JP7269597B2 - 腫瘍治療装置 - Google Patents
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Description
手術療法により体内のがん細胞をすべて取り除くと「がん」を完全に治すことができるが、細胞レベルのがん細胞は肉眼では見えず離れた部分に転移している場合もあるので、手術により病巣を取り除いてもがん細胞を体内に取り残す場合がある。がん細胞が体内に取り残された場合、このがん細胞が増殖し、「がん」が再発する場合がある。
一方、培養液に非平衡大気圧プラズマを照射することにより製造した抗腫瘍水溶液が知られている(例えば、特許文献1参照)。
粒子線治療に用いられる陽子線や重粒子線、電子線などの粒子線は、加速器を用いて高エネルギーの粒子を生成する必要があり、大がかりな装置を用いる必要がある上に、高エネルギー放射線が周囲に与える影響を軽減するために、治療施設周囲を厚い壁で遮蔽するなどの対策が必要である。
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、患部以外の部分の正常な細胞にダメージを与えることを抑制することができる小型で簡便な腫瘍治療装置を提供する。
前記電源部は、表面電極と患部との間に電位差を生じさせるように設けられ、基部は、表面電極を気相を介して患部と対向させることができるように設けられるため、表面電極から放出させた電子により気相成分から陰イオン、ラジカルを発生させることができ、この陰イオン、ラジカルおよび表面電極より放出された電子を表面電極と対向する患部に連続的に供給することができる。このため、患部に供給された陰イオン、ラジカルやこれらから生成される活性種および表面電極より放出された電子により患部のがん細胞を特異的に死滅させることができる。このことは、本発明者等が行った実験により明らかになった。
また、本発明の腫瘍治療装置を用いると、表面電極と対向する患部にだけ陰イオンやラジカルおよび表面電極より放出された電子を供給することができるため、患部以外の部分の正常な細胞にダメージを与えることを抑制することができる。
前記スペーサ部は、表面電極と患部との間隔が0.1mm以上3mm以下となるように設けられることが好ましい。このことにより、電子放出素子が電子を放出することにより気相に生成する陰イオンやラジカルを効率よく患部に供給することができる。
本発明の腫瘍治療装置を体表面に用いるためには広範囲に電子放出素子を配置することが好ましいが、本発明の腫瘍治療装置を生体内部に用いるためには、基部が電子放出素子を生体内部に挿入できるように設けられた細長い挿入部を含むことが好ましく、電子放出素子は挿入部の端部に配置されることが好ましい。このことにより、挿入部と共に電子放出素子を生体内部に挿入することが可能になり、電子放出素子の表面電極を気相を介して生体内部の患部と対向させることができる。このため、生体内部の患部に対し電子放出処理を施すことができ、がん細胞を特異的に死滅させることができる。
前記電源部は、下部電極と表面電極との間に8V以上18V以下の電圧を印加するように設けられることが好ましい。この電源部により電圧を印加することにより、患部に過酸化水素などの活性酸素を生じさせることができ、がん細胞を死滅させることができる。
図1、図2は本実施形態の腫瘍治療装置の概略断面図である。
本実施形態の腫瘍治療装置40は、基部2と、基部2上に配置された少なくとも1つの電子放出素子3と、電源部9とを備え、電子放出素子3は、下部電極4と、下部電極4に対向する表面電極6と、下部電極4と表面電極6との間に配置された中間層5とを備え、基部2は、表面電極6を気相10を介して患部14と対向させることができるように設けられ、電源部9は、下部電極4と表面電極6との間に電位差を生じさせるように設けられ、かつ、表面電極6と患部14との間に電位差を生じさせるように設けられたことを特徴とする。
腫瘍治療装置40の治療対象となる腫瘍は、患部14に向けて電子を放出することができれば特に限定されないが、例えば、皮膚がん、舌がん、胃がん、大腸がん、肺がん、乳がん、子宮体がんなどである。
患部14は、がんの病巣であってもよく、転移の可能性がある病巣の周辺組織やリンパ節などであってもよい。また、患部14は、手術療法により病巣を取り除いた後の病巣の周辺組織であってもよい。また、患部14は、体表面の患部(例えば、皮膚がん、乳がんなど)であってもよく、体内の患部(例えば、胃がん、大腸がん、肺がんなど)であってもよい。
電子放出素子3は、下部電極4と、下部電極4に対向する表面電極6と、下部電極4と表面電極6との間に配置された中間層5とを備える。また、電子放出素子3は、電子放出領域8を規定する開口12を有する絶縁層7を備えることができる。絶縁層7は、下部電極4と中間層5との間又は中間層5と表面電極6との間に配置される。
電子放出素子3は、200μm以上2mm以下の厚さを有することができる。また、電子放出素子3の形状は、方形であってもよく円形であってもよい。
表面電極6は、40nm以上の厚さを有する場合であっても、複数の開口、すき間、10nm以下の厚さに薄くなった部分を有してもよい。中間層5を流れた電子がこの開口、すき間、薄くなった部分を通過又は透過することができ、表面電極6の電子放出領域8から電子を気相10に放出することができる。このような開口、すき間、薄くなった部分は、下部電極4と表面電極6との間に電圧を印加すること(フォーミング処理、初期電圧印加)により形成することができる。
下部電極4と表面電極6との間に絶縁層7が配置されている領域では、絶縁層7に電流が流れないため、電源部9を用いて下部電極4と表面電極6とに電位差を生じさせたとしても中間層5にも電流が流れない。このため、この領域では、電子が放出されず、電子放出領域8とはならない。一方、開口12が配置された領域では、下部電極4と表面電極6との間に絶縁層7が配置されていないため、電源部9を用いて下部電極4と表面電極6とに電位差を生じさせると、中間層5に電流が流れ、表面電極6から電子が気相10に放出される。このため、この領域は電子放出領域8となる。
このように絶縁層7に設けた開口12により電子放出領域8を定めることができ、開口12の位置と電子放出領域8は実質的に一致する。開口12の形状は、方形であってもよく、円形であってもよい。
表面電極6と表面電極接続端子24との接触点は、絶縁層7上に配置することができる。このことにより、接触点直下の中間層5に電流が流れることを抑制することができ、接触点において表面電極6が電極破壊することを抑制することができる。
スペーサ部18は、電子放出素子3を囲むように配置することができる。また、スペーサ部18は、スペーサ部18の一部が患部14を有する生体15に接触するように設けることができる。このようなスペーサ部18を設けることにより、表面電極6と患部14との間にすき間が形成することができる。例えば、基部2は、例えば、電子放出素子3を取り付ける平板部と、平板部を囲む周壁のように設けられたスペーサ部18とを有することができる。
スペーサ部18は、例えば、表面電極6と患部14との間隔が0.1mm以上3mm以下となるように設けることができる。このことにより、気相10に形成される陰イオンを患部14に効率よく供給することが可能になる。スペーサ部18で患部14の周りの生体15を押さえると患部14が少し盛り上がる可能性があるため、患部14が盛り上がった場合は、表面電極6と患部14との間隔は、患部14の一番高い部分から表面電極6までの距離とすることができる。
スペーサ部18は、例えば、図1、図2に示したようにカバー22の一部であってもよい。
電源部9は、1つの装置から構成されてもよく、複数の装置から構成されてもよい。例えば、図1、図2に示した腫瘍治療装置40のように、電源部9は、電源部9aと電源部9bを有することができる。
表面電極接続端子24は、電子放出素子3の端部において表面電極6に接触するように設けることができる。また、スペーサ部18は、患部14を含む生体15と表面電極接続端子24との間に配置することができる。このことにより、表面電極接続端子24が患部14又は生体15に接触することを抑制することできる。例えば、図2に示した腫瘍治療装置40のようにスペーサ部18を設けることができる。
電源部9aは、例えば、下部電極4と表面電極6との間に16.5V以上18V以下の電圧を印加することができる。このことにより、酸素イオン、酸素ラジカルなどを気相10に発生させることができる。
また、電源部9aは、PWM回路を含むことができる。このPWM回路により、下部電極4と表面電極6との間に供給する電力を調整することができる。
電源部9bを用いて電圧を印加することにより、表面電極6と患部14との間に電界を生じさせることができ、この電界により気相10に生じさせた陰イオンおよび電子を患部14に連続的に供給することができる。また、陰イオンと共にラジカルも患部14に連続的に供給されると考えられる。さらに患部14に供給された陰イオン又はラジカルは、患部14の成分(例えば、H2O)と反応し、患部14に活性種(例えばH2O2)を生じさせる。このようにして、腫瘍治療装置40を用いて患部14に対し電子放出処理を施すことができる。
電源部9bにより電子放出素子3と生体5又はグラウンドとの間に印加する電圧は、電源部9aが表面電極6と下部電極4との間に印加する電圧よりも大きい電圧とすることができる。この場合、最初に電源部9bにより電子放出素子3と生体5又はグラウンドとの間に電源部9aと同程度の電圧を印加し、電源部9bの印加電圧を徐々に上昇させることができる。
また、腫瘍治療装置40を用いて患部14に対し電子放出処理を施す時間は、例えば、3分間以上90分間以下とすることができる。このことにより、がん細胞の多くを死滅させることが可能になる。
図3は本実施形態の腫瘍治療装置40の概略平面図であり、図4は図3の破線A-Aにおける腫瘍治療装置40の概略断面図である。
本実施形態の腫瘍治療装置40は、複数の電子放出素子3を備える。この複数の電子放出素子3は、基部2上に並べて配置される。このため、複数の電子放出素子3の電子放出領域8を組み合わせることができ、より広い患部14に電子放出処理を施すことができ、がん細胞を特異的に死滅させることができる。
その他の構成は、第1実施形態と同様である。第1実施形態についての記載は、矛盾がない限り第2実施形態について当てはまる。
図5(a)(b)は本実施形態の腫瘍治療装置40の概略図である。
本実施形態の腫瘍治療装置40では、基部2は、生体内部に挿入できるように設けられた細長い挿入部23を含む。また、電子放出素子3は、挿入部23の端部に配置される。このことにより、挿入部23と共に電子放出素子3を生体内部に挿入することが可能になり、電子放出素子3の表面電極6を気相10を介して生体内部の患部14と対向させることができる。このため、生体内部の患部14に対し電子放出処理を施すことができ、がん細胞を特異的に死滅させることができる。
挿入部23は、例えば、手術器具、カテーテルなどである。
例えば、図5(b)に示したように、電子放出素子3をカメラ43、鉗子44等を備えた内視鏡42に取り付けて、内視鏡42を電子放出素子3と共に生体内部に挿入して患部14に対し電子放出処理を施してもよい。また、多くの手を有する手術支援ロボットに図5(a)に示したような腫瘍治療装置40を取り付けてもよい。
その他の構成は、第1又は第2実施形態と同様である。第1又は第2実施形態についての記載は、矛盾がない限り第3実施形態について当てはまる。
図6(a)(b)に示したような細胞刺激装置50を用いて、培地35で培養する細胞36に対し電子放出処理を施し、細胞36を刺激する実験を行った。細胞刺激装置50は、本発明の腫瘍治療装置40と基本的な構造は同じであるが、患部14の代わりに培地35中の細胞36に対し電子放出処理を施すように設けられている。また、細胞刺激装置50は、培地35をグラウンドと接続するための電荷回収電極26を備えている。また、実験では、図6(a)に示したような2つの電子放出領域8(絶縁層7の開口12)を有する電子放出素子3を備える細胞刺激装置50を用いた。
細胞培養した後、各種細胞について、0.25%トリプシン/EDTAを用いて剥離させ、細胞計数、希釈を行い、細胞懸濁液を調製した。そして、各種細胞懸濁液をウェルプレートに播種し、播種した細胞を24時間培養した。その後、ウェルプレートに図6に示したような細胞刺激装置50を装着し、ウェル内の細胞に対し60分間電子放出処理を施した。電子放出処理では、下部電極と表面電極との間に印加する電圧Vdが16.5Vとなり、下部電極と表面電極との間に流れる電流Idが5μAとなり、グラウンドと表面電極との間に印加する電圧Veが120Vとなるように電源部を調整した(電荷回収電極はグラウンドに接続する)。
各種細胞のウェルの写真を図7に示す。また、比較のために、電子放出処理を施していないこと以外は同じ方法で培養、固定、染色した細胞の比較ウェル(未処理)の写真も図7に示す。さらに、電子放出領域直下の領域37、比較領域38及び電荷回収電極が接触する領域39の位置を示した図も図7に示す。
がん細胞のウェルの写真の四角に色が薄くなっている部分は、電子放出領域の直下の領域(照射領域)37とほぼ重なる。この照射領域37では、図8に示したように細胞密度が低下している。この細胞密度の低下は細胞の種類により異なっており、HeLa細胞において細胞密度の低下が顕著に観察され、ついでNCI-H460細胞、B16F1細胞の順で細胞密度の低下が大きかった。HT-29細胞においては細胞密度の低下は小さかった。
一方、比較領域38では、細胞密度比が0.8~1.0であり細胞密度の低下はほとんどなかった。このため、電子放出処理により、照射領域37のがん細胞を選択的に死滅させることができることがわかった。
また、各種正常細胞のウェルでは、照射領域37において染色された細胞が若干少なくなっているが、がん細胞と比較して細胞密度の低下はわずかだった。このため、電子放出処理により、がん細胞を特異的に死滅させることができることが示唆された。
第2細胞刺激実験では、がん細胞である、マウスメラノーマ細胞(B16F1細胞)、ヒト肺がん細胞(NCI-H460細胞)、ヒト子宮頸がん細胞(HeLa細胞)、ヒト大腸がん細胞(HT-29細胞)の各種細胞に対して電子放出処理を施した。また、電子放出処理を施す時間を15分間、30分間、60分間又は90分間とした。電子放出処理を施す時間を変えたこと以外は、第1細胞刺激実験と同様の方法で実験を行った。図9は、電子放出処理を施す時間を変えたときの細胞密度比の変化を示すグラフである。
図9に示したように、電子放出処理時間が長くなるにつれて、細胞密度比が下がり、死滅する細胞が増加していることが確認された。細胞死が始まる電子放出処理時間は細胞種により異なり、電子放出処理の影響を受けやすいがん細胞、受けにくいがん細胞が存在すると考えられるが、HT-29細胞のように感受性が低い細胞においても、処理時間を長くすることで死滅させることができる。
電子放出処理によりがん細胞の細胞死が引き起こされるメカニズムを探る実験を行った。
電子放出処理により電子放出素子の電子放出領域から気相に放出される電子は気相の酸素分子や窒素分子と衝突しラジカルや陰イオンを発生させると考えられる。気相のラジカルや陰イオンは、表面電極と培地との間に発生させた電界により培地に供給され、活性種となる又は培地の成分と反応して活性種を発生させると考えられる。この活性種を確認する実験を行った。
その後、電子放出処理を施したウェル内のDMPOを添加した純水を電子スピン共鳴装置を用いて分析した。ESR測定の結果を図10に示す。電子放出処理により、純水中にヒドロキシルラジカル(・OH)、水素ラジカル(・H)、スーパーオキシドアニオンラジカル(O2 -)が存在することが明らかになった。また、・OHの濃度が特に高いことがわかった。
その後、電子放出処理を施した脱イオン水中の過酸化水素を過酸化水素検出試薬を用いて定量した。分析結果を図11に示す。電子放出処理を30分間施した脱イオン水中には、約30μMの過酸化水素が産生されていることがわかった。
従って、電子放出処理により液中に活性種として主にH2O2, ・HO, O2 -, ・Hが生じることが分かった。
実験方法は、電子放出処理前に培地に消化酵素又は消去剤を添加したこと以外は上記の第1細胞刺激実験と同様である。また、細胞には、がん細胞であるマウスメラノーマ細胞(B16F1細胞)、ヒト肺がん細胞(NCI-H460細胞)、ヒト子宮頸がん細胞(HeLa細胞)、ヒト大腸がん細胞(HT-29細胞)を用いた。
消化酵素には、H2O2の消化酵素であるカタラーゼを用い、消化剤には、水溶性ビタミンE誘導体であるTrolox又はN-アセチルシステイン(NAC)を用いた。また、コントロールでは、消化酵素又は消化剤の代わりに生理食塩水を培地に加えた。
コントロールでは、電子放出領域直下の領域37において、細胞密度の低下が観察されたが、カタラーゼを添加した培地では、電子放出領域直下の領域37における細胞密度の低下はほとんどなかった。このため、H2O2の消化酵素であるカタラーゼを培地に添加することによりがん細胞の細胞死が阻害されたことが確認された。このことから、電子放出処理により培地中に生じるH2O2ががん細胞の特異的な細胞死に関与していることが示唆された。
従って、電子放出処理によるがん細胞の特異的な細胞死には、H2O2が主に関与していることが示唆された。
Claims (10)
- 基部と、前記基部上に配置された少なくとも1つの電子放出素子と、電源部とを備え、
前記電子放出素子は、下部電極と、前記下部電極に対向する表面電極と、前記下部電極と前記表面電極との間に配置された中間層とを備え、
前記基部は、前記表面電極を気相を介して患部と対向させることができるように設けられ、
前記電源部は、前記下部電極と前記表面電極との間に電位差を生じさせるように設けられ、かつ、前記表面電極と前記患部との間に電位差を生じさせるように設けられたことを特徴とする腫瘍治療装置。 - 前記基部は、スペーサ部を含み、
前記スペーサ部は、前記表面電極と前記患部との間にすき間が形成されるように設けられた請求項1に記載の腫瘍治療装置。 - 前記スペーサ部は、前記電子放出素子を囲むように配置され、かつ、その一部が前記患部を有する生体に接触するように設けられた請求項2に記載の腫瘍治療装置。
- 表面電極接続端子をさらに備え、
前記表面電極接続端子は、前記電子放出素子の端部において前記表面電極に接触するように設けられた請求項2又は3に記載の腫瘍治療装置。 - 前記スペーサ部は、前記表面電極と前記患部との間隔が0.1mm以上3mm以下となるように設けられた請求項2~4のいずれか1つに記載の腫瘍治療装置。
- 複数の前記電子放出素子は、前記基部上に並べて配置された請求項1~5のいずれか1つに記載の腫瘍治療装置。
- 前記基部は、生体内部に挿入できるように設けられた細長い挿入部を含み、
前記電子放出素子は、前記挿入部の端部に配置された請求項1~6のいずれか1つに記載の腫瘍治療装置。 - 前記電子放出素子は、電子放出領域を規定する開口を有する絶縁層を備え、
前記絶縁層は、前記下部電極と前記中間層との間又は前記中間層と前記表面電極との間に配置された請求項1~7のいずれか1つに記載の腫瘍治療装置。 - 前記電源部は、前記表面電極と前記下部電極との間に電圧を印加するように設けられ、かつ、前記表面電極又は前記下部電極とグラウンドとの間に電圧を印加するように設けられ、かつ、前記患部を有する生体をグラウンドに接続するように設けられた請求項1~8のいずれか1つに記載の腫瘍治療装置。
- 前記電源部は、前記下部電極と前記表面電極との間に8V以上18V以下の電圧を印加するように設けられた請求項1~9のいずれか1つに記載の腫瘍治療装置。
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