JP7296589B2 - 親水化色素含有粒子、色素含有粒子、親水化色素含有粒子の製造方法および生体内を観察する方法 - Google Patents
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Description
本発明の構成例は以下の通りである。
<5> 前記蛍光色素がポリメチン骨格を有する、<1>~<4>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
前記ベース粒子が有機ポリマー粒子である、<1>~<5>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
前記ベース粒子が有機ポリマー粒子であり、酸性基を有する構造単位を含む、<1>~<6>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
<8> 前記酸性基の含有量が、有機ポリマー粒子1gあたり、0.40ミリモル以上である、<7>に記載の親水化色素含有粒子。
<9> 前記酸性基を有する構造単位が、有機ポリマー粒子を構成する全構造単位100質量%に対し3質量%以上である、<7>または<8>に記載の親水化色素含有粒子。
前記ベース粒子の表面荷電量が0.05~6.0mmol/gである、<1>~<9>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
前記ベース粒子が有機ポリマー粒子であり、疎水性構造単位を含む、<1>~<10>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
前記親水性ポリマーが前記色素含有粒子表面を占有する密度が、0.01本/nm2以上である、<1>~<16>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
前記ベース粒子が有機ポリマー粒子であり、該有機ポリマー粒子中に含まれる前記蛍光色素量が有機ポリマー粒子1gあたり、0.01~30mmolである、<1>~<17>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
前記有機ポリマー粒子100質量部に対する前記蛍光色素の量が0.001~3.0質量部である、<1>~<18>のいずれかに記載の親水化色素含有粒子。
前記ベース粒子が酸性基を有する構造単位を含む、
イメージング用の色素含有粒子。
<21> 下記製造方法Iまたは製造方法IIである、イメージング用の親水化色素含有粒子の製造方法。
製造方法I:ベース粒子と波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する蛍光色素とを含む色素含有粒子を得る工程1、および、
工程1で得られた色素含有粒子と親水性ポリマーとを接触させ、色素含有粒子と親水性ポリマーとを有する親水化色素含有粒子を得る工程2、
を含む
製造方法II:ベース粒子と親水性ポリマーとを接触させる工程3、および、
工程3で得られた粒子と波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する蛍光色素とを接触させて親水化色素含有粒子を得る工程4、
を含む
<22> 前記製造方法Iである、<21>に記載の製造方法。
被検体から発せられる波長900~1700nmの範囲の蛍光を検出する工程B、
を含む、生体内を観察する方法。
また、本明細書において、「~(メタ)アクリレート」とは、「~アクリレート」および「~メタクリレート」の双方を包括する概念である。同様の記載は、同様の意味を有する。
本発明の一実施形態に係るイメージング用の親水化色素含有粒子(以下「本親水化粒子」ともいう。)は、親水性ポリマーおよび波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する蛍光色素(以下この蛍光色素を「蛍光色素A」ともいう。)を含む。
なお、本明細書では、粒子であって、該粒子における蛍光色素Aや親水性ポリマー以外の部分の粒子を「ベース粒子」といい、蛍光色素Aおよびベース粒子を含む粒子を「色素含有粒子」といい、蛍光色素Aと親水性ポリマーとを有する粒子を「親水化色素含有粒子」という。例えば、以下の(手法1-1)や(手法1-3)において、蛍光色素Aと接触させる前の粒子はベース粒子であり、下記(手法1-2)のように、造粒の際に蛍光色素Aを用いて形成された粒子は、蛍光色素Aとベース粒子とを含む色素含有粒子(該色素含有粒子の蛍光色素A以外の成分からなる粒子がベース粒子)である。
また、本明細書における「粒子」には、ミセルやリポソームは含まれない。
また、本親水化粒子を用いることで、生体組織の自家蛍光によるノイズが抑えられ、より明瞭に深部の血管や組織・臓器等を観察することができる。
また、前記親水性ポリマーは、前記本親水化粒子の効果がより発揮される等の点から、本親水化粒子の少なくとも一部の表面に存在していることが好ましく、前記蛍光色素Aおよびベース粒子を含む色素含有粒子の少なくとも一部の表面に存在していることがより好ましい。なお、前記色素含有粒子と親水性ポリマーとを接触させて、これらを有する本親水化粒子を得る場合、通常、該親水性ポリマーは、色素含有粒子の少なくとも一部の表面に存在するといえる。
本発明の一実施形態に係るイメージング用の色素含有粒子(以下「本色素含有粒子」ともいう。)は、前記蛍光色素Aおよびベース粒子を含み、該ベース粒子は、好ましくは酸性基を有する構造単位を含み、本色素含有粒子は、好ましくは波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する粒子である。
このような本色素含有粒子は、生体毒性が低く、体液や生体組織内などでも蛍光を発することができる。本色素含有粒子は、蛍光強度の高い粒子とすることもできる。また、負電荷を有することにより、電荷反発による粒子の分散性が向上する。さらに、一般的に負電荷を帯びている細胞との静電反発により、体内に存在する細胞への非特異的な吸着や、細胞内への侵入を抑制することができる。
なお、以下では、本親水化粒子および本色素含有粒子をまとめて本粒子ともいう。
また、生体透過性が高く、より明瞭に深部の血管や組織・臓器等を観察することができるなどの点から、本粒子は、前記波長範囲に、発光する蛍光の極大(蛍光のピークトップ)があることが好ましい。
前記蛍光は実施例に記載の方法で測定することができる。
なお、前記イメージングは、多重イメージングであってもよい。
蛍光色素Aは、波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する色素であれば特に制限されない。前記蛍光色素Aは、前記本粒子の発光波長が蛍光色素A自体の発光波長と同様の波長範囲となるような蛍光を発することができる蛍光色素であることがより好ましい。
本粒子に用いられる蛍光色素Aは、2種以上であってもよいが、通常は1種である。
また、生体透過性が高く、より明瞭に深部の血管や組織・臓器等を観察することができるなどの点から、蛍光色素Aは、前記波長範囲に、発光する蛍光の極大(蛍光のピークトップ)があることが好ましい。
蛍光色素Aの発光する蛍光の波長は、(株)堀場製作所製のFluorolog-NIR等の近赤外蛍光分光光度計等で測定することができる。
ここで、非水溶性であるとは、25℃の水100gに対する蛍光色素の溶解度が1g未満であることをいう。
溶解度が前記範囲内にあると、蛍光色素Aの含有量が多い本粒子を容易に得ることができ、水中に色素含有粒子および親水化色素含有粒子を分散させても蛍光色素Aの浸出(脱落)が少なく、安定した高い蛍光強度を示す親水化色素含有粒子(分散液)および色素含有粒子(分散液)を容易に得ることができる。
このようなカチオン性化合物としては、例えば、チオピリリウムイオン、ベンゾ[cd]インドリニウムカチオンなどを含む化合物が挙げられる。
前記R3は独立して、ハロゲン原子または炭素数1~12の炭化水素基であり、好ましくはハロゲン原子または炭素数1~6の炭化水素基である。
前記nは1~4の整数であり、好ましくは1または2である。
また、本親水化粒子中に含まれる蛍光色素Aの含有量は、本親水化粒子100質量%に対し、好ましくは0.0009~2.7質量%、より好ましくは0.009~0.9質量%、さらに好ましくは0.049~0.49質量%である。
蛍光色素Aの含有量が多くなれば、本粒子の蛍光強度が増加する傾向にあるが、蛍光色素Aの含有量があまりに多くなると、消光現象によって、得られる本粒子の蛍光強度が飽和・低下する場合がある。このため、蛍光強度の点やコストの点などを考慮すると、蛍光色素Aの含有量は前記範囲にあることが好ましい。
ベース粒子としては、蛍光色素Aおよび下記親水性ポリマー以外の成分を有すれば特に限定されないが、比較的疎水性であり、有機溶剤で膨潤可能であり、蛍光色素Aを含む色素含有粒子を容易に調製することができ、かつ、蛍光色素Aの浸出(脱落)を容易に抑制できる等の点から、有機ポリマー粒子であることが好ましい。ベース粒子としては、下記親水性ポリマー以外のポリマーからなる粒子、特に、常温(25℃)、1気圧において純水100gに対して1g未満しか溶解しないポリマーからなる粒子であることが好ましい。
本粒子に用いられるベース粒子は、2種以上であってもよいが、通常は1種である。
有機ポリマー粒子は、1分子中に酸性基を1個有していてもよく、2個以上有していてもよい。
酸性基の含有量が前記範囲にあると、より蛍光強度が高い本粒子を容易に得ることができる。蛍光強度を増大できる理由は必ずしも明らかではないが、酸性基の存在により、本粒子中で蛍光色素Aを均一に分散できるため、蛍光色素Aの消光等をより抑制できるためであると考えられる。
有機ポリマー粒子中の酸性基の含有量が過剰となると、親水性が高まり、粒子形状を保てなくなる傾向にあるため、前記範囲にあることが好ましい。
酸性基を有する構造単位の含有量が前記範囲にあると、より蛍光強度が高い本粒子を容易に得ることができる。蛍光強度を増大できる理由は必ずしも明らかではないが、酸性基の存在により、色素含有粒子中で蛍光色素Aを均一に分散できるため、蛍光色素Aの消光等を抑制できるためであると考えられる。
有機ポリマー粒子中の酸性基の含有量が過剰となると、親水性が高まり、粒子形状を保てなくなる傾向にあるため、前記範囲にあることが好ましい。
これらの中でも、酸性基の導入の容易さ、反応性等の点から、アクリル酸、イタコン酸が好ましい。
本明細書中における表面荷電量は、電位差滴定装置で測定した際、得られた電導度曲線の接線を利用して滴定した硫酸量を求め、算出した値であり、粒子1gあたりの表面荷電の量を表す。Titrinoシリーズ(メトローム社製)の電位差滴定装置を用いて測定できる。
疎水性構造単位を含む粒子は、例えば、有機ポリマー粒子の合成に用いるモノマーとして、1種または2種以上の前記重合性不飽和芳香族化合物や重合性カルボン酸エステル化合物を用いることで製造することができる。
疎水性構造単位の含有量は、例えば、有機ポリマーの合成に用いる全モノマーに対する疎水性モノマーの使用量から算出することができる。
有機ポリマー粒子を製造する方法としては、乳化重合法、シード重合法、ソープフリー重合法、懸濁重合法、沈殿重合法などが挙げられる。これらの中でも、ナノサイズの粒子を簡便に製造できる等の点から、乳化重合法が好ましい。
体積平均粒径が100nm以下であると、脾臓や肝臓等における本粒子の蓄積を低減でき、またEPR効果(Enhanced Permeability and Retention effect)による腫瘍のイメージングも容易に行うことができる。また、体積平均粒径が10nm以上であると、腎臓によるクリアランスを低減でき、体内における滞留時間を伸ばすことができるために、長期における体内イメージングを容易に行うことができる。
体積平均粒径は、実施例に記載の方法で測定できる。
なお、ベース粒子が蛍光色素を含んでも、また、ベース粒子表面に親水性ポリマーを有しても、体積平均粒径はベース粒子の体積平均粒径から大きく変化しない。従って、本粒子の体積平均粒径も前記範囲にあることが好ましい。
本親水化粒子は、親水性ポリマーを有すれば特に制限されないが、色素含有粒子表面に親水性ポリマーを有することが好ましい。
このように、親水性ポリマーを有することで、生体適合性を有し、体液や生体組織内中やin vivo、in vitroでの分散性に優れ、さらには、in vivo、in vitroで長期間蛍光強度を維持できる親水化色素含有粒子を得ることができる。
なお、以下では、親水化色素含有粒子の原料としての親水性ポリマー、具体的には、色素含有粒子表面に物理吸着または化学結合する前の親水性ポリマーについて説明するが、色素含有粒子表面に存在する親水性ポリマーは、色素含有粒子表面に物理吸着または化学結合するその末端が下記説明のポリマーと異なる可能性がある他は下記説明のポリマーとほぼ同様である。
また、ポリアルキレングリコールの片方の末端が水素原子または炭素数1~4のアルキル基であり、もう片方の末端が色素含有粒子表面に物理的に吸着できる基、または、化学的に結合できる官能基を有する基であるポリマーが好ましい。
このような親水性ポリマーとして、下記式(8)で表されるポリマーが挙げられ、具体的には、JSRライフサイエンス(株)製、Blockmaster CE510やCE210が好適に使用できる。
繰り返し単位(A-1)としては、これらを単独でまたは2種以上を用いて得られた繰り返し単位等が挙げられる。
繰り返し単位(A-2)としては、これらを単独でまたは2種以上を用いて得られた繰り返し単位等が挙げられる。
繰り返し単位(A-3)としては、これらを単独でまたは2種以上を用いて得られた繰り返し単位等が挙げられる。
繰り返し単位(A-4)としては、前記モノマーを単独でまたは2種以上を用いて得られた繰り返し単位等が挙げられる。
繰り返し単位(A-5)としては、これらを単独でまたは2種以上を用いて得られた繰り返し単位等が挙げられる。
繰り返し単位(A-6)としては、これらを単独でまたは2種以上用いて得られた繰り返し単位等が挙げられる。
数平均分子量が前記範囲にあることで、親水性ポリマーの含有量が多い親水化色素含有粒子を容易に得ることができ、特に色素含有粒子表面への親水性ポリマーの修飾量をより高めることができ、タンパク質等の生体関連物質の付着をより抑制でき、分散性のより高い親水化色素含有粒子を容易に得ることができる。
数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーで測定できる。
該密度は、色素含有粒子に対する親水性ポリマーの割合、色素含有粒子の粒径および比重から算出され、具体的には、実施例に記載の方法で測定できる。
親水化色素含有粒子の製造方法(以下「本製造方法」ともいう。)としては、例えば、下記製造方法Iまたは製造方法IIが挙げられる。
・製造方法I:ベース粒子と前記蛍光色素Aとを含む色素含有粒子を得る工程1、および、
工程1で得られた色素含有粒子と親水性ポリマーとを接触させ、色素含有粒子と親水性ポリマーとを有する親水化色素含有粒子を得る工程2、
を含む製造方法
・製造方法II:ベース粒子と親水性ポリマーとを接触させる工程3、および、
工程3で得られた粒子と前記蛍光色素Aとを接触させて親水化色素含有粒子を得る工程4、
を含む製造方法
これらの方法の中でも、蛍光色素Aを効率よく導入でき、特に、蛍光色素Aの含有量を飛躍的に高めることができる等の点から、製造方法Iがより好ましい。
工程1としては色素含有粒子が得られれば特に制限されず、(手法1-1)共有結合によりベース粒子表面に蛍光色素Aを固定化する方法、(手法1-2)蛍光色素Aの存在下で造粒し、粒子化する過程で蛍光色素Aを該粒子に取り込ませる方法、(手法1-3)ベース粒子、好ましくは有機ポリマー粒子と、蛍光色素Aとを含む液体を用い、蛍光色素Aを、ベース粒子、好ましくは有機ポリマー粒子中に取り込ませる方法等が挙げられる。つまり、前記色素含有粒子は、蛍光色素Aをベース粒子の表面に有する粒子であってもよく、蛍光色素Aをベース粒子の内部に有する粒子であってもよく、蛍光色素Aをベース粒子の表面および内部に有する粒子であってもよい。
これらの中でも、高蛍光強度の本粒子を容易に製造できる等の点で(手法1-3)の製造方法が好ましい。
まず、有機ポリマー粒子を用意する。好ましい組成、粒径等は前記の通りである。有機ポリマー粒子は、市販品を用いてもよく、前述の方法などの従来公知の方法で合成したものを用いてもよい。
前記濃度で有機ポリマー粒子を用いることで、凝集の抑制された色素含有粒子を高い生産性で容易に得ることができる。
前記濃度で界面活性剤を用いることで、凝集がより抑制された色素含有粒子を容易に得ることができる。
前記濃度で有機溶媒を用いることで、有機ポリマー粒子を十分に膨潤させることができ、ベース粒子に蛍光色素Aがより取り込まれ易くなるため好ましく、また、得られる本粒子からの蛍光色素Aの浸出(脱落)が低減され、本粒子の状態変化による凝集や形状の変化を抑制できる。
蛍光色素Aの使用量が多くなれば、得られる本粒子の蛍光強度が増加する傾向にあるが、蛍光色素Aの使用量があまりに多くなると、消光現象によって、得られる本粒子の蛍光強度が飽和・低下する傾向にある。このため、蛍光強度の点やコストの点などを考慮すると、蛍光色素Aの使用量は前記範囲にあることが好ましい。
温度を前記範囲とすることで、蛍光色素Aを効率よく有機ポリマー粒子に含ませることができ、凝集がより抑制された色素含有粒子を容易に得ることができる。
工程2としては特に制限されず、(手法2-1)疎水性相互作用またはイオン性相互作用により親水性ポリマーを色素含有粒子、特に該粒子表面に物理吸着させる方法、(手法2-2)親水性ポリマーに含まれる官能基と、色素含有粒子表面が有する官能基とを共有結合により結合し、親水性ポリマーを色素含有粒子、特に該粒子表面に共有結合する方法等が挙げられる。これらの中でも、親水性ポリマーがin vitroまたはin vivoで脱離しにくく、分散性に優れ、高い蛍光強度を維持できる親水化色素含有粒子を容易に得ることができる等の点で、(手法2-2)の製造方法が好ましい。
工程1で得られた色素含有粒子を水系媒体中に分散させ、水系分散液を調製する。または、工程1で得られた色素含有粒子の水系分散液をそのまま用いてもよい。これらの水系分散液は、界面活性剤などの添加剤を含有していてもよい。
前記濃度で色素含有粒子を用いることで、凝集が抑制された親水化色素含有粒子を高い生産性で容易に得ることができる。
親水性ポリマーの添加量が前記範囲にあることで、十分に表面修飾された親水化色素含有粒子を低コストで容易に得ることができる。
親水性ポリマーの添加量が前記範囲にあることで、凝集が抑制され、かつ、親水性ポリマーで十分に表面修飾された親水化色素含有粒子を容易に得ることができる。
工程3としては特に制限されず、ベース粒子と親水性ポリマーとを接触させればよいが、(手法3-1)疎水性相互作用またはイオン性相互作用により親水性ポリマーをベース粒子、特に該粒子表面に物理吸着させる方法、(手法3-2)親水性ポリマーに含まれる官能基と、ベース粒子表面が有する官能基とを共有結合により結合し、親水性ポリマーをベース粒子、特に該粒子表面に共有結合する方法等が挙げられる。これらの中でも、親水性ポリマーがin vitroまたはin vivoで脱離しにくく、分散性に優れる粒子を容易に得ることができる等の点で、(手法3-2)の製造方法が好ましい。
これら(手法3-1)や(手法3-2)としては、前記(手法2-1)や(手法2-2)において、色素含有粒子の代わりにベース粒子を用いる以外は同様の方法が挙げられる。
工程4は、工程3で得られた粒子と前記蛍光色素Aとを接触させて親水化色素含有粒子を得る工程である。
工程4としては、親水化色素含有粒子を得ることができれば特に制限されないが、(手法4-1)共有結合により工程3で得られた粒子表面に蛍光色素Aを固定化する方法、(手法4-3)工程3で得られた粒子と、蛍光色素Aとを含む液体を用い、蛍光色素Aを、工程3で得られた粒子中に取り込ませる方法等が挙げられる。
これらの中でも、高蛍光強度の本粒子を容易に製造できる等の点で(手法4-3)の製造方法が好ましい。
これら(手法4-1)や(手法4-3)としては、前記(手法1-1)や(手法1-3)において、ベース粒子の代わりに工程3で得られた粒子を用いる以外は同様の方法が挙げられる。
生体内を観察する方法(以下「本観察方法」ともいう。)は、
本親水化粒子または本色素含有粒子を体内に含む被検体に、蛍光色素Aの励起光を照射する工程A、および、
被検体から発せられる波長900~1700nmの範囲の蛍光を検出する工程B、
を含む。
工程Aは、具体的には、本親水化粒子または本色素含有粒子、好ましくは本親水化粒子を体内に投与する工程A1、および、被検体に蛍光色素Aの励起光を照射する工程A2を含む工程が挙げられる。
工程A1における投与方法は、対象に応じて、任意の好適な手段を採用すればよい。例えば、(a)経口投与、(b)非経口投与が挙げられる。
なお、これらの投与は、局部・局所投与であってもよく、注射器、注入ポンプ、チューブ等を用いた投与、皮膚上投与、経粘膜投与、吸入投与、バッカル投与であってもよい。
前記プッシュフィットカプセルは、充填剤(例:ラクトース)、結合剤(例:デンプン)、滑沢剤(例:タルク、ステアリン酸マグネシウム)、安定化剤等を含んでもよい。
前記ソフトカプセルにおいて本粒子は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどに溶解または懸濁していてもよい。
バッカル投与の際には、慣用の手法で製剤された、本粒子を含む、錠剤またはロゼンジ剤の形態をとってもよい。
加圧エアゾールとして投与する場合、投薬量は、計量された量を放出するためのバルブを用いて制御してもよい。
吸入器やインサフレーター等を用いて投与する場合には、粉末基剤(例:ラクトース、デンプン等の粉末(混合物))を用いてもよい。
励起光を被検体に照射する方法は特に限定されず、光源を用いて被検体の外側から照射してもよく、本粒子とは別に被検体に投与した発光物質を発光させることにより本粒子に照射してもよいが、励起光の強度を調整できる等の点から、被検体の外側から照射することが好ましい。
励起光は、所望により、種々の光学フィルターを使用して最適な励起波長のみを照射してもよい。
工程Bでは、被検体から発せられる、具体的には、本粒子から発せられる波長900~1700nmの範囲の蛍光を検出すれば特に制限されない。この検出の際には、種々の光学フィルターを使用して、所望の波長の光のみを検出してもよい。
前記蛍光イメージは、具体的には、標的組織を含む広い領域に励起光を照射して、CCDカメラで蛍光を検出し、得られた蛍光情報をイメージ処理することにより作成してもよい。
各粒子の粒径(体積平均粒径)は、動的光散乱式ナノトラック粒度分析計(日機装(株)製)を用い、粒子透過性:透過、粒子形状:真球形、粒子屈折率:1.59、粒子密度:1.00、溶媒:水、溶媒屈折率:1.333の条件で測定した。
0.3質量%の粒子分散液2mLを含む石英セルを、25℃で管理されたファイバー接続型温調機能付キュベットホルダ(Quantum North West社製、qpod2e)に設置した。次に、温度コントローラー付精密LDドライバー(YAMAKI製、KLD-6.5ALT)で制御された980nmの励起光をレーザーダイオード(LASER COMPONENTS.LTd.製、ハイパワーファイバーレーザーダイオード,SP-976-5-1015-7)で照射し、光ファイバースペクトロメーター(AVANTES社製、AvaSpec-NIR256-1.7)により、波長1000~1700nmにおける各粒子の蛍光スペクトルを測定した。
0.3質量%の粒子分散液2mLを含む石英セルを紫外可視近赤外分光光度計(日本分光(株)製、V-770)に設置し、波長700~1300nmにおける各粒子の吸収スペクトルを測定した。
親水化色素含有粒子をDMSO-d6に溶解させ、NMR(Bruker社製、AVANCEIIIHD、700MHz-cryo-DCH-NMR、核種:13C(NS=512,D1=15)、温度:120℃)で、有機ポリマー粒子のスチレン由来の炭素ピークと、親水性ポリマーのポリエチレングリコール由来の炭素ピークとの積分比から、親水化色素含有粒子1gあたりに修飾された親水性ポリマーの質量(α)を求めた。
次に、親水性ポリマーの数平均分子量から親水化色素含有粒子1gあたりに修飾された親水性ポリマーの本数(β)を求めた。次いで、親水化色素含有粒子の粒径および比重から、親水化色素含有粒子1gあたりの表面積(γ)を求め、(β)/(γ)により、親水性ポリマーが親水化色素含有粒子表面を占有する密度を算出した。
重合容器に水330質量部およびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム0.7質量部を仕込み、窒素雰囲気下で80℃まで昇温した。そこに、過硫酸カリウム0.3質量部を加えた後、水80質量部、ドデシル硫酸ナトリウム1.1質量部、スチレン96質量部、アクリル酸3.8質量部およびイタコン酸0.2質量部からなるモノマーエマルションを80℃下で、2時間かけて滴下し、続いて過硫酸カリウム0.1質量部を加え、さらに80℃で3時間重合することで、有機ポリマー粒子(A-1)を得た。得られた粒子(A-1)の表面荷電量は、0.24mmol/gであった。
スチレン、アクリル酸およびイタコン酸の仕込み量を表1に記載の通りとした以外は合成例1-1と同様の操作を行い、有機ポリマー粒子(A-2)~(A-6)を得た。
なお、表1中の「部」は、「質量部」を示す。
100mLビーカー内で、有機ポリマー粒子(A-1)50mgを、Kolliphor P407(BASF社製)20mgを溶解させた水溶液28.5gに分散させ、0.001質量%のIR-1061(4-[2-[2-クロロ-3-[(2,6-ジフェニル-4H-チオピラン-4-イリデン)エチリデン]-1-シクロヘキセン-1-イル]エテニル]-2,6-ジフェニルチオピリリウムテトラフルオロボラート、シグマアルドリッチ社製)のジメチルスルホキシド溶液1.5mLを加えて、室温でマグネティックスターラー(アズワン(株)製、HS-30D、100rpm)で5分間撹拌した。撹拌後、限外濾過(Amicon Ultra、100,000NMWL)により分散媒を水に置換し、色素含有粒子(B-1)を得た。
IR-1061の濃度を表2に記載の通りに変更した以外は、合成例2-1と同様の操作を行い、色素含有粒子(B-2)~(B-6)を得た。
なお、表2中の「IR-1061/有機ポリマー粒子[質量%]」の値は、仕込み量から算出した値である。
また、色素含有粒子(B-1)~(B-6)の蛍光測定を行い、有機ポリマー粒子中に含まれる蛍光色素Aの質量割合(IR-1061/有機ポリマー粒子[質量%])を横軸(対数目盛)、波長1096nmにおける蛍光強度を縦軸として、片対数グラフを作成した。結果を図1に示す。
粒子(A-2)~(A-6)を用いた以外は合成例2-4と同様の操作を行い、色素含有粒子(B-8)~(B-12)を得た。
色素含有粒子(B-1)および(B-8)~(B-12)の蛍光測定を行い、有機ポリマー粒子(ベース粒子)1gあたりの酸性基の含有量(mmol/g)を横軸、波長1096nmにおける蛍光強度を縦軸としてプロットした。結果を図2に示す。
なお、有機ポリマー粒子(ベース粒子)1gあたりの酸性基の含有量は、有機ポリマー粒子の合成に用いる全モノマーに対する酸性基を有するモノマーの使用量から算出した。具体的には、有機ポリマー粒子(A-1)1gあたりの酸性基の含有量(mmol/g)は、(3.8/72+2×0.2/130)/100×1000で求めることができる。なお、3.8/72は全モノマーを100gとした際のアクリル酸由来の酸性基の物質量、2×0.2/130はイタコン酸由来の酸性基の物質量を表す。
用いる有機ポリマー粒子、色素の種類および色素の量を変化させることで、より強い蛍光を発する色素含有粒子を得ることができると考えられる。
反応容器中に、色素含有粒子(B-4)150mgを含む水分散液3mL、2.0質量%の片末端にアミノ基を有するポリエチレングリコール(JSRライフサイエンス(株)製、ブロックマスターCE510)水溶液3.75mL、および、1.0質量%の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩((株)同仁化学研究所製)のMES緩衝溶液(0.1M、pH5.0)1.5mLを加え、室温で2時間撹拌した。
その後、透析により、過剰の原料を除去し、溶媒を水に置換することで、表面にポリエチレングリコール鎖を有する親水化色素含有粒子(C-1)を得た。粒径は70nm、親水性ポリマーが色素含有粒子表面を占有する密度は0.20本/nm2であった。
色素含有粒子(B-9)を用いた以外は実施例1と同様の操作を行い、親水化色素含有粒子(C-2)を得た。粒径は82nm、親水性ポリマーが色素含有粒子表面を占有する密度は0.20本/nm2であった。
ブロックマスターCE510の代わりに、ポリエチレングリコール(JSRライフサイエンス(株)製、ブロックマスターCE210)を使用した以外は実施例1と同様の操作を行い、親水化色素含有粒子(C-3)を得た。粒径は67nm、親水性ポリマーが色素含有粒子表面を占有する密度は0.29本/nm2であった。
ブロックマスターCE510の代わりに、ブロックマスターCE210を使用した以外は実施例2と同様の操作を行い、親水化色素含有粒子(C-4)を得た。粒径は79nm、親水性ポリマーが色素含有粒子表面を占有する密度は0.29本/nm2であった。
PEG-b-PCL(Montreal社製)のアセトニトリル溶液(0.4mM,1mL)とIR-1061のアセトニトリル溶液(130mM ,1100μL)の混合溶液を撹拌しながら、水1mLを加えた。アセトニトリルをエバポレートすることで、近赤外蛍光を有するポリマーミセルを得た。
2mLのエッペンドルフチューブに、実施例で得られた粒子1mgを含む水分散液10μLを入れ、それぞれのチューブにヒト血漿(コージンバイオ(株)製、正常ヒト血漿・プール、EDTA)200μLを入れ、10秒間ボルテックス撹拌した後、遠心処理(2000g、10秒間)を行った。目視にて粒子の沈殿が確認されない場合を○、粒子の沈殿が確認された場合を×と評価した。結果を表4に示す。
実施例または比較例で得られた粒子またはポリマーミセル6mgをヒト血漿(コージンバイオ(株)製、正常ヒト血漿・プール、EDTA)2mLに分散させた直後の分散液と3日静置後の分散液に、励起光を照射することで発せられた、波長1096nmにおける蛍光を測定し、蛍光強度の維持率(3日後の蛍光強度/分散直後の蛍光強度[%])を算出した。結果を表4に示す。
なお、この試験例2で蛍光強度の維持率が高い親水化色素含有粒子は、in vivoでも同様に、長期間蛍光強度を維持できるといえる。
6.0質量%の実施例で得られた粒子を含む水分散液200μLを、マウスに尾静脈注射投与し、(株)島津製作所製、SAI-1000(Filter:1050nm long pass filter)を用いて、投与から5分後のin vivoイメージングを行った。血管および臓器が明瞭に観察された場合を○、非常に明瞭に観察された場合を◎、明瞭に観察されず粒子の凝集物が見られた場合を×と評価した。結果を表4および図4に示す。
Claims (17)
- 親水性ポリマー、ベース粒子および波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する蛍光色素を含み、
前記ベース粒子が、酸性基を有する構造単位を含む有機ポリマー粒子であり、
前記蛍光色素がカチオン性化合物であり、
前記親水性ポリマーが、ポリアルキレングリコール構造と少なくとも1つのアミン構造とを有する、
イメージング用の親水化色素含有粒子。 - 前記親水性ポリマーを表面の少なくとも一部に有する、請求項1に記載の親水化色素含有粒子。
- 前記蛍光色素がポリメチン骨格を有する、請求項1または2に記載の親水化色素含有粒子。
- 前記酸性基の含有量が、有機ポリマー粒子1gあたり、0.40ミリモル以上である、請求項1~3のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 前記酸性基を有する構造単位が、有機ポリマー粒子を構成する全構造単位100質量%に対し3質量%以上である、請求項1~4のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 前記ベース粒子の表面荷電量が0.05~6.0mmol/gである、請求項1~5のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 前記ベース粒子が疎水性構造単位を含む、請求項1~6のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 体積平均粒径が1~300nmである、請求項1~7のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 前記親水性ポリマーがポリアルキレングリコール構造を少なくとも一部に含むポリマーである、請求項1~8のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 前記親水性ポリマーが共有結合を介して粒子の少なくとも一部に結合されている、請求項1~9のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 前記ベース粒子および前記蛍光色素を含む色素含有粒子と、該色素含有粒子の少なくとも一部の表面に前記親水性ポリマーを有し、
前記親水性ポリマーが前記色素含有粒子表面を占有する密度が、0.01本/nm2以上である、請求項1~11のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。 - 前記有機ポリマー粒子中に前記蛍光色素を含み、該有機ポリマー粒子中に含まれる前記蛍光色素量が有機ポリマー粒子1gあたり、0.01~30mmolである、請求項1~12のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 前記有機ポリマー粒子100質量部に対する前記蛍光色素の量が0.001~3.0質量部である、請求項1~13のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子。
- 下記製造方法Iまたは製造方法IIである、イメージング用の、請求項1~14のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子の製造方法:
前記ベース粒子と波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する前記蛍光色素とを含む色素含有粒子を得る工程1、および、
工程1で得られた色素含有粒子と前記親水性ポリマーとを接触させ、色素含有粒子と親水性ポリマーとを有する親水化色素含有粒子を得る工程2、
を含む製造方法I、
前記ベース粒子と前記親水性ポリマーとを接触させる工程3、および、
工程3で得られた粒子と波長が900~1700nmの範囲にある蛍光を発する前記蛍光色素とを接触させて親水化色素含有粒子を得る工程4、
を含む製造方法II。 - 前記製造方法Iである、請求項15に記載の製造方法。
- 請求項1~14のいずれか1つに記載の親水化色素含有粒子を体内に含む被検体に、前記蛍光色素の励起光を照射する工程A、および、
被検体から発せられる波長900~1700nmの範囲の蛍光を検出する工程B、
を含む、生体内を観察する方法。
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