JP7288625B2 - Orally disintegrating tablet containing silodosin - Google Patents
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Description
本発明は、シロドシンを含有し、光安定性に優れた服用性の良好な口腔内崩壊錠に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to an orally disintegrating tablet that contains silodosin, has excellent photostability and is easy to take.
シロドシンは、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧低下作用を惹起することのない排尿治療薬であり、前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬として、広く用いられている。近年、高齢者などの嚥下困難な患者等でも服用し易い製剤として、水なしでも簡便に服用できる製剤の開発が求められており、アドヒアランス向上を志向した製剤の一つとしてシロドシンの口腔内崩壊錠がいくつか報告されている。しかしながら、シロドシンは強い苦みを有するとともに光に不安定であり、医療現場での使用に適した口腔内崩壊錠の提供を可能とするためには、この２点の課題の改善が必要であった。 Silodosin is a therapeutic drug for urination that has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action and does not induce a strong hypotensive action, and is widely used as a therapeutic drug for dysuria associated with prostatic hyperplasia. In recent years, there has been a demand for the development of a formulation that can be easily taken without water as an easy-to-take formulation for patients who have difficulty swallowing, such as the elderly. have been reported. However, silodosin has a strong bitter taste and is unstable to light, and in order to provide an orally disintegrating tablet suitable for use in medical settings, it was necessary to improve these two issues. .
そこで、特許文献１ではシロドシン含有薬物粒子を非腸溶高分子で被覆することで苦みマスキング効果のあることが示されている。しかしながら、シロドシン１００質量部に対して８０質量部～４００質量部の多量の非腸溶高分子の被覆が必要とされている。また光安定性向上の施策としては、特許文献２及び特許文献３がある。特許文献２ではシロドシンと光安定化剤を造粒することで光安定性が向上することが記載されているが、苦みマスキングに対する記述はない。特許文献３では特許文献１のシロドシンを含有する苦みマスキング粒子と光安定化剤を別個に含有することを特徴としている。 Therefore, Patent Document 1 shows that coating silodosin-containing drug particles with a non-enteric polymer has a bitterness-masking effect. However, a large amount of non-enteric polymer coating of 80 to 400 parts by weight per 100 parts by weight of silodosin is required. Further, there are patent document 2 and patent document 3 as measures for improving photostability. Patent Document 2 describes that silodosin and a light stabilizer are granulated to improve light stability, but there is no description of masking bitterness. Patent Document 3 is characterized by separately containing the bitterness-masking particles containing silodosin of Patent Document 1 and a light stabilizer.
しかしながら、先行技術文献に記載された技術だけでは錠剤中のシロドシンの光に対する安定性を十分問題がないレベルまで改善できるかどうかは不明である。そこで本発明者はシロドシンを含有した錠剤の光安定性を改善する新たな技術の開発が必要であると考えた。そこで本発明者は、前記の課題を解決するため、シロドシンを含有する錠剤の製造方法に関する検討を行なった。 However, it is unclear whether the light stability of silodosin in tablets can be improved to a sufficiently acceptable level only by the techniques described in the prior art documents. Therefore, the present inventor considered that it was necessary to develop a new technique for improving the photostability of tablets containing silodosin. Therefore, in order to solve the above problems, the present inventors conducted studies on a method for producing a tablet containing silodosin.
本発明の課題は、光に安定で苦味の抑制されたシロドシン含有口腔内崩壊錠を提供することである。 An object of the present invention is to provide a silodosin-containing orally disintegrating tablet that is stable to light and has suppressed bitterness.
本発明者は、シロドシンの光に対する安定性を改善するため鋭意検討を重ねた結果、高速撹拌造粒により製造したシロドシン含有造粒物を、非腸溶高分子及び光安定化剤で被覆したマスキング粒子と、一般的に口腔内崩壊錠に使用される添加剤との混合物を打錠して製する口腔内崩壊錠は光安定性が向上するとともに、苦みが抑制され、さらに速やかな溶出を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to improve the stability of silodosin to light, the present inventors found that silodosin-containing granules produced by high-speed agitation granulation were masked with a non-enteric polymer and a light stabilizer. Orally disintegrating tablets produced by compressing a mixture of particles and additives generally used for orally disintegrating tablets have improved photostability, suppressed bitterness, and exhibit rapid dissolution. The inventors have found that and completed the present invention.
すなわち、本発明は、＜１＞シロドシン含有粒子をシロドシン１００質量部に対して５０質量部～７７質量部の非腸溶性高分子及び光安定化剤で被覆したマスキング粒子と添加物を含有する口腔内崩壊錠を提供する。
＜２＞非腸溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである、前記＜１＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
＜３＞光安定化剤が、黄色三二酸化鉄及び三二酸化鉄から選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜２＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
＜４＞添加物が、糖及び糖アルコールから選択される少なくとも１つである、前記＜１＞～＜３＞記載の口腔内崩壊錠を提供する。
＜５＞１５分後のシロドシンの溶出率が８５％以上である、前記＜１＞～＜４＞記載の口腔内崩壊錠。
＜６＞味覚センサーによる苦み評価において、シロドシン溶液に対して５０％以上苦みを抑制している前記＜１＞～＜５＞記載の口腔内崩壊錠。That is, the present invention provides <1> masking particles obtained by coating silodosin-containing particles with 50 to 77 parts by mass of a non-enteric polymer and a light stabilizer per 100 parts by mass of silodosin, and an oral cavity containing additives. Disintegrating tablets are provided.
<2> The orally disintegrating tablet according to <1> above, wherein the non-enteric polymer is aminoalkyl methacrylate copolymer E.
<3> The orally disintegrating tablet according to <1> to <2> above, wherein the photostabilizer is at least one selected from yellow ferric oxide and ferric oxide.
<4> Provide the orally disintegrating tablet according to <1> to <3> above, wherein the additive is at least one selected from sugar and sugar alcohol.
<5> The orally disintegrating tablet according to <1> to <4>, wherein the dissolution rate of silodosin after 15 minutes is 85% or more.
<6> The orally disintegrating tablet according to <1> to <5>, which suppresses bitterness by 50% or more relative to a silodosin solution in bitterness evaluation by a taste sensor.
本発明のシロドシン含有口腔崩壊錠は、光に対し安定で、苦味も抑制されていることから、医薬品として有用である。 The silodosin-containing orally disintegrating tablet of the present invention is stable to light and has a suppressed bitterness, and is therefore useful as a pharmaceutical.
本発明において使用されているシロドシンの平均粒子径（光散乱法による測定値）は２０μｍ以下のものが好ましく、より好ましくは５～１０μｍである。
本発明の口腔内崩壊錠において、シロドシンは錠剤全重量に対して０．５～１０％（以下質量％）の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは１～５％である。シロドシンの結晶形はα、β、γ型形態が挙げられるが、好ましくはβ型である。Silodosin used in the present invention preferably has an average particle size (measured by a light scattering method) of 20 μm or less, more preferably 5 to 10 μm.
In the orally disintegrating tablet of the present invention, the content of silodosin is preferably in the range of 0.5 to 10% (hereinafter referred to as mass%), more preferably 1 to 5%, relative to the total weight of the tablet. Crystal forms of silodosin include α, β, and γ forms, preferably β form.
本発明において、光安定化としては、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等を挙げる事ができ、好ましくは黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄である。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。また、光安定化剤の含有率は、シロドシン１００質量部に対して５～１０質量部の範囲で含有されていることが好ましく、より好ましくは７～９質量部である。 In the present invention, light stabilizers include titanium oxide, talc, yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide and the like, preferably yellow iron sesquioxide and iron sesquioxide. One or two or more of these may be appropriately blended and used. The content of the light stabilizer is preferably in the range of 5 to 10 parts by mass, more preferably 7 to 9 parts by mass, per 100 parts by mass of silodosin.
本発明において、非腸溶性高分子としては、エチルセルロース、メタクリル酸メチル－メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等を挙げる事ができ、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである。これらの非腸溶性高分子は、必要に応じて、２つ以上を組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, the non-enteric polymer includes ethyl cellulose, methyl methacrylate-diethylaminoethyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, etc., preferably aminoalkyl methacrylate copolymer E. is. Two or more of these non-enteric polymers may be used in combination, if desired.
本発明のマスキング粒子は、通常使用されている添加剤を使用することができる。例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、界面活性剤等を使用することができる。 The masking particles of the present invention can use commonly used additives. For example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, plasticizers, surfactants and the like can be used.
本発明において、賦形剤としては、糖又は糖アルコールが好ましく、糖又は糖アルコールとしては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ－ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、好ましくはＤ－マンニトールである。 In the present invention, the excipient is preferably sugar or sugar alcohol, and examples of sugar or sugar alcohol include D-mannitol, erythritol, xylitol, maltose, D-sorbitol, maltitol and the like, preferably D - is mannitol.
本発明において、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはヒロドキシプロピルセルロースである。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。 In the present invention, the binder includes hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, povidone, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, and the like. It is oxypropyl cellulose. One or two or more of these may be appropriately blended and used.
本発明において、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、アルファ化デンプン等を挙げる事ができ、好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファー化デンプンである。これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。 In the present invention, examples of disintegrants include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, corn starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, and the like. preferably low-substituted hydroxypropyl cellulose and pregelatinized starch. One or two or more of these may be appropriately blended and used.
本発明において、滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。 In the present invention, the lubricant includes light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, hardened oil, etc. Magnesium stearate is preferred.
本発明において、可塑剤としては、例えば、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリエチル、マクロゴール、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ヒマシ油、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート等が挙げられる。 In the present invention, the plasticizer includes, for example, stearic acid, triacetin, triethyl citrate, macrogol, glycerin, glycerin fatty acid ester, castor oil, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and the like. Examples of surfactants include sodium lauryl sulfate, polysorbate and the like.
本発明における添加物とは、マスキング粒子と混合する際に使用される添加剤をいい、例えば、通常使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤等が含まれ、賦形剤としては、糖又は糖アルコールが好ましく、糖又は糖アルコールとしては、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルトース、Ｄ－ソルビトール、マルチトール等が挙げられ、Ｄ－マンニトールが好ましい。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。 Additives in the present invention refer to additives used when mixing with masking particles, and include, for example, commonly used excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, and the like. Preferred excipients are sugars and sugar alcohols. Examples of sugars or sugar alcohols include D-mannitol, erythritol, xylitol, maltose, D-sorbitol, maltitol, etc. D-mannitol is preferred. Binders include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, methyl cellulose, povidone, ethyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, etc., and one or more of these may be appropriately blended. may be used as
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、アルファ化デンプン等が挙げられ、これらの１種あるいは２種以上適宜配合して用いてもよい。滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等が挙げられる。甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。 Disintegrants include low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, corn starch, partially pregelatinized starch, pregelatinized starch, etc., and one of these. Alternatively, two or more of them may be appropriately blended and used. Lubricants include light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, magnesium aluminometasilicate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated oils and the like. Sweetening agents include aspartame, saccharin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, stevia, thaumatin, acesulfame potassium, sucralose and the like.
（シロドシンを含有するマスキング粒子の製造方法）
本発明において、シロドシンを含有するマスキング粒子は、一般的に用いられる方法により、製造することができる。
例えば、シロドシンと添加剤の混合物を水溶性結合剤の溶液で造粒することによりシロドシンを含有する薬物粒子を製造し、当該薬物粒子を、光安定化剤及び非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で被覆し、更にＤ－マンニトールを含むコーティング剤で被覆することにより製造することができる。(Method for producing masking particles containing silodosin)
In the present invention, masking particles containing silodosin can be produced by a commonly used method.
For example, drug particles containing silodosin are produced by granulating a mixture of silodosin and an additive with a solution of a water-soluble binder, and the drug particles are coated with a light stabilizer and a non-enteric polymer. It can be produced by coating with a coating agent and further coating with a coating agent containing D-mannitol.
これら一連の製造においては、造粒又は被覆する方法として、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等が挙げられるが、高速混合撹拌造粒法、が好ましい。 In this series of production, the method of granulation or coating includes high-speed mixing and stirring granulation method, tumbling fluidized bed granulation method, fluidized bed granulation method, etc., but high-speed mixing and stirring granulation method is preferable. .
（シロドシンマスキング粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造方法）
本発明の口腔内崩壊錠は、シロドシンを含有するマスキング粒子に通常使用される医薬品添加物を用いて、製剤分野において慣用の方法により製造することができる。
例えば、シロドシンを含有するマスキング粒子を口腔内速崩壊製剤に一般的に使用される医薬品添加物と共に、直接粉末圧縮法（直打法）、造粒法等の公知の方法又はそれに準じた方法で錠剤化することにより、製造することができる。
なお、本発明において、口腔内崩壊錠は、素錠であることが好ましいが、必要に応じてフィルムコーティング層で覆うことができる。フィルムコーティング層に用いることができる添加剤としては、好ましくはヒプロメロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。(Method for producing an orally disintegrating tablet containing silodosin masking particles)
The orally disintegrating tablet of the present invention can be produced by a method commonly used in the pharmaceutical field using pharmaceutical excipients commonly used for masking particles containing silodosin.
For example, masking particles containing silodosin together with pharmaceutical excipients commonly used in oral rapidly disintegrating preparations can be prepared by a known method such as direct powder compression method (direct compression method), granulation method, or a similar method. It can be manufactured by tableting.
In the present invention, the orally disintegrating tablet is preferably an uncoated tablet, but can be covered with a film coating layer if necessary. Additives that can be used in the film coating layer are preferably hypromellose, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and the like.
以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples and the like below, but the present invention is not limited to the following Examples and the like.
シロドシン２０ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）１５０ｇ及び部分アルファー化デンプン１２０ｇ（旭化成社製）を、高速攪拌造粒機（ＶＧ－０１、パウレック社製）を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）５ｇを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒後、目開き１．０ｍｍのステンレス篩を用いて篩過し、湿式整粒物を得た。得られた湿式整粒物を流動層造粒乾燥機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に入れ、吸気温度７０℃の条件にて排気温度が４０℃に達するまで乾燥後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて篩過し、薬物粒子を得た。 20 g of silodosin, 150 g of D-mannitol (manufactured by ROQUETTE) and 120 g of partially pregelatinized starch (manufactured by Asahi Kasei) are mixed using a high-speed stirring granulator (VG-01, manufactured by Powrex), and hydroxypropyl cellulose is added thereto. After granulation while spraying a solution of 5 g (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) in purified water with a spray nozzle, the granules were sieved using a stainless sieve with an opening of 1.0 mm to obtain a wet granule. The obtained wet granulated product was placed in a fluidized bed granulator dryer (MP-01, manufactured by Powrex Corporation), dried at an intake air temperature of 70 ° C. until the exhaust temperature reached 40 ° C., and then dried into a stainless steel with an opening of 500 μm. It was sieved using a sieve to obtain drug particles.
一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニックジャパン社製）４８ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製）４８０ｇ、ステアリン酸（Ａｖａｎｔｏｒ社製）７．２０ｇ及びタルク（松村産業社製）１６．８０ｇ、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）２．８８ｇ及び三二酸化鉄（癸巳化成社製）２．５６ｇを精製水に添加し、コーティング液（ｃ－１）を調製した。 On the other hand, aminoalkyl methacrylate copolymer E (manufactured by Evonik Japan) 48 g, sodium lauryl sulfate (manufactured by Nikko Chemical) 480 g, stearic acid (manufactured by Avantor) 7.20 g and talc (manufactured by Matsumura Sangyo) 16.80 g, yellow three 2.88 g of iron dioxide (manufactured by Kishi Kasei Co., Ltd.) and 2.56 g of iron sesquioxide (manufactured by Kishi Kasei Co., Ltd.) were added to purified water to prepare a coating liquid (c-1).
また、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）２４．８０ｇを精製水に添加し、コーティング液（ｃ－２）を調製した。 Also, 24.80 g of D-mannitol (manufactured by ROQUETTE) was added to purified water to prepare a coating liquid (c-2).
薬物粒子２３６ｇを、流動層造粒乾燥機（ＭＰ－０１、パウレック社製）に入れ、コーティング液（ｃ－１）をスプレーして、シロドシン１００質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして７５質量部を被覆後、直ちにコーティング液（ｃ－２）を噴霧し、コーティング顆粒（ａ－１）を得た。このコーティング顆粒を、目開き３５５μｍのステンレス篩を用いて篩過し、整粒したコーティング顆粒（ａ－１）を得た。 236 g of drug particles are placed in a fluidized bed granulator dryer (MP-01, manufactured by Powrex Corporation), and the coating liquid (c-1) is sprayed to give 75% aminoalkyl methacrylate copolymer E per 100 parts by mass of silodosin. Immediately after coating the mass part, the coating liquid (c-2) was sprayed to obtain coated granules (a-1). The coated granules were sieved using a stainless sieve with an opening of 355 μm to obtain regulated coated granules (a-1).
整粒したコーティング顆粒１４０ｇ、Ｄ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（ＳｍａｒｔＥｘＴＭ、信越化学工業社製）１９０ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）４０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製）１２ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業社製）４ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社製）１２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）２ｇ、スクラロース（三栄原エフエフアイ社製）０．４ｇ、香料（高田香料社製）０．４ｇを混合し、打錠用混合物を得た。140 g of regulated coated granules, D-mannitol/low-substituted hydroxypropyl cellulose/polyvinyl alcohol (fully saponified product) mixture (SmartEx ™ , manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 190 g, D-mannitol (manufactured by ROQUETTE) 40 g, crospovidone (manufactured by BASF Japan) 12 g, magnesium aluminometasilicate (manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) 4 g, sodium stearyl fumarate (manufactured by JRS Pharma) 12 g, magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) 2 g, sucralose (Saneihara FFI Co., Ltd.) 0.4 g and flavoring agent (Takada Koryo Co., Ltd.) 0.4 g were mixed to obtain a mixture for tableting.
この打錠用混合物を、ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）を用い、杵臼８ｍｍ、打錠圧約５５０ｋｇｆの条件で打錠し、一錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。 Using a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), this mixture for tableting was tableted under the conditions of a punch of 8 mm and a tableting pressure of about 550 kgf, and an oral disintegration mass of 200 mg containing 4 mg of silodosin per tablet was obtained. got the lock.
シロドシン３００ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）２２５０ｇ及び部分アルファー化デンプン（旭化成社製）１８００ｇを、高速攪拌造粒機（ＧＭ－２５、フロイント産業社製）を用いて混合し、ここへヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製）７５ｇを精製水に添加した溶液をスプレーノズルで噴霧しながら造粒後、整粒機（パワーミルＰ－３Ｓ、ダルトン社製）を用いて、ヘリンボンスクリーンφ１．０ｍｍにて整粒し、湿式整粒物を得た。得られた湿式整粒物を流動層造粒乾燥機（ＮＦＬＯ－５ＳＪＣ、パウレック社製）に入れ、吸気温度７０℃の条件にて排気温度が４０℃に達するまで乾燥後、目開き５００μｍのステンレス篩を用いて篩過し、薬物粒子を得た。 300 g of silodosin, 2250 g of D-mannitol (manufactured by ROQUETTE) and 1800 g of partially pregelatinized starch (manufactured by Asahi Kasei) are mixed using a high-speed stirring granulator (GM-25, manufactured by Freund Corporation), and hydroxypropyl is added thereto. After granulation while spraying a solution in which 75 g of cellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) is added to purified water with a spray nozzle, using a granulator (Power Mill P-3S, manufactured by Dalton), a herringbone screen φ 1.0 mm. After sizing, a wet sieved product was obtained. The obtained wet granulated product was placed in a fluidized bed granulator dryer (NFLO-5SJC, manufactured by Powrex) and dried under the condition of an intake air temperature of 70 ° C. until an exhaust temperature reached 40 ° C. Then, a stainless steel with an opening of 500 μm was dried. It was sieved using a sieve to obtain drug particles.
一方、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（エボニックジャパン社製）２１６ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカル社製）２１．６ｇ、ステアリン酸（Ａｖａｎｔｏｒ社製）３２．４０ｇ及びタルク（松村産業社製）７５．６０ｇを精製水に添加し、コーティング液（ｃ－３）を調製した。 On the other hand, 216 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E (manufactured by Evonik Japan), 21.6 g of sodium lauryl sulfate (manufactured by Nikko Chemical), 32.40 g of stearic acid (manufactured by Avantor) and 75.60 g of talc (manufactured by Matsumura Sangyo) were It was added to purified water to prepare a coating liquid (c-3).
また、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）４４６．４ｇを精製水に添加し，コーティング液（ｃ－４）を調製した． Also, 446.4 g of D-mannitol (manufactured by ROQUETTE) was added to purified water to prepare a coating liquid (c-4).
薬物粒子４２５９．２ｇを、流動層造粒乾燥機（ＮＦＬＯ－５ＳＪＣ、パウレック社製）に入れ、コーティング液（ｃ－３）をスプレーして、シロドシン１００質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして７５質量部を被覆後、直ちにコーティング液（ｃ－４）を噴霧し、コーティング顆粒（ａ－２）を得た。このコーティング顆粒を、目開き３５５μｍのステンレス篩を用いて篩過し、整粒したコーティング顆粒（ａ－２）を得た。
整粒したコーティング顆粒（ａ－２）３５ｇ、Ｄ－マンニトール・低置換度ヒドロキシプロピルセルロース・ポリビニルアルコール（完全けん化物）混合物（ＳｍａｒｔＥｘＴＭ、信越化学工業社製）４７．５ｇ、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ社製）１０ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦジャパン社製）３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業社製）１ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ社製）３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）０．５ｇ、スクラロース（三栄原エフエフアイ社製）０．１ｇ、香料（高田香料社製）０．１ｇを混合し、打錠用混合物を得た。この打錠用混合物を，ロータリー打錠機（ＶＥＬＡ５、菊水製作所社製）を用い、杵臼８ｍｍ，打錠圧約６００ｋｇｆの条件で打錠し、一錠当たりシロドシン４ｍｇを含有する質量２００ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。4259.2 g of drug particles are placed in a fluid bed granulator dryer (NFLO-5SJC, manufactured by Powrex), and the coating liquid (c-3) is sprayed to obtain aminoalkyl methacrylate copolymer E with respect to 100 parts by mass of silodosin. After coating 75 parts by mass of the powder, the coating liquid (c-4) was immediately sprayed to obtain coated granules (a-2). The coated granules were sieved using a stainless sieve with an opening of 355 μm to obtain regulated coated granules (a-2).
Sized coated granules (a-2) 35 g, D-mannitol/low-substituted hydroxypropyl cellulose/polyvinyl alcohol (fully saponified product) mixture (SmartEx ™ , manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 47.5 g, D-mannitol (ROQUETTE company) 10 g, crospovidone (manufactured by BASF Japan) 3 g, magnesium aluminometasilicate (manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) 1 g, sodium stearyl fumarate (manufactured by JRS Pharma) 3 g, magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Industry Co., Ltd.) ), 0.1 g of sucralose (manufactured by San-Eihara FFI Co., Ltd.) and 0.1 g of flavor (manufactured by Takada Koryo Co., Ltd.) were mixed to obtain a mixture for tableting. This mixture for tableting was tableted using a rotary tableting machine (VELA5, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) under the conditions of a punch of 8 mm and a tableting pressure of about 600 kgf, and an oral disintegration mass of 200 mg containing 4 mg of silodosin per tablet was obtained. got the lock.
実施例１及び比較例１で得られた各々の口腔内崩壊錠の処方を表１に示す。 Table 1 shows the formulation of each orally disintegrating tablet obtained in Example 1 and Comparative Example 1.
（試験例１）
＜光安定性＞
実施例１及び比較例１で得られた口腔内崩壊錠について、光安定性試験を実施した。
それぞれの錠剤を、４０００ｌｕｘ（Ｄ６５ランプ）で１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるまで保存した後、デヒドロ体量及び総類縁の含量を測定した。なお、類縁物質の含量は、液体クロマトグラフ法により定量した。
定量方法
シロドシン４０ｍｇ（１０錠）に相当する試料を秤取して試料溶液を調製し、液体クロマトグラフ法により試験を行い、各々のピーク面積を自動積分法により測定して、デヒドロ体及び総類縁の含量（％）を求めた。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）(Test example 1)
<Photo stability>
The orally disintegrating tablets obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were subjected to a photostability test.
After each tablet was stored at 4000 lux (D65 lamp) until reaching 1.2 million lux·hr, the amount of dehydrogenate and the content of total analogs were measured. The content of related substances was quantified by liquid chromatography.
Quantitative method A sample equivalent to 40 mg (10 tablets) of silodosin was weighed to prepare a sample solution, tested by liquid chromatography, and each peak area was measured by an automatic integration method to determine the dehydro form and total analogues. The content (%) of was determined.
Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 225 nm)
実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠の光安定性試験におけるデヒドロ体及び総類縁の測定結果を表２に示す。 Table 2 shows the measurement results of the dehydro form and total analog in the photostability test of the orally disintegrating tablets of Example 1 and Comparative Example 1.
表２に示す通り、実施例１の口腔内崩壊錠は、光安定性に優れた口腔内崩壊錠であることが示された。 As shown in Table 2, the orally disintegrating tablet of Example 1 was shown to be an orally disintegrating tablet with excellent photostability.
（試験例２）
＜苦み評価＞
味覚センサー（ＴＳ－５０００Ｚ、株式会社インテリジェントセンサーテクノロジー）を用いて、実施例１の口腔内崩壊錠１錠（シロドシン４ｍｇ／錠）を１０ｍＭ塩化カリウム溶液５０ｍＬに投入、撹拌３０秒後とシロドシン濃度０．０８ｍｇ／ｍＬの１０ｍＭ塩化カリウム溶液の苦みを評価した。実施例１の口腔内崩壊錠の苦み評価結果を表３に示す。(Test example 2)
<Bitter evaluation>
Using a taste sensor (TS-5000Z, Intelligent Sensor Technology Co., Ltd.), one orally disintegrating tablet of Example 1 (silodosin 4 mg/tablet) was added to 50 mL of a 10 mM potassium chloride solution, stirred for 30 seconds, and the concentration of silodosin was 0. A 0.08 mg/mL 10 mM potassium chloride solution was evaluated for bitter taste. Table 3 shows the bitterness evaluation results of the orally disintegrating tablet of Example 1.
表３に示す通り、実施例１の口腔内崩壊錠は、シロドシン含有溶液と比較して、有意に苦味を抑制した。 As shown in Table 3, the orally disintegrating tablet of Example 1 significantly suppressed bitterness compared to the silodosin-containing solution.
（試験例３）
＜溶出性＞
実施例１の口腔内崩壊錠からのシロドシンの溶出性を溶出試験（ｐＨ６．８ ９００ｍＬ、３７℃、パドル法、回転数５０ｒｐｍ）により評価した。実施例１の口腔内崩壊錠の溶出試験結果を下記グラフに示す。
<Elutability>
The dissolution property of silodosin from the orally disintegrating tablet of Example 1 was evaluated by a dissolution test (pH 6.8, 900 mL, 37°C, paddle method, rotation speed of 50 rpm). The dissolution test results of the orally disintegrating tablet of Example 1 are shown in the graph below.
上記グラフに示す通り、１５分後シロドシン溶出率は、８５％以上であった。 As shown in the above graph, the silodosin elution rate after 15 minutes was 85% or more.
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