合物１の対応する量に基づく。
Figure 0007335877000075
血液採取．投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間、および７２時間後に、各動物から血液を連続的に採取した。各採取について、動物を手動で拘束し、約１５０μＬの血液試料を尾静脈を介してＫ２ＥＤＴＡチューブに採取した。血液試料を氷上に置き、２０００ｇで５分間遠心分離して、血漿を得た。血漿試料を分析するまで約－７０℃で保存した。
経口生物学的利用能の計算を可能にするために、化合物を１０％Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５、および８０％生理食塩水を含有するビヒクル中に溶解し、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの別個の群に静脈内（ＩＶ）ボーラスとして１ｍｇ／ｋｇで投与し、血液試料を上記に示されるのと同様の時点で採取した。さらに、血漿試料を収集した血液試料から得て、分析まで約－７０℃で保存した。
さらに、実施例２３に記載される化合物１の非晶質固体分散体を、０．２ｍｇ／ｍＬ濃度で、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）と０．２％Ｔｗｅｅｎ８０とを含有する水性ビヒクル中に懸濁し、一晩絶食した後の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットの別個の群に単回経口用量として１ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を上記に示されるのと同様の時点で採取した。さらに、血漿を採取し、分析まで約－７０℃で保存した。
試料調製および分析．血漿試料中の化合物１の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって決定した。
各試料の２０μＬのアリコートを、内部標準（４０ｎｇ／ｍＬ）としてデキサメタゾンを含有する２００μＬのアセトニトリルで希釈した。得られた混合物を２分間ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。２μＬの試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を、表２５に記載される条件下でＵＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳ－０１８（ＡＰＩ－５５００）システム上で実施した。
Figure 0007335877000076
結果．４つの研究群の各々における化合物１の平均血漿濃度－時間プロファイルが図３９に示される。化合物１の各形態のＡＵＣｉｎｆおよび絶対生物学的利用能（％Ｆ）が表２６に報告される。化合物１のＩＶ投与および噴霧乾燥分散体として化合物１の投与の履歴データも表２６に提供される。当該の形態のＡＵＣｉｎｆを化合物１のＩＶ投与によって得られたＡＵＣｉｎｆで割り、用量の差を補正することによって、化合物１の各形態の絶対生物学的利用能を決定した。表２６に報告されるクエン酸塩およびマレイン酸塩共結晶の測定された絶対生物学的利用能は、化合物１の他の形態の測定された生物学的利用能よりも高かった。
Figure 0007335877000077

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）の化合物と、
    Figure 0007335877000078
     クエン酸と、を含む、共結晶であって、前記共結晶が、５．７、８．４、１９．２、２２．５、および２３．０の度２シータ（±０．２度２シータ）におけるピーク位置を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、共結晶。
  2. 前記共結晶が、１７０．６℃（±２．０℃）の開始温度を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項１に記載の共結晶。
  3. 水をさらに含む、請求項１または２に記載の共結晶。
  4. 式（Ｉ）の前記化合物、クエン酸、および水が、２：１：１のモル比で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の共結晶。
  5. 前記共結晶が、単位セル当たり、式（Ｉ）の前記化合物の４つの分子、２つのクエン酸分子、および２つの水分子を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の共結晶。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の共結晶を含む、原薬。
  7. 前記原薬が、１．０％以下（ＨＰＬＣによる面積％）の（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－エチル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、（Ｒ）－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－イソプロピル－Ｎ４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２，Ｎ４－ビス（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ２－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ ４ －（（Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン、（Ｒ）－４－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－オール、（Ｒ）－４－クロロ－６－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン、および６－（４，６－ビス（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－オールのうちのいずれかを含有する、請求項６に記載の原薬。
  8. 治療有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の共結晶、または請求項６もしくは７に記載の原薬、および１つ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が、１～１０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、２０～３０％ｗ／ｗの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物が、経口的に許容可能な剤形の形態であり、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物が、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの式（Ｉ）の前記化合物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 式（Ｉ）の化合物と、
    Figure 0007335877000079
     クエン酸と、を含む共結晶を調製する方法であって、
    式（Ｉ）の前記化合物およびクエン酸を溶媒中に溶解して、溶液を得ることと、
    前記共結晶を沈殿させることと、を含む、方法。
  14. 前記溶媒が、アセトニトリルまたはアセトンを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記沈殿が、前記溶液を冷却することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 前記沈殿が、前記溶液から前記溶媒の一部分を蒸発させることを含む、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記沈殿が、抗溶媒を前記溶液に添加することを含む、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記抗溶媒が、Ｃ５～Ｃ１２アルカンまたはシクロアルカンを含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記抗溶媒が、トルエンまたはＭＴＢＥを含む、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記沈殿が、前記溶液に前記共結晶の結晶を播種することを含む、請求項１３～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記共結晶を単離することをさらに含む、請求項１３～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＩＤＨ１またはＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを必要としている患者において、それを行うための、請求項１～５のいずれか一項に記載の共結晶を含む組成物、請求項６もしくは７に記載の原薬を含む組成物、または請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記癌が、ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる、請求項２２に記載の組成物または医薬組成物。
  24. 前記ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２Ｘ変異である、請求項２３に記載の組成物または医薬組成物。
  25. 前記ＩＤＨ１変異が、Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃ変異である、請求項２３に記載の組成物または医薬組成物。
  26. 前記ＩＤＨ１変異が、前記患者におけるＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  27. 前記癌が、ＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる、請求項２２に記載の組成物または医薬組成物。
  28. 前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｘ変異である、請求項２７に記載の組成物または医薬組成物。
  29. 前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、またはＲ１４０Ｌ変異である、請求項２７に記載の組成物または医薬組成物。
  30. 前記ＩＤＨ２変異がＲ１７２Ｘ変異である、請求項２７に記載の組成物または医薬組成物。
  31. 前記ＩＤＨ２変異が、Ｒ１７２ＫまたはＲ１７２Ｇ変異である、請求項２７に記載の組成物または医薬組成物。
  32. 前記ＩＤＨ２変異が、前記患者におけるＲ（－）－２－ヒドロキシグルタル酸の蓄積をもたらす、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  33. ＩＤＨ１変異およびＩＤＨ２変異の存在によって特徴付けられる癌を治療することを必要としている患者において、それを行うための、請求項１～５のいずれか一項に記載の共結晶を含む組成物、請求項６もしくは７のいずれか一項に記載の原薬を含む組成物、または請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 前記癌が、神経膠腫、急性骨髄性白血病、肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、結腸癌、および血管免疫芽球性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）から選択される、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  35. 前記癌が、神経膠腫である、請求項２２～３４のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  36. 前記神経膠腫が、低悪性度神経膠腫または二次性の高悪性度神経膠腫である、請求項３５に記載の組成物または医薬組成物。
  37. 前記神経膠腫が、二次性の高悪性度神経膠腫であり、前記二次性の高悪性度神経膠腫が、膠芽腫である、請求項３６に記載の組成物または医薬組成物。
  38. 前記神経膠腫が、低悪性度神経膠腫である、請求項３６に記載の組成物または医薬組成物。
  39. 前記癌が、難治性または再発性である、請求項２２～３８のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  40. 前記癌が、新たに診断されたか、または以前に治療されていない、請求項２２～３８のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  41. 前記組成物または医薬組成物が、追加的療法と組み合わせて前記患者に投与されることを特徴とする、請求項２２～４０のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  42. 前記患者が、前記癌のための癌治療を以前に投与されている、請求項２２～４１のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  43. 前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で投与される、請求項２２～４２のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  44. 前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、１日当たり約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの量で投与される、請求項２２～４２のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  45. 前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇの量で１日２回投与される、請求項２２～４２のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
  46. 前記共結晶、原薬、または医薬組成物が、式（Ｉ）の前記化合物の量に基づいて、約１０ｍｇまたは約５０ｍｇの量で１日２回投与される、請求項２２～４２のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
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