JP7249951B2 - 標的臓器の細胞外構成成分を使用する治療用細胞の作製 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年3月31日に出願されたオランダ特許出願番号第2018628号の優先権を主張する。
ほとんどの炎症細胞が、心臓虚血性損傷の後期段階において有害な作用を有することは、広く理解されている。しかし、代替活性化(M2)マクロファージは、これらのM2応答は本来鈍らされているが、後期心臓修復において有益な役割を有することが最近示唆された。
マクロファージを、炎症および治癒の異なる段階と関連する異なる表現型を想定するために、その微小環境によって極性化することができる(Stout et al., J. Immunol. 175:342-349 (2005))。ある特定のマクロファージは、創傷治癒にとって不可欠である。それらは、細胞補充の、および組織防御の初期段階ならびに組織ホメオスタシスおよび修復の後期段階に関与している(Pollard, Nature Rev. 9:259-270 (2009))。末梢血単球由来のマクロファージは、難治性潰瘍を治療するために使用されてきた(Danon et al., Exp. Gerontol. 32:633-641 (1997); Zuloff-Shani et al., Transfus. Apher. Sci. 30:163-167 (2004))。
第2の態様において、CD163低、CD206高、CD16低、PD-L1高、PD-L2高、TGF-β高、TNF-α低、IL-6高、IL-1b高およびセルピン-1高の骨髄エキソソームによって教育されたマクロファージ(BM-EEM)の集団が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態では、マクロファージを、医薬上許容される担体とともに注射によって投与する。いくつかの実施形態では、担体は、注射用心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックスである。
第4の態様では、本明細書において記載されるようなマクロファージの集団と、医薬上許容される担体とを含む、組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、担体は、液体、オイル、ローション、軟膏、クリーム、フォーム、ゲル、ペースト、パウダー、フィルムおよびヒドロゲルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、担体は、注射用心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックス(CF-ECM)である。いくつかの実施形態では、CF-ECMは、心臓線維芽細胞由来エキソソームをさらに含む。
いくつかの実施形態では、組織特異的細胞は、心臓線維芽細胞である。いくつかの実施形態では、細胞外因子は、心臓組織に対して特異的である。
いくつかの実施形態では、細胞外因子は、エキソソーム、微小胞および細胞外マトリックスからなる群から選択される。
第6の態様では、本明細書において記載される方法によって製造された抗炎症性マクロファージの集団が本明細書において提供される。
本発明は、より良好に理解され、以下のそれらの詳述を考慮すると特徴、態様および上記のもの以外の利点が明らかとなろう。このような詳述は、以下の図面を参照する。
CD14+細胞を、特異的組織から得た細胞(「組織特異的細胞(tissue-specific cells)」)と、または組織特異的細胞外因子と同時培養して、教育されたマクロファージを生成する。CD14+細胞を、間葉系幹細胞(MSC)と同時培養して、MSCによって教育されたマクロファージ(本明細書において、BM-MEMと呼ばれる)を作製する方法は記載されている。両方とも参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第8,647,678号および米国特許公開番号第2016/0082042号を参照のこと。
いくつかの場合には、組織特異的細胞または組織特異的細胞外因子を、教育されたマクロファージを得るための同時培養において使用するのに先立ってさらなる精製ステップに付す。組織特異的細胞または細胞外因子は、教育されたマクロファージを作製するために、CD14+培養物に単回用量で添加しても、反復用量で添加してもよい。
細胞分離および単離の種々の方法が当技術分野で公知であり、単離された細胞集団の所望の純度などの因子に応じて、組織特異的細胞および組織特異的細胞外因子から教育されたマクロファージを分離するために使用できる。例えば、フローサイトメトリーまたは磁性ベースの選別を使用して、教育されたマクロファージを同時培養物から単離できる。教育されたマクロファージは、in vitroでマクロファージを支持する任意の培地中の培養物で維持できる。また、それだけには限らないが、冷蔵、凍結保存、ガラス化、凍結乾燥および不死化を含む当技術分野で公知の方法を使用して、教育されたマクロファージを保存できる。
本明細書において、「マクロファージ(macrophage)」とは、CD14の発現および樹状細胞または間葉系細胞マーカーの発現がないことを特徴とする単核食細胞を指す。
本明細書において、「単核白血球(mononuclear leukocytes)」または「単球(monocytes)」は、組織に補充されるとマクロファージに分化でき、自然免疫系および適応免疫系両方に影響を及ぼすことができる白血球である。
当業者ならば、本明細書において記載される方法において使用される単球、マクロファージ、組織特異的細胞および細胞外因子を、その生存および成長を支持する任意の培地で培養または同時培養できるということは理解されよう。一実施形態では、培地は、それだけには限らないが、X-VIVO(商標)15およびSTEMPRO(商標)血清不含培地を含む血清不含培地である。一実施形態では、培地は、マクロファージ培地においてヒトAB血清を置換するためにヒト血小板溶解物を使用する。同時培養は、サイトカインの添加を必要としない。組織特異的細胞、細胞外因子およびマクロファージは、互いに関して、自己、同系、同種異系または第三者サードパーティであり得る。
本発明のいくつかの実施形態では、組織特異的細胞は、心臓線維芽細胞細胞(本明細書においてCFと呼ばれる)である。CFを、CD14+細胞と同時培養して、心臓線維芽細胞によって教育されたマクロファージ(本明細書においてCF-EMと呼ばれる)を作製する。
一実施形態では、エキソソームは、心臓線維芽細胞に由来する(本明細書においてCF-EVと呼ばれる)。CF-EVをCD14+細胞と同時培養して、心臓線維芽細胞エキソソームによって教育されたマクロファージを作製する(本明細書においてCF-EEMと呼ばれる)。
遺伝子操作されたCF-ECMは、断片化される、または凍結乾燥される前に、20~500μmの厚みを有する。いくつかの実施形態では、断片化されていないCF-ECMは、30~200μmの、または50~150μmの範囲の厚みを有する。いくつかの実施形態では、構造タンパク質分子の80%超がフィブロネクチン分子である。
好ましくは、遺伝子操作されたCF-ECMの構造タンパク質は、化学的に架橋されない。
遺伝子操作されたCF-ECMを製造する方法およびその構造および組成に関する情報は、例えば、両方とも参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第8,802,144号および米国特許公開番号第US2016/0354447号に開示されている。
本発明の方法によれば、教育されたマクロファージをそれを必要とする対象に投与する。治療を必要とする対象として、本明細書において記載されるような疾患または損傷をすでに有しているものもしくは有すると診断されたものまたは本明細書において記載されるような疾患もしくは損傷を発生するリスクにあるものが挙げられる。
心血管疾患は、それだけには限らないが、冠動脈心疾患、心不全関連状態(例えば、虚血性心筋症および浸潤性心筋症、炎症性心筋症、心筋炎、弁膜症性心筋症などの非虚血性心筋症)、駆出率が保たれた慢性虚血(例えば、アテローム性動脈硬化症による慢性狭心症)、急性冠動脈症候群などの亜急性心筋梗塞または亜急性心筋虚血、伝導障害および頻脈性不整脈などの不整脈関連状態を指し得る。
初回投与およびさらなる用量の、または逐次投与の適したレジメンは可変であり、初回投与と、それに続くその後の投与を含み得るが、それにもかかわらず、熟練者によって本開示、本明細書において引用される文書および当技術分野における知識から確認することができる。
任意の個々の対象のために、個体の必要性および教育されたマクロファージの投与を管理または監督する専門家の判断に従って、特定の投与計画を経時的に調整しなければならないということは理解されるべきである。例えば、虚血性心不全の個々の対象のための教育されたマクロファージの投与量を、低用量が心機能において検出可能なまたは十分な改善を誘発しない場合には増大できる。逆に、虚血性心不全が治療または排除される場合には、投与量を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、開示される注射用組成物は、遺伝子操作されたCF-ECMの1つまたは複数の断片および教育されたマクロファージの集団を、注射用の医薬上許容される担体とともに含んでもよく、CF-ECMの断片は、皮下針開口部を自由に通過できるように十分に小さい。遺伝子操作されたCF-ECMを作製する方法および注射用組成物におけるその使用に関する情報は、例えば、両方とも参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第8,802,144号および米国特許公開番号第US2016/0354447号に開示されている。
いくつかの場合には、注射用組成物を、心外膜送達のための任意の適当な手段を使用して心臓外壁(心外膜)に送達する。例えば、本明細書において記載される注射用組成物の心外膜送達は、針および/またはシリンジを含む送達デバイスを使用して達成できる。一実施形態では、適した送達媒体は、心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックスであり得る。一実施形態では、適した送達媒体は、心臓線維芽細胞エキソソームが埋め込まれた心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックスであり得る。
本発明は、1つまたは複数の好ましい実施形態の点で記載されているが、当然のことではあるが、明確に記載されるものの他、多数の均等物、代替物、変法および改変があり得、本発明の範囲内であることが認識されよう。
本発明は、以下の限定されない例を考慮するとより十分に理解されよう。
本明細書において記載される実施形態は、循環単球を心臓線維芽細胞由来エキソソームおよび心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックスを用いて馴化することによって、心臓特異的抗炎症性組織修復性マクロファージをバイオエンジニアリングできるという概念を実証する。本発明者らは、これらのマクロファージを、心臓線維芽細胞エキソソームによって教育されたマクロファージ(CF-EEM)と記載する。本明細書において記載される予備的研究において、本発明者らは、CF-EEMは、他のいかなる既知マクロファージ集団とも異なる独特の細胞表面免疫表現型を有するということを観察した。概念実証in vivo研究において、CF-EEMを免疫適格性ラット心筋梗塞モデルに注射した。本発明者らは、歴史的対照動物と比較して、CF-EEM処置ラットにおいて、梗塞サイズの有意な低減と、心機能の有意な改善と、免疫拒絶の証拠がないこととを観察した。
MSC、マクロファージおよび心臓線維芽細胞(CF)の単離および培養
本発明者らは、ヒト血液および骨髄を使用して、それぞれ、単球およびMSCを導き出した。すべてのプロトコールは、ウィスコンシン大学マディソン校医学および公衆衛生学の健康科学機関審査委員会によって承認されていた。単球は、磁性ビーズ分離法を製造業者のプロトコールに従って使用することによってヒト末梢血から単離した。手短には、末梢血単核細胞を、Percoll(商標)(GE Healthcare Bio-Sciences、米国、ニュージャージー州、ピスカタウェイ)を使用する密度勾配分離によって健常ドナーの血液から集めた。赤血球を、ACK溶解バッファー(Lonza、メリーランド州、ウォーカーズビル)中で細胞を3分間インキュベートすることによって溶解し、単核細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄した。血小板混入を低減するために、細胞懸濁液を300~700rpmで10分間遠心分離し、細胞ペレットをautoMACS(商標)ランニングバッファー(Miltenyi Biotec、カタログ番号130-091-221)に再懸濁した。単球を単離するために、細胞を、抗ヒトCD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotech、米国、カリフォルニア州、オーバーン)とともに4℃で15分間インキュベートした。洗浄して結合していない抗体を除去した後、autoMACS(商標)Pro Separator(Miltenyi Biotech)を使用して細胞分離を行った。単離されたCD14+細胞の純度は、フローサイトメトリーを用いて調べた場合に>95%であった。精製CD14+単球を、フローサイトメトリーのために6ウェル細胞培養プレートまたはエキソソーム単離もしくはin vitroアッセイのために75cm2のフィルターキャップ細胞培養フラスコ(Greiner Bio-One、米国、ノースカロライナ州、モンロー)のいずれかに、10%ヒト血清血液型AB(Mediatech、米国、バージニア州、ハーンドン)、1×非必須アミノ酸(Lonza、米国、メリーランド州、ウォーカーズビル)、1mMピルビン酸ナトリウム(Mediatech)および4μg/mLの組換えヒトインスリン(Invitrogen)を補給した、フェノールを含まないイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)(Gibco Life Technologies/ThermoFisher Scientific、ニューヨーク州、グランドアイランド)中、ウェルまたはフラスコあたり0.5~1×106個の濃度でプレーティングした。細胞を5% CO2を用いて37℃で7日間培養してマクロファージに分化させた。
75cm2フィルターキャップ細胞培養フラスコ中でコンフルエンスに増殖させた細胞を、次いで、PBSで1回洗浄し、培地をSTEMPRO(商標)MSC血清不含培地(SFM)CTS(A103332-01、Gibco Life Technologies)で置換した。細胞を18~24時間インキュベートし、馴化培養培地を回収し、Beckman Coulter Allegra(登録商標)X-15R遠心機を使用して、2000×g、4℃で20分間遠心分離して、任意の剥離した細胞、アポトーシス小体および細胞片を回収した。次いで、清澄化された上清培養培地を、SW 28ローターを備えたBeckman Coulter Optima(商標)L-80XP超遠心機で、100,000g平均、4℃で2時間遠心分離して、エキソソームをペレットにした。上清を注意深く回収し、EV含有ペレットをPBSに再懸濁し、プールした。通常、本発明者らは、100μl PBS/10mlのCMでEVペレットを再懸濁した。
心臓線維芽細胞エキソソームを、タンパク質決定および直接吸光度によるおよそのRNA濃度についてThermo NanoDrop分光光度計を使用して特性決定した。測定に先立って、エキソソームを溶解せず、染色せず、またはRNA抽出しなかった。粒径および濃度を、47mmストレッチのNP150ナノポアメンブレンを使用する調整可能な抵抗パルスセンシング(TRPS;(qNano、Izon Science Ltd)によって評価した。1.1×1013個粒子/mLの濃度の110nmカルボキシル化ポリスチレンビーズを用いるマルチ圧力較正を使用して、粒子の濃度を標準化した。CFエキソソーム特性決定の結果は、図16に示されている。
心臓線維芽細胞から得たエキソソームを、SeraMirExosomeRNA Purification Columnキット(カタログ番号RA808A-1、System Biosciences、カリフォルニア州、パロアルト)を製造業者の使用説明書に従って使用して全RNA単離のために処理した。Bioanalyzer 2100 Expert機器(Agilent Technologies、カリフォルニア州、サンタクララ)を使用するAgilent Bioanalyzer Small RNA Assayによる小RNA濃度の測定のために、各サンプルについて、1μlの最終RNA溶出液を使用した。
エキソソームRNA単離物から、CleanTag Small RNA Library Preparationキット(TriLink、カタログ番号L-3206)を製造業者のプロトコールに従って用いて、小RNAライブラリーを構築した。最終精製ライブラリーを、高感度DNA試薬(Agilent Technologies、PO番号G2933-85004)および高感度DNAチップ(Agilent Technologies、PO番号5067-4626)を用いて定量化した。ライブラリーをプールし、140bp~300bpの領域を、8%TBEゲル(Invitrogen by Life Technologies、参照番号EC6215)でサイズ選択した。サイズ選択したライブラリーを、高感度DNA 1000 Screen Tape(Agilent Technologies、PO番号5067-5584)、高感度D1000試薬(Agilent Technologies、PO番号5067-5585)およびTailorMix HT1 qPCRアッセイ(SeqMatic、カタログ番号TM-505)を用いて定量化し、NextSeq 500/550 High Output v2キット(カタログ番号FC-404-2005、Illumina、カリフォルニア州、サンディエゴ)を製造業者の使用説明書に従って使用して、SR75でNextSeq High Outputシングルエンドシーケンシングランを続けた。全RNA単離物およびNGSライブラリーでのデータ分析のために、RSEMを使用して各サンプルにおける遺伝子あたりの予測カウントを推定した。3サンプルすべてにおいて少なくとも1つの予測されたカウント(遺伝子あたり)を有していた遺伝子のみを維持しながら、これらのカウントをフィルタリングした。次いで、TMM(平均値のトリム法)をコンピュータで計算して、カウントを正規化した。最後に、3サンプルにわたって各遺伝子の、100万あたりのカウント(CPM)をコンピュータで計算し、変動係数(CV=標準偏差/平均)を算出した。CFエキソソーム全RNA単離物から得られたRNA-Seqの結果は、図17に示されている。
MSCによって教育されたマクロファージ(MEM)を生成するためのMSCとの同時培養によるマクロファージの教育のために、7日目にマクロファージに、10:1マクロファージ対MSCの比でMSCを含有する新鮮マクロファージ培地を補給し、3日間培養した。EVを使用する教育のために、7日目に、マクロファージに、MSC、CFまたはマクロファージ由来のEVを添加し、3日間培養した。通常、細胞は、6ウェルプレート(2ml)または75cm2フィルターキャップ細胞培養フラスコ(10ml)のいずれかにおいて、それぞれ、60μlまたは300μlのEVのいずれかを使用して教育した。培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて洗浄し、次いで、TrypLE(商標)細胞解離酵素(Invitrogen)および/またはセルスクレーパーを使用することによって細胞を回収した。
+10日の培養でマクロファージ、MEMまたはEVによって教育されたマクロファージ(EEM)を採取し、カウントし、Fcブロック(BD Pharmingen、カタログ番号564220)とともにインキュベートし、抗体希釈剤(2% FBSを有するPBS)中で、PE-Cy7-CD90(5E10、カタログ番号328124)、FITC-CD163(GHI/61、カタログ番号333618)、FITC-CD39(A1、カタログ番号328206)、PE-CD206(15-2、カタログ番号321106)、PerCP/Cy5.5-CD14(HCD14、カタログ番号325622、APC-PD-L1(29E.2A3、カタログ番号329708)、APC-PD-L2(24F.10C12、カタログ番号329608)、Pacific Blue-HLA-DR/MHC II(L234、カタログ番号307633)、BV421-CD16(3G8、カタログ番号302038)およびBV510-CD86(IT2.2、カタログ番号305432)を含む抗ヒト抗体とともに4℃で20分間染色した。BD Pharmingen(カリフォルニア州、サンノゼ)からのBV510-CD73(AD2、カタログ番号563198)を除いて、すべての抗体は、BioLegend(カリフォルニア州、サンディエゴ)から購入した。補償は、Ultracomp e-ビーズ(カタログ番号01-2222-42)ebiosciences(カリフォルニア州、サンディエゴ)を使用して実施した。MSCおよびマクロファージのゲーティングは、MSCに特異的なCD90抗体およびマクロファージに特異的なCD14抗体を使用して達成した。フローサイトメトリーデータは、Accuri C6サイトメーター(BD Biosciences、カリフォルニア州、サンノゼ)またはMACSQuantアナライザー10(Miltenyi Biotec Inc、カリフォルニア州、サンディエゴ)で獲得した。MACSQuantify(商標)ソフトウェアを使用してMACSQuantファイルを.fcsファイルに変換した。FlowJo(商標)ソフトウェア(TreeStar)を使用してデータを分析した。
RNeasy microキット(Qiagen、米国、カリフォルニア州、バレンシア)を使用してRNAを細胞から単離し、Nanodrop 1000(Fisher Scientific、米国、ペンシルバニア州、ピッツバーグ)を使用して単離されたRNAの質を調べた。Quantitect逆転写キット(Qiagen)を使用してRNAをcDNAに変換した。定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を、標準プロトコールを使用するStepOne Plus instrument(Applied Biosystems)で、Power SYBRグリーンマスターミックス(Applied Biosystems、米国、カリフォルニア州、フォスターシティ)を使用して実施した。検証されたプライマーをQiagenから購入した。各遺伝子の閾値サイクル(Ct)値を、一般的なハウスキーピング遺伝子(GAPDH)の平均Ct数によって正規化した。
活性化T細胞抑制アッセイを、48ウェル組織培養プレートで実施した。T細胞を含有する末梢血単核細胞(PBMC)の凍結ストックならびにMSC、マクロファージおよびBM-EEMを、10%熱不活化FBS、1×非必須アミノ酸(NEAA)(Mediatech、Inc.、バージニア州、マナッサス)、1×グルタミン(Mediatech、Inc.)、1×ピルビン酸Na(Sigma-Aldrich)および1×HEPESバッファー(Sigma-Aldrich,、ミズーリ州、セントルイス)を含有するRPMI-1640からなる培地(IPA培地)中で新たに培養した。増殖を測定するために、PBMCを最初に、カルボキシフルオレセインコハク酸-エステル(CFSE)を1μMの最終濃度で用い、37℃暗所で10分間標識し、均一標識を確実にするために5分の時点で混合した。等容量の冷FBSを1分間添加して、CFSE標識反応を停止した。次いで、PBMCをIPA培地を用いて2回洗浄し、その後、4×106個/mlで再構成した。100マイクロリットル(4×105個)のCFSE標識PBMCを、MSC、マクロファージおよびBM-EEMを含有する各ウェルに添加した。このアッセイにおいて評価される、抗体活性化PBMC対MSC、マクロファージおよびBM-EEMの比は、1:0(陽性対照-抑制なし)、1:1、1:0.5、1:0.2、1:0.1および1:0.05を含む。MSCは、PBMC増殖を強力に阻害するとわかっているので、陽性対照細胞群として働くように、このアッセイにMSCを含めた。1:1(PBMC:MSC)比のために、4×105個MSC(100μl)をプレーティングし、次いで、2×104個にさらに滴定して、1:0.05(PBMC:MSC)比を達成した。信頼できるゲーティング戦略を確立するために、活性化抗体(抗CD3および抗CD28)(陰性対照-T細胞活性化なし)を添加しない、1:0.05 PBMC:MSC細胞比からなる非活性化対照を使用した。種々の比の、各群(PBMC:MSC)、(PBMC:マクロファージ)および(PBMC:BM-EEM)からの細胞を、プレート中のウェルに添加し、次いで、細胞を37℃で沈降させた。次いで、細胞混合物中のPBMCを、抗CD3および抗CD28抗体(それぞれ、クローンUCHT1および37407)(R&D Systems、Inc.、ミネソタ州、ミネアポリス)を用いて活性化した。具体的には、100μlの、4×濃縮抗huCD3および抗huCD28抗体(それぞれ、10μg/mLおよび2μg/mL)の混合物を、ウェルあたり400μlの総容量について100μlのIPA培地を受け取った1:0.05(PBMC:MSC)の非活性化対照を除いて、各ウェルに添加した。細胞混合物を37℃で5% CO2を用いて4日間培養した。混合するためにピペットで上下させることによって各ウェルからPBMCを回収し、5mlフローチューブに添加した。CD4+ヘルパーT細胞およびCD8+細胞傷害性細胞を、標準フローサイトメトリー方法論を使用して増殖について各々分析した。抗ヒトAPC-CD4またはCD8-(R&D Systems、Inc.)を使用して、T細胞型をゲーティングした。すべての増殖分析を、Accuri C6フローサイトメーター(BD Biosciences、Inc.、カリフォルニア州、サンノゼ)を使用して実施し、CFSE分析のために関連C6 Plusソフトウェアを使用した。
n=10ラットのパイロットに、MIの2日後に梗塞境界域に注射されるヒトCF-EEMを用いる処置を施した。28日後、ベースラインと比較して(図12A~12E)、およびこのモデルを用いる本発明者らの過去の経験における歴史的対照と比較して、収縮性、左室内径短縮率および梗塞サイズの低減において有意な改善があった。
心筋梗塞の2日後、生存ラットに麻酔し、挿管し、上記のように心臓を露出させた。1×106個のヒトCF-EEMを梗塞の境界域に注射し、切開を上記のように閉じた。動物を追跡し、次いで、処置の28日後に屠殺した。
屠殺の時点で、心臓を切り出し、切片にした。LV質量および梗塞サイズを測定した。切片を染色し、盲検された委員会認定のUW RARC獣医学病理学者によって、血管密度、組織壊死および心筋線維症について定量的に等級付けられた。
エキソソームをヒト骨髄間葉系幹細胞およびヒト心臓線維芽細胞から単離し、粒子サイズ(直径)、タンパク質およびRNA濃度およびエキソソーム濃度について特性決定した(図2A~2B、表2)。本発明者らは、MSCおよび心臓線維芽細胞由来のエキソソームは、直径およびタンパク質/RNA濃度において異なっていることを見出した。一般に、心臓線維芽細胞由来エキソソームは、MSC由来エキソソームよりも大きかったが、より少ないタンパク質およびRNAを有していた。間葉系幹細胞(図3A)および心臓線維芽細胞(図3B)由来のエキソソームのサンプル透過型電子顕微鏡像を撮った。さらに、MSC由来エキソソーム(図4A~4B)の機能性試験は、エキソソームが機能性であり、内皮細胞に親油性色素移動させることができることを示す。
(予言的)
マクロファージは、虚血性、外傷性、炎症性損傷に応じた組織修復および正常老化プロセスにおいて重要な役割を有する。天然には、代替活性化、再生促進性マクロファージは、骨髄、循環および組織中にある単球から「スイッチが入れられる(switched on)」または「極性化される(polarized)」。しかし、ほとんどの場合、組織が莫大な規模の組織損傷によって圧倒され得るので、この自然修復応答は不適切である。本発明者らは、再生促進性マクロファージが多量に製造され、次いで、治療的に送達される新規治療的アプローチを提案する。図20に表されるように、ひとたび組織供給源を同定すると(A)、線維芽細胞、組織前駆体細胞および他のものなどの細胞を、吸引、生検もしくは臓器調達を使用して回収するか、または胚幹細胞もしくは人工多能性幹細胞などの多能性幹細胞(B)から分化させる。組織特異的細胞または組織特異的細胞に由来する細胞外因子、例えば、エキソソーム、微小胞および細胞外マトリックス(C)を、単球またはマクロファージと同時培養して、それらの特定の組織に好都合な、修復促進性、血管新生性、抗炎症性および炎症調節性表現型を有する組織特異的な教育されたマクロファージ(D)を作製する。組織特異的な教育されたマクロファージは、独特のサイトカイン、RNA、表面マーカーおよび機能的発現により表現型的および機能的に独特であると予測される。これらの組織特異的な教育されたマクロファージを、治療を必要とする対象に、全身にまたは損傷を受けた組織中に直接的に送達することができる。送達方法として、静脈内注入、血管内注入、経皮注射、外科的注射、局所投与または本明細書において記載される任意のその他の送達方法を挙げることができる。組織特異的な教育されたマクロファージは、さまざまな動物モデル(E)および臨床適用(F)において実証されるように、組織特異的に損傷を受けた組織を回復させると予測される。
(予言的)
この予言的実施例において、肺線維芽細胞、肺細胞または塵埃細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。肺線維芽細胞、肺細胞または塵埃細胞またはその細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、肺特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの肺特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。肺特異的な教育されたマクロファージを、ラット炎症性肺損傷モデルにおいて、および煙吸入性肺損傷、COPD、喘息、肺線維症または閉塞性細気管支炎を有するヒトにおいて肺機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、ケラチノサイトまたは皮膚線維芽細胞などの皮膚間質細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。皮膚細胞または皮膚細胞細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、皮膚特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの皮膚特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。皮膚特異的な教育されたマクロファージを、動物皮膚損傷モデルにおいて、および火傷、外傷、乾癬などの炎症性皮膚障害、皮膚GVHD、全身性強皮症、虚血性潰瘍または神経因性潰瘍を有するヒトにおいて、創傷または火傷を治癒するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、膵臓、膵臓間質におけるMSCなどの膵臓間質細胞または線維芽細胞細胞または膵島細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。膵臓細胞または膵臓細胞細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、膵臓特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの膵臓特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。膵臓特異的な教育されたマクロファージを、遺伝子ノックアウトまたは過剰カロリー摂取モデルなどの動物膵臓疾患モデルにおいて、および糖尿病を有するヒトにおいて、膵臓機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、肝細胞、Kuppfer細胞などの肝臓細胞、肝線維芽細胞またはMSCは、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。肝臓細胞または肝臓細胞細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、肝臓特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの肝臓特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。肝臓特異的な教育されたマクロファージを、硬変の動物モデルにおいて、および硬変または肝不全を有するヒトにおいて肝臓機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、MSCなどの腎臓細胞、線維芽細胞、糸球体細胞、尿細管細胞、糸球体上皮細胞またはメサンギウム細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。腎臓細胞または腎臓細胞細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、腎臓特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの腎臓特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。腎臓特異的な教育されたマクロファージを、急性もしくは慢性腎不全の動物モデルにおいて、ならびに急性もしくは慢性腎不全、末期腎疾患、糸球体腎炎およびループス腎炎を有するヒトにおいて腎臓機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、グリア細胞などの脳細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。脳細胞または脳細胞細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、脳特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの脳特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。脳特異的な教育されたマクロファージを、ラットまたはマウス卒中モデルにおいて、および卒中、アルツハイマー病、ALS、パーキンソン病または神経発達疾患などの神経変性性疾患を有するヒトにおいて脳機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、線維芽細胞または他の間質細胞などの内分泌器官に由来する細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。内分泌線維芽細胞または間質細胞またはその細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、内分泌特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの内分泌特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。内分泌特異的な教育されたマクロファージを、ホルモン欠乏症の動物モデルにおいて、およびホルモン欠乏症または内分泌器官の炎症を有するヒトにおいて内分泌機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、ライディッヒ細胞、MSCおよびその他の間質細胞などの生殖器由来の細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。生殖器由来の細胞またはそれに由来する細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、生殖器特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの生殖器特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。生殖器特異的な教育されたマクロファージを、不妊症の動物モデルにおいて、および不妊症、ホルモン不均衡、生殖器の損傷、閉経または低テストステロンレベルなどの正常な老化生殖ホルモン欠乏症を有するヒトにおいて生殖器機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
(予言的)
この予言的実施例において、周皮細胞または内皮細胞などの血管細胞は、生検または多能性幹細胞の分化によって得る。周皮細胞、内皮細胞またはその細胞外因子を、白血球除去によって得られた循環単球とともに同時培養して、血管特異的な教育されたマクロファージを作製する。これらの血管特異的な教育されたマクロファージは、伝統的なM1もしくはM2マクロファージまたは他の組織特異的マクロファージと比較して、独特の差次的サイトカイン、増殖因子、タンパク質およびRNA発現プロファイルを有する。血管特異的な教育されたマクロファージを、静脈または動脈連結の動物モデルにおいて、および末梢動脈疾患を有するヒトにおいて血管機能を回復させるまたは修復するなどのために対象に投与する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕抗炎症性マクロファージを作製する方法であって、
CD14 + 細胞が、抗炎症性マクロファージ表現型を獲得するまで、in vitroでCD14 + 細胞を、組織特異的細胞または組織特異的細胞外因子とともに同時培養するステップ
を含む、方法。
〔2〕組織特異的細胞が、心臓線維芽細胞である、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕組織特異的細胞外因子が、心臓組織に対して特異的である、前記〔1〕に記載の方法。
〔4〕組織特異的細胞外因子が、エキソソーム、微小胞および細胞外マトリックスからなる群から選択される、前記〔3〕に記載の方法。
〔5〕前記〔1〕に記載の方法によって製造された抗炎症性マクロファージの集団。
〔6〕CD14 + 細胞が単球である、前記〔1〕に記載の方法。
〔7〕組織特異的細胞が、骨髄細胞、皮膚細胞、肺細胞、膵臓細胞、肝臓細胞、腎臓細胞、脳細胞、内分泌細胞および生殖器に由来する細胞からなる群から選択される、前記〔1〕に記載の方法。
〔8〕組織特異的細胞外因子が、エキソソーム、微小胞および細胞外マトリックスからなる群から選択される、前記〔1〕に記載の方法。
〔9〕前記〔1〕に記載の方法によって製造された抗炎症性マクロファージの集団であって、CD163低、CD206高、CD16低、PD-L1高、PD-L2高、TGF-β高、TNF-α低、IL-6高、IL-10高、IL-1b高およびセルピン-1高の心臓線維芽細胞エキソソームによって教育されたマクロファージ(CF-EEM)を含む、集団。
〔10〕前記〔1〕に記載の方法によって製造された抗炎症性マクロファージの集団であって、CD163低、CD206高、CD16低、PD-L1高、PD-L2高、TGF-β高、TNF-α低、IL-6高、IL-1b高およびセルピン-1高の骨髄エキソソームによって教育されたマクロファージ(BM-EEM)を含む、集団。
〔11〕それを必要とする対象において状態を軽減するための治療の方法であって、対象に、前記〔9〕に記載のマクロファージの集団を投与するステップを含み、状態が、心血管疾患である、方法。
〔12〕マクロファージの集団を、注射によって投与する、前記〔11〕に記載の方法。
〔13〕マクロファージの集団を、局所適用によって投与する、前記〔11〕に記載の方法。
〔14〕状態が、虚血性心不全である、前記〔11〕に記載の方法。
〔15〕マクロファージを、医薬上許容される担体とともに注射によって投与する、前記〔14〕に記載の方法。
〔16〕担体が、注射用心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックスである、前記〔15〕に記載の方法。
〔17〕前記〔9〕に記載のマクロファージの集団と
医薬上許容される担体と
を含む、組成物。
〔18〕担体が、液体、オイル、ローション、軟膏、クリーム、フォーム、ゲル、ペースト、パウダー、フィルムおよびヒドロゲルからなる群から選択される、前記〔17〕に記載の組成物。
〔19〕担体が、注射用心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックス(CF-ECM)である、前記〔17〕に記載の組成物。
〔20〕CF-ECMが、心臓線維芽細胞由来エキソソームをさらに含む、前記〔19〕に記載の組成物。
Claims (16)
- 抗炎症性マクロファージを作製する方法であって、
(i)心臓線維芽細胞由来エキソソーム及び(ii)骨髄間葉系幹細胞由来エキソソームからなる群より選ばれる、単離された組織特異的細胞外因子を提供するステップ、及び
CD14+細胞が、抗炎症性マクロファージ表現型を獲得するまで、in vitroでCD14+細胞を、単離された組織特異的細胞外因子とともに同時培養するステップ
を含み、
抗炎症性マクロファージ表現型が、
(i)CD163低、CD206高、CD16低、PD-L1高、PD-L2高、TGF-β高、TNF-α低、IL-6高、IL-10高、IL-1b高およびセルピン-1高を含むマーカーの組合せの発現、又は
(ii)CD163低、CD206高、CD16低、PD-L1高、PD-L2高、TGF-β高、TNF-α低、IL-6高、IL-1b高およびセルピン-1高を含むマーカーの組合せの発現によって特徴付けられる、方法。 - 組織特異的細胞外因子が、心臓組織に対して特異的である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって製造された抗炎症性マクロファージの集団。
- CD14+細胞が単球である、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって製造された抗炎症性マクロファージの集団であって、CD163低、CD206高、CD16低、PD-L1高、PD-L2高、TGF-β高、TNF-α低、IL-6高、IL-10高、IL-1b高およびセルピン-1高の心臓線維芽細胞エキソソームによって教育されたマクロファージ(CF-EEM)を含む、集団。
- 請求項1に記載の方法によって製造された抗炎症性マクロファージの集団であって、CD163低、CD206高、CD16低、PD-L1高、PD-L2高、TGF-β高、TNF-α低、IL-6高、IL-1b高およびセルピン-1高の骨髄エキソソームによって教育されたマクロファージ(BM-EEM)を含む、集団。
- 請求項5に記載のマクロファージの集団を含む、心血管疾患を軽減する治療のための医薬組成物。
- 注射によって投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 局所適用によって投与される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 心血管疾患が、虚血性心不全である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 医薬上許容される担体とともに注射によって投与される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 担体が、注射用心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックスである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項5に記載のマクロファージの集団と
医薬上許容される担体と
を含む、組成物。 - 担体が、液体、オイル、ローション、軟膏、クリーム、フォーム、ゲル、ペースト、パウダー、フィルムおよびヒドロゲルからなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 担体が、注射用心臓線維芽細胞由来細胞外マトリックス(CF-ECM)である、請求項13に記載の組成物。
- CF-ECMが、心臓線維芽細胞由来エキソソームをさらに含む、請求項15に記載の組成物。
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