JP7312163B2 - ヒト及びコンパニオン動物の認知欠損障害の治療に使用するための動物血漿又はその画分 - Google Patents
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本出願は、2017年5月18日に出願されたスペイン特許出願第P201730705号に対する優先権を主張し、これは本願のあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、認知症(例えば、血管性認知症、レビー小体型認知症[DLB]、アルツハイマー病に起因する認知症[ADD]、パーキンソン病に起因する認知症[PDD]、前頭側頭型認知症、及びヒトにおける正常圧水頭症に起因する認知症[NDHD]、及びコンパニオン動物における認知機能障害症候群(CDS))、脳振盪、及び外傷性脳損傷(TBI)を含む認知欠損障害を治療又はそうでなければ改善するためのヒト又は動物への血漿、その画分又はそれらの混合物の投与に関する。
全血は、細胞外マトリックスに漂っている様々な種類の細胞を含む。細胞材料が全血から除去された場合(例えば、抗凝固剤の存在下で全血を遠心分離することにより)、残りの液体(すなわち、全血の細胞外マトリックス)は、血漿部分である。血漿は、主に水と溶解したタンパク質で構成されており、その大部分は、アルブミン、グロブリン、及びフィブリノーゲンである。様々なタンパク質画分及び/又は成分は、当業者に周知で一般的に実施されている方法を用いて血漿から精製され得る。そのような方法の1つは、本明細書で噴霧乾燥血漿(SDP)と称される血漿タンパク質の乾燥組成物を産生するために動物の血液から分離された血漿の噴霧乾燥を含む。噴霧乾燥血漿は、主にアルブミンとグロブリンから構成されており、他のタンパク質又はペプチドは、少量である。本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、「血漿」、「血漿タンパク質」、及び「SDP」という用語は、血漿及び/又は何れかのタンパク質画分及び/又はさらにそれらから精製され得る成分を包含する。
1.セブンミニットスクリーン(Seven-minute screen)(7-ミニットスクリーン)
2.IQCODEの短い形式(Short IQCODE)
3.短縮メンタルテスト(AMT)
4.ボウルズ-ラングレーテクノロジー/アシュフォードメモリーテスト(Bowles-Langley Technology/Ashford Memory Test)(BLT/Ash)
5.ケンブリッジ認知検査(CAMCOG)
6.10ポイントのサンダーランドスケールを使用してスコア付けされたCDT
7.記憶欠損スクリーン(MIS)
8.メンタル変容テスト(Mental Alternation Test)(MAT)
9.ミニコグ(Mini-Cog)
10.ミニメンタルステータス検査(MMSE)
11.ショート及びスウィートスクリーニング装置(Short and Sweet Screening Instrument)(SASSI)
12.メンタルステータスのショートテスト(STMS)
13.6項目認知欠損テスト(ショートブレステスト及びショートオリエンテーションメモリコンセントレーションテスト(The Short Blessed Test and The Short Orientation-Memory-Concentration Test)とも呼ばれる; 6CIT)
14.一般専門家の認知評価(The General Practitioner Assessment of Cognition)(GPCOG)
15.ローランドユニバーサル認知症評価尺度(RUDAS41)(The Rowland Universal Dementia Assessment Scale)
16.時間及び変更テスト(Time and Change Test)(T&C42)
Bene and Sepulveda, 2014; Brodaty et al., 2006; Heckler et al., 2014。
一態様において、本出願は、ヒト又はコンパニオン動物対象の認知欠損障害を治療する方法に関し、前記方法は、以下の:
a 前記対象に1つ以上の認知機能テストを実施し、認知欠損障害を患っている対象を特定する工程; 及び
b 前記対象に治療有効量の動物血漿組成物を投与する工程;
を含み、ここで、前記投与は、前記1つ以上の認知機能テストにおける前記対象の結果の改善をもたらす。
a 前記対象に1つ以上の認知機能テストを実施し、認知欠損障害を患っている対象を特定する工程; 及び
b 前記対象に治療有効量の動物血漿組成物を投与する工程;
を含み、ここで、前記動物血漿組成物は、経口投与され、及び前記投与は、前記1つ以上の認知機能障害テストにおける前記対象の結果の改善をもたらす。
a. 約1.0~6.0重量%、約1.4~5.6重量%、約2.0~3.5重量%、約2.5~3.0重量%、約2.7~2.9重量%、又は約2.8重量%のアルファ-2マクログロブリン;
b. 約1.0~5.5重量%、約1.3~5.2重量%、約1.8~3.3重量%、約2.0~3.0重量%、約2.5~2.7重量%、又は約2.6重量%のトランスフェリン;
c. 約0.1~1.0重量%、約0.18~0.76重量%、約0.2~0.55重量%、約0.3~0.45重量%、約0.36~0.40重量%、又は約0.38重量%のビタミンD結合タンパク質;
d. 約0.1~2.0重量%、約0.4~1.6重量%、約0.5~1.2重量%、約0.7~0.9重量%、又は約0.8重量%のアルファ-1-グリコプロテイン;
e. 約5~30重量%、約7~28重量%、約10~20重量%、約12~16重量%、又は約14重量%のIgG;
f. 約1.0~6.0重量%、約1.25~5.0重量%、約1.5~3.25重量%、約2.0~3.0重量%、約2.3~2.7重量%、又は約2.5重量%のIgA;
g. 約0.5~5.0重量%、約0.6~4.0重量%、約0.75~3.0重量%、約1.0~2.0重量%、約1.3~1.7重量%、又は約1.5重量%のIgM; 及び
h. 約25~80重量%、約30~70重量%、約35~60重量%、約40~50重量%、約42~48重量%、又は約45重量%のアルブミン。
a. 2.0~3.5重量%のアルファ-2マクログロブリン;
b. 2.0~3.0重量%のトランスフェリン;
c. 0.3~0.45重量%のビタミンD結合タンパク質;
d. 0.5~1.2重量%のアルファ-1-グリコプロテイン;
e. 10~20重量%のIgG;
f. 1.5~3.25重量%のIgA;
g. 0.75~3.0重量%のIgM; 及び
h. 40~50重量%のアルブミン。
a. 約1.0~9.0重量%、約2.0~8.0重量%、約3.0~6.0重量%、約3.5~5.0重量%、約3.7~4.3重量%、又は約4.0重量%のアルファ-2マクログロブリン;
b. 約2~18重量%、約3~15重量%、約3.5~12重量%、約4~10重量%、約5~9重量%、約6~8重量%、又は約7重量%のトランスフェリン;
c. 約0.1~1.0重量%、約0.2~0.8重量%、約0.25~0.6重量%、約0.3~0.5重量%、約0.38~0.42重量%、又は約0.4重量%のビタミンD結合タンパク質;
d. 約0.1~2.0重量%、約0.35~1.5重量%、約0.4~1.3重量%、約0.5~1.1重量%、約0.6~0.8重量%、又は約0.7重量%のアルファ-1-グリコプロテイン;
e. 約25~75重量%、約30~75重量%、約35~70重量%、約40~65重量%、約45~62重量%、約50~60重量%、又は約55重量%のIgG;
f. 約1.0~6.0重量%、約1.25~5.0重量%、約1.5~3.25重量%、約2.0~3.0重量%、約2.3~2.7重量%、又は約2.5重量%のIgA;
g. 約2.5~10重量%、約3~9重量%、約3.25~8重量%、約3.5~7重量%、約4~6重量%、約4.5~5.5重量%、又は約5重量%のIgM; 及び
h. 約2.5~25重量%、約5~20重量%、約7~15重量%、約8~12重量%、約9~11重量%、又は約10重量%のアルブミン。
a. 3.0~6.0重量%のアルファ-2マクログロブリン;
b. 4~10重量%のトランスフェリン;
c. 0.25~0.6重量%のビタミンD結合タンパク質;
d. 0.4~1.3重量%のアルファ-1-グリコプロテイン;
e. 40~65重量%のIgG;
f. 1.5~3.25重量%のIgA;
g. 3.5~7重量%のIgM; 及び
h. 7~15重量%のアルブミン。
セブンミニットスクリーン、IQCODEの短い形式、短縮メンタルテスト、ボウルズ-ラングレーテクノロジー/アシュフォードメモリーテスト、ケンブリッジ認知検査、10ポイントのサンダーランドスケールを使用してスコア付けされたCDT、記憶欠損スクリーン、メンタル変容テスト、ミニコグ、ミニメンタルステータス検査、ショート及びスウィートスクリーニング装置、メンタルステータスのショートテスト、6項目認知欠損テスト、一般専門家の認知評価、ローランドユニバーサル認知症評価尺度、時間及び変更テスト、遅延場所合わせテスト、遅延場所非合わせテスト、遅延サンプル合わせテスト、遅延サンプル非合わせテスト、ImPACTテスト、標準化された脳震盪評価ツール及び脳震盪の標準化された評価。
実施形態は、提示された理論的な態様無しで実施され得る。さらに、実施形態は、いかなる理論にも拘束されないという理解と共に、理論的態様が提示される。
本出願は、認知欠損に対するSDP等の血漿タンパク質組成物の投与の効果に関する。本発明における有用な血漿タンパク質組成物は、何れかの適切な動物源から得られ得る。好ましくは、動物血漿、その画分、又はその混合物は、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ及びトリによって形成された動物の群に由来する。
a. 約1.0~6.0重量%、約1.4~5.6重量%、約2.0~3.5重量%、約2.5~3.0重量%、約2.7~2.9重量%、又は約2.8重量%のアルファ-2マクログロブリン;
b. 約1.0~5.5重量%、約1.3~5.2重量%、約1.8~3.3重量%、約2.0~3.0重量%、約2.5~2.7重量%、又は約2.6重量%のトランスフェリン;
c. 約0.1~1.0重量%、約0.18~0.76重量%、約0.2~0.55重量%、約0.3~0.45重量%、約0.36~0.40重量%、又は約0.38重量%のビタミンD結合タンパク質;
d. 約0.1~2.0重量%、約0.4~1.6重量%、約0.5~1.2重量%、約0.7~0.9重量%、又は約0.8重量%のアルファ-1-グリコプロテイン;
e. 約5~30重量%、約7~28重量%、約10~20重量%、約12~16重量%、又は約14重量%のIgG;
f. 約1.0~6.0重量%、約1.25~5.0重量%、約1.5~3.25重量%、約2.0~3.0重量%、約2.3~2.7重量%、又は約2.5重量%のIgA;
g. 約0.5~5.0重量%、約0.6~4.0重量%、約0.75~3.0重量%、約1.0~2.0重量%、約1.3~1.7重量%、又は約1.5重量%のIgM; 及び
h. 約25~80重量%、約30~70重量%、約35~60重量%、約40~50重量%、約42~48重量%、又は約45重量%のアルブミン。
a. 約1.0~9.0重量%、約2.0~8.0重量%、約3.0~6.0重量%、約3.5~5.0重量%、約3.7~4.3重量%、又は約4重量%のアルファ-2マクログロブリン;
b. 約2~18重量%、約3~15重量%、約3.5~12重量%、約4~10重量%、約5~9重量%、約6~8重量%、又は約7重量%のトランスフェリン;
c. 約0.1~1.0重量%、約0.2~0.8重量%、約0.25~0.6重量%、約0.3~0.5重量%、約0.38~0.42重量%、又は約0.4重量%のビタミンD結合タンパク質;
d. 約0.1~2.0重量%、約0.35~1.5重量%、約0.4~1.3重量%、約0.5~1.1重量%、約0.6~0.8重量%、又は約0.7重量%のアルファ-1-グリコプロテイン;
e. 約25~75重量%、約30~75重量%、約35~70重量%、約40~65重量%、約45~62重量%、約50~60重量%、又は約55重量%のIgG;
f. 約1.0~6.0重量%、約1.25~5.0重量%、約1.5~3.25重量%、約2.0~3.0重量%、約2.3~2.7重量%、又は約2.5重量%のIgA;
g. 約2.5~10重量%、約3~9重量%、約3.25~8重量%、約3.5~7重量%、約4~6重量%、約4.5~5.5重量%、又は約5重量%のIgM; 及び
h. 約2.5~25重量%、約5~20重量%、約7~15重量%、約8~12重量%、約9~11重量%、又は約10重量%のアルブミン。
特定の実施形態において、治療される対象は、ヒト及び/又はコンパニオン動物である。特定の実施形態において、コンパニオン動物は、イヌ、ネコ、又はウマの動物からなる群から選択される。
認知欠損障害に対する動物血漿タンパク質の投与の効果を研究するために、発明者達は、認知症のSAMP8マウスモデルを使用した。SAMP8マウスモデルは、老化傾向のある近交系(SAMP8)及び老化抵抗性の近交系(SAMR1)からなる関連近交系の群であり、これは、遺伝的選択によって正常に開発された。SAMP8及びSAMR1に共通する老化の特徴は、それぞれ、老化の加速及び通常の老化である。
材料及び方法:
動物:
マウスの老化促進傾向のある系統(SAMP8)を持ち用いて実験が行われた。生後9か月で、これらの動物は、老化が完全に進んだ。老化耐性系統(SAMR1)のマウスをコントロールとして用いた。マウスを5か月間、従来の飼育小屋(ケージ当たり3~4匹のマウス)で飼育した(攻撃的な行動を示した場合は例外で、その場合は別々に隔離されて飼育された)。実験期間中、マウスの食物摂取量と体重をモニターした。
動物は、3か月間(6~9か月齢)実験用食餌を摂取した。生後6か月の動物は、SAMR1(コントロール食餌を与えられたSAMR1マウス)、SAMP8(コントロール食餌を与えられたSAMP8マウス)、及びSAMP8-SDP(SDPが補充された食餌を与えられたSAMP8マウス)の3つのグループに分けられた。体重は毎週記録された。9か月齢のときに動物を屠殺し、サンプルを採取した。
・屠殺の5日前、動物は、個別に飼育小屋に入れられた。
・12~12時間の明(LL)~暗(DD)サイクルで5日間、運動活性のパターンを調査した。
・運動活性は、活性メーターで記録された。
・マウスが赤外線ビームを横切る時間が登録された。
・15分ごとにデータが記録された。
・時間生物学の統合されたパッケージを使用して計算が行われた。
体重の変化:
26週目(6か月齢)~39週目(9か月齢;P<0.05;図1)までの調査期間中、SAMP8集団の体重は、SAMPR1マウスよりも約10%低かった。SDPの補充は、このパターンを変化させなかった。結果は、平均±SEM(20~30匹のマウス)として表される。*は、SAMR1とSAMP8の差を示す、P<0.05。
摂取期間中、週に3回食餌摂取量を測定した。図2は、1日の平均食餌摂取量をまとめたものである。食餌摂取量は、全ての群で同じであった。
SAMP8系統は、SAMR1系統よりも高い夜間運動活性を示す(図3)。これは、この動物モデルの加齢パターンが、夜間運動活性の増加と関連していることを示す。
予備的な結果ではあるが、運動活性分析の結果は、SDP補充が、SAMP8マウスの夜間運動活性を減少させ、コントロールSAMR1マウスで示されるパターンに近づけることを示唆している。これは、動物血漿、その画分、又はその混合物の投与が、認知症等の認知症欠損障害の治療に使用できることを示唆している。
材料及び方法:
動物:
SAMP8マウスを使用して実験が行われた。マウスは、2か月齢まで、従来の飼育小屋(ケージ当たり3~4匹)で飼育された(攻撃的な行動を示した場合は例外で、その場合は別々に隔離されて飼育された)。
マウスに最大4か月実験用食餌を与えた。実験用食餌の組成は、実施例1の表1に詳述されている。食物摂取及び体重は、実験期間を通してモニターされた。
この一連の実験において、発明者達は、新規対象物認識(NOR)テストを実行することにより、SAMP8マウスの短期及び長期記憶に対する血漿タンパク質の投与の効果を調べることを目的とした。以下の実験群が用いられた(図4):
・2M: 2か月齢の若い参照群のマウス。
・4M-CTL: 2か月間コントロール食餌を与えた4か月齢のマウス。
・4M-SDP: 2か月間SDP補充食餌を与えた4か月齢のマウス。
・6M-CTL: 4か月間コントロール食餌を与えた6か月齢(老化)のマウス。
・6M-SDP: 4か月間SDP補充食餌を与えた6か月齢(老化)のマウス。
マウスは、90°、2本アーム(長さ25cm、高さ20cm、幅5cm)の黒い迷路に置かれた(図5)。迷路中央の光強度は、30lxであった。識別される対象物は、プラスチック製であった。マウス(一度に1匹)を3日間連続で10分間迷路に個別に置いた。4日目に、動物は、10分間の取得試験に供され、各アームの端に2つの同一対象物(A+A又はB+B)が存在する迷路に置いた。この試行中に、踏査の嗜好(各対象物を探索する時間の割合)及び踏査インデックス(迷路状の対象物/時間の両方を探索する時間として定義される)が測定された。短期間の記憶を評価する10分間の保持試験が、2時間後に実施された。この試行中に、対象物の1つが、新しい対象物(A+B又はB+A)に置き換えられ、マウスの行動がカメラで記録された。新規対象物の踏査に費やした時間(TN)及び古い対象物の踏査時間(TO)が測定された。区別指数(DI)は、(TN-TO)(TN+TO)で計算された。DIが0.2以上のマウスは、「記憶力を有する」動物としてみなされた。対象物の好みの偏りを避けるために、対象物A及びBのバランスを取り、各実験群の動物の半分を最初に対象物Aを見せ、残りの半分は、最初に対象物Bを見てから対象物Aを見せるようにした。迷路及び対象物は、嗅覚の手がかりを排除するために、各テスト後に96%エタノールで洗浄された。24時間後、長期記憶を評価するために2回目の保持試験が実施された。この2回目の試行中に、古い新規対象物が、別の対象物(A+C又はB+C)に置き換えられ、再びマウスの行動がカメラで記録され、DIが計算された。
食物摂取量及び体重:
摂取期間中、週に3回食物摂取量が測定された。図6は、マウスが実験食餌を受けた4か月間、毎日の平均食物摂取量の要約である。差はコントロールとSDP食餌間で観察されなかった。
マウスは、図8に示されるように、取得試行中に同一の対象物の1つに対して何れかの嗜好を示さず、全ての群が約50%の踏査嗜好を示した。この結果は、迷路のアームの1つを好む群はないことを示す。
新規対象物認識テスト(NORT)は、認識記憶を評価し、短期及び長期記憶の研究に役立つ。NORTは、「純粋な」認識記憶テストであり、作業記憶を評価する有効なタスクである。このテストは、正又は負の強化を含まず、これにより、NORは、アルツハイマー病等の認知症疾患において、現在ヒトで使用されている記憶検査に匹敵する。このテストを使用して、SAMP8認知症モデルにおける若い(2か月)マウスと比較して高齢(6か月)マウスで短期及び長期記憶の変数が悪化することが観察された。高齢のマウスは、より低い踏査行動及び記憶保持を示した。予想外に、血漿タンパク質組成物(例えば、SDP)を補充した食餌を4か月間与えると、認知症モデルマウスの記憶の損失の重症度が低下し、これは、認知機能の進行の悪化を遅らせる可能性を示唆する。
6か月齢SAMP8マウスは、コントロールマウスと比較して、シナプトフィジン-1等の神経機能マーカーの発現の低下を示しており、SAMP8マウスのシナプスの接続数の減少を示唆する。この一連の実験において、発明者達は、4か月間のSDPの補充がシナプトフィジン-1神経機能マーカーの減少を防ぐことができるか否かを判断することを目的としており、その結果は6か月齢のSAMP8マウスの神経変性の減少を示唆する。
動物:
実験は、マウスの老化促進傾向のある系統(SAMP8)を使用して再び行われ、この実験にも実施例2由来のマウスが使用された。
・2M: 2か月齢の若い参照群のマウス;
・6M-CTL: 4か月間コントロール食餌を与えた6か月齢(老化)のマウス; 及び
・6M-SDP: 4か月間SDP補充食餌を与えた6か月齢(老化)のマウス。
実施例2の実験の終わりに、マウスをキシラシン/ケタミンで麻酔した。脳を摘出し、皮質と海馬のサンプルをさらなる使用のために-80℃で急速に凍結した。皮質及び海馬のサンプルは、50mM Tris-HCl、150mM NaCl、2mM EDTA、1% Triton、200mM PMSF、1mM DTT及び2%(v/v)阻害剤プロテーゼカクテルを含む溶解緩衝液中、20,000rpmでPolytron(PRO Scientific Inc, USA)を用いてホモジナイズされた。ホモジネートは、4℃955g、20分間遠心分離された。
サンプル(皮質及び海馬由来のタンパク質50μg)を変性し、10~12.5% SDS-PAGEポリアクリルアミドゲルで分離し、ポリフッ化ビニリデン膜に転写した。膜は、0.1% Tween20(TBST)及び5%スキムミルクを含むTris緩衝生理食塩水で室温、90分間インキュベートすることによりブロッキングされ、次いで、マウス抗シナプトフィジン(Dakoより入手)(1/3000希釈)、4℃で一晩インキュベートされた。膜は、TBSTで数回洗浄され、抗マウスホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート二次抗体(Sigma-Aldrich, USA)と共に2時間インキュベートされた。TBSTで洗浄した後、タンパク質バンドは、Clarity化学発光検出キット(Bio-Rad, USA)を用いて視覚化された。アッセイは、製造元の指示に従って実施された。検出後、ImageLab(Bio-Rad)を使用してバンドが定量化された。
データは、一元配置分散分析(ANOVA)、続いてGraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアバージョン6(GraphPad Software, Inc., USA)を使用したフィッシャーポストホックテストによって分析された。タンパク質存在量は、二元ANOVAとそれに続く、フィッシャーポストホックテストによって分析された。差はP<0.1で有意差ありとみなされた。
図14は、神経シナプスに関与するタンパク質であるシナプトフィジンの発現を示す。このタンパク質の存在量は、認知欠損障害のマーカーを有する高齢マウスの皮質及び海馬で減少した(それぞれ、P<0.05及びP=0.053;それぞれ、図14A及び14B)。皮質に対する食事の効果が無いが、SDPは、海馬におけるシナプトフィジンの加齢に伴う現象を防いだことから、SDP補充食餌は、脳組織に関して異なる効果を示した(P<0.05)。従って、本発明による動物血漿、その画分、又はその混合物は、高齢動物の海馬におけるシナプトフィジンタンパク質の発現減少の治療に有効である。
目的:
この一連の実験において、本発明者達は、4か月間のSDPの補充が、老化に関連するミクログリオーシス及びアストログリオーシス、並びにアミロイドプラーク形成に影響を及ぼし得るか否かを決定することを目的とした。
動物:
再度、バルセロナ大学(UB)の農学部の動物施設で採取及び生育された老化促進傾向のあるマウス(SAMP8)を使用して、実験を行った。この実施例で使用されるプロトコールは、実験動物の飼育及び使用に関するCatalunyaガイドライン(DAAM:7939及び9272)に従って、UBの動物実験倫理委員会(CEEA)によって承認された。
マウスは、市販の標準飼料を給餌する2か月齢まで、従来の飼育小屋(ケージ当たり3~4匹)で飼育された。2か月後、動物に4か月間実験食餌(コントロール又はSDP)を与えた。この研究の実験デザインは、以下の9~11匹/群の3つの群で構成された:
・2M: 2か月齢の若い参照群のマウス;
・6M-CTL: 4か月間コントロール食餌を与えた6か月齢のマウス; 及び
・6M-SDP: 4か月間SDP補充食餌を与えた6か月齢のマウス。
実験の終わりに、マウスをキシラシン/ケタミンで麻酔した。血液は、心臓から直接採取され、失血によって屠殺された。脳を摘出し、さらに使用するために-80℃で急速に凍結した。
マウスを麻酔し、PBSで完全に経心臓的にかん流し、血管内に分布した色素を全て除去した。その後、マウスは、4%パラホルムアルデヒドをかん流された。脳を摘出し、半球のサンプルをさらに使用するために-80℃で急速に凍結した。
脳半球のサンプルは、50mM Tris-HCl、150mM NaCl、2mM EDTA、1% Triton、1mM PMSF、1mM DTT及び2%(v/v)阻害剤プロテーゼカクテルを含む溶解緩衝液中、20,000rpmでPolytron(PRO Scientific Inc, USA)を用いてホモジナイズされた。ホモジネートは、4℃、955gで20分間遠心分離された。
かん流脳は、Tissue-TekO.C.T.Compound(Miles)のドロップに埋め込み、すぐにイソペンタンに沈めた。次に、それらを-80℃で保存した。脳は、クライオスタットCM3050S(Leica Microsystems)で切断された。脳の切片は、10g/Lのウシ血清アルブミン、グリシン20mM(両方とも、Sigma-Aldrich,USA)及び1%Triton X-100(V:V; Fluka, USA)(PBS中)を含む溶液で、30分間室温で透明化された。薄片は、加湿チャンバー内で、10g/Lウシ血清アルブミン、20mMグリシン及び対応する一次マウスモノクローナル抗体を含む溶液と共に、4℃で一晩インキュベートされた。使用した一次抗体は、Iba-1(Wako Chemicals、USA)、GFAP(Abcam、 United Kingdom)、NeuN及びCD11b(Millipore、USA)であった。切片は、PBSで洗浄され、Alexa Fluor二次抗体と共に室温で湿度チャンバー内、2時間インキュベートされた。その後、サンプルは、PBSで洗浄され、核マーカーHoechst33258(Calbiochem、USA)で室温、20分間対比染色された。次に、それらは再度PBSで洗浄され、Mowiol-488(Calbiochem、USA)にマウントされた。ネガティブコントロールは、一次抗体なしで実施された。サンプルは、共焦点顕微鏡による観察まで4℃で保存された。
デジタル蛍光画像は、共焦点走査型レーザー顕微鏡SPII(Leica Microsystems)によって取得された(画像は示されていない)。各細胞染色の5つの異なる領域を盲検方式で分析し、動物当たり最低25枚の画像を取得した。Fiji(Schindelin et al., 2012)を使用して画像が分析された。結果は、総細胞/領域の陽性細胞の割合として表される。
ウェスタンブロットの手順は、以前の研究(Perez-Bosque et al., 2016)に従って実施された。脳の半球のサンプルは、ホモジナイズされ、ブラッドフォード法(Bio-Rad、Hercules、CA、USA)を使用してタンパク質濃度が決定された。等量のタンパク質(100μg)が、10~18%のSDS-PAGEで分離され、ポリフッ化ビニリデン膜(Bio-Rad、Hercules、CA、USA)に転写された。膜は、0.1% Tween20(TBST)及び5%スキムミルクを含むTris緩衝生理食塩水で室温、90分間インキュベートすることによりブロッキングされた。その後、膜は、希釈された一次抗体(表3)と共に4℃で一晩インキュベートされた。膜は、洗浄され、HRPコンジュゲート二次抗体(Sigma-Aldrich、 St Louis、MI、USA)と共に室温、2時間インキュベートされた。化学発光検出キットClarity及びChemiDoc XRS+装置(両方とも、Bio-Rad、Hercules、CA、USA)を使用して、タンパク質バンドを可視化した。検出後、ImageJゲルアナライザーソフトウェアを使用して、ハイブリダイゼーションバンドを定量化した。
RNA抽出及び逆転写は、以前に報告されているように(Perez-Bosque et al., 2016)実施された。RNAの品質と量は、分光測光法により評価された(NanoDrop ND-1000; ThermoFisher Scientific, Waltham,MA,USA)。トータルRNAは、iScript(商標)cDNA Synthesis Kit(Bio-Rad、Hercules、CA、USA)を使用して逆転写された。MiniOpticonリアルタイムPCRシステム(Bio-Rad、Hercules、CA、USA)でリアルタイムPCRが実施された。TaqMan遺伝子発現アッセイ(Applied Biosystems、NY、USA)は、製造元の指示に従って、以下の遺伝子:β-セクレターゼ(Bace1、Mm00478664_m1)及びDisintegrin及びMetalloproteinase10(Adam10、Mm00545742_m1)が使用された。各PCRの実行には、各サンプル及びネガティブコントロール(逆転写なしのサンプル、RNAなしのサンプル)の逆転写の重複を含む。標的遺伝子転写産物の定量は、ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ1(Hprt1、Mm00446968_m1)遺伝子発現をリファレンスとして使用し、2-ΔΔCT法(Schmittgen&Livak、2008)で実施された。産物のフィデリティー(fidelity)は、融解曲線分析によって確認された。
結果は、平均±平均の標準偏差(SEM)として表される。加齢と栄養補助食品の影響を研究するために、データは、一元配置分散分析(ANOVA)、続いてGraphPad Prism(登録商標)ソフトウェアバージョン6(GraphPad Software, Inc., USA)を使用したフィッシャーポストホックテストによって分析された。テストの差は、P<0.05の場合に、統計的に有意と見なされた。0.05~0.1の間のP値は、有意な傾向を確立すると考えられた(Curran-Everett&Benos、2004)
図15は、ニューロンのシナプス前小胞における主要な内在性膜糖タンパク質であるシナプトフィジンの脳組織における発現及び存在量を示す。結果は、平均±SEMとして表される(n=6~7匹のマウス)。図15Aは、リアルタイムPCRの結果を示す。共通の文字を有する平均は相違する、P<0.1。図15Bは、シナプトフィジン及びβ-アクチン(コントロール)のウェスタンブロットの代表的な画像を示す。老化したマウスでは、シナプトフィジンの量が減少し、SDPの補充により、高齢マウスでは神経の完全性が維持される。
老化は、神経機能障害の減少によって特徴付けられる。SDPは、加齢に伴うシナプス前及びシナプス後の接続の喪失を防ぐために、ニューロンの完全性を維持する。高齢SAMP8マウスの中枢神経系において、ミクログリア及びアストログリオーシスが活性化される。SDPの補充により、ミクログリア及びアストログリアの活性化が妨げられた。高齢SAMP8マウスは、リン酸化型のタウ(p-タウ)の増加及びsAPP-βの形成を示した。両方のタンパク質は、認知障害に関連する。SDPの補充は、SAMP8マウスの加齢中にp-タウ及びsAPP-βを減少させた。
TBIエピソードの1~2か月前に血漿又は血漿画分を摂取すると、TBIに起因する神経学的及び生理学的変化の重症度が改善される。TBIから生じる神経学的及び生理学的変化の重症度は、測定値の絶対的変化の大きさ、及び/又は治癒に必要な時間及びTBIから生じる神経学的及び生理学的変化のその後の改善の両方が含まれる。TBIの動物モデルの例は、液体パーカッション傷害(fluid percussion injury)、皮質衝撃傷害(cortical impact injury)、落錘衝撃加速傷害(weight drop-impact acceleration injury)、爆傷(blast injury)を含む(Xiong Y, Mahmood A, Chopp M. Animal models of traumatic brain injury. Nature reviews Neuroscience. 2013;14(2):128-142. doi:10.1038/nrn3407)。運動機能、覚醒、探索行動、短期及び長期記憶機能の回復等の神経学的プロセスは、血漿タンパク質を摂取している対象において改善されるだろう。改善される生理学的パラメータには、血液脳関門の完全性、腫脹、頭蓋内圧、脳損傷の特定の生化学マーカーの変化の減少を含む。
Claims (14)
- 利用可能なテストによって老年認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、脳震盪、及び外傷性脳損傷からなる群から選択される認知欠損障害を有すると診断されたヒト又はコンパニオン動物の治療に使用するための動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物であって、ここで、前記動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物が、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、及びトリからなる群から選択される動物であって、治療されるコンパニオン動物の種とは異なる種の動物に由来すると共に、治療されるヒト又は動物の体重1kg当たり1日当たり10mg~1gの用量で経口投与される、動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 利用可能なテストによって、老年認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、脳震盪、及び外傷性脳損傷からなる群から選択される認知欠損障害を有すると診断されたヒト又はコンパニオン動物の軽度外傷性脳損傷(mTBI)の治療に使用するための、請求項1に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 前記テストが、以下:
セブンミニットスクリーン、IQCODEの短い形式、短縮メンタルテスト、ボウルズ-ラングレーテクノロジー/アシュフォードメモリーテスト、ケンブリッジ認知検査、10ポイントのサンダーランドスケールを使用してスコア付けされたCDT、記憶欠損スクリーン、メンタル変容テスト、ミニコグ、ミニメンタルステータス検査、ショート及びスウィートスクリーニング装置、メンタルステータスのショートテスト、6項目認知欠損テスト、一般専門家の認知評価、ローランドユニバーサル認知症評価尺度、時間及び変更テスト、遅延場所合わせテスト、遅延場所非合わせテスト、遅延サンプル合わせテスト、遅延サンプル非合わせテスト、ImPACTテスト、標準化された脳震盪評価ツール及び脳震盪の標準化された評価、
からなる群から選択されたテストであることを特徴とする、請求項1又は2の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。 - 利用可能なテストによって、老年認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、脳震盪、及び外傷性脳損傷からなる群から選択される認知欠損障害を有すると診断されたヒト又はコンパニオン動物の運動活性増加の治療に使用するための請求項1~3の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 利用可能なテストによって、老年認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、脳震盪、及び外傷性脳損傷からなる群から選択される認知欠損障害を有すると診断されたヒト又はコンパニオン動物の短期記憶の改善に使用するための請求項1~3の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 利用可能なテストによって、老年認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、脳震盪、及び外傷性脳損傷からなる群から選択される認知欠損障害を有すると診断されたヒト又はコンパニオン動物の長期記憶の改善に使用するための請求項1~3の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 利用可能なテストによって、老年認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病に起因する認知症、脳震盪、及び外傷性脳損傷からなる群から選択される認知欠損障害を有すると診断されたヒト又はコンパニオン動物の認知機能の低下の治療に使用するための請求項1~3の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 食物中で投与されることを特徴とする、請求項1~7の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 用量が、1日当たり5mg~100gの間であることを特徴とする、請求項1~8の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 乾燥形態であることを特徴とする、請求項1~9の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 液体形態であることを特徴とする、請求項1~9の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- ペースト形態であることを特徴とする、請求項1~9の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- 前記コンパニオン動物が、イヌ、ネコ又はウマの群からの動物であることを特徴とする、請求項1~12の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
- ヒトの治療に使用することを特徴とする、請求項1~12の何れか1項に記載の動物血漿、血清由来免疫グロブリン濃縮物、又はその混合物。
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