JP7239662B2

JP7239662B2 - 複合体、造影剤、及びｃｘｃｒ４関連疾患を治療又は診断するための医薬品

Info

Publication number: JP7239662B2
Application number: JP2021164751A
Authority: JP
Inventors: 夏建忠; 葉忠興; 彭正良; 陳俊堂
Original assignee: 行政院原子能委員會核能研究所
Priority date: 2020-10-27
Filing date: 2021-10-06
Publication date: 2023-03-14
Anticipated expiration: 2041-10-06
Also published as: US11951091B2; EP3991756B1; US20220125761A1; JP2022070814A; EP3991756A1; TWI781469B; TW202216216A

Description

本発明は、医用画像分野、特にＣＸＣＲ４に結合できる複合体に関する。

悪性腫瘍は、公衆衛生の一つの大きな問題となっている。世界各地でがんの発生率が増加しており、世界中の政府が直面しなければならない問題である。近年では、医療技術と医学研究の進歩につれて、早期診断、治療によってがん患者数の増加を遅らせることにより治癒率及び生存率を高めつつあるが、まだ改善の余地がある。また、アテローム性動脈硬化症による心血管疾患は、世界一の死因となっており、死亡率を下げるための早期診断、治療が非常に重要である。

ＣＸＣＲ４ケモカイン受容体は、人体のメカニズムにおいて重要な役割を果たし、成長と発達、血管新生、腫瘍の形成及び転移等に関連する。ある研究によると、ＣＸＣＲ４は、多くの種類の細胞で発現される。急性骨髄性白血病を例として説明すると、ＣＸＣＲ４発現細胞は、走化性であり、骨髄間質細胞に付着されるため、化学療法の効果を低下させる。また、肺がん、皮膚がん、乳がん、尿路上皮がん、神経膠腫等の他のがんについても同じ研究結果が確認される。さらに、他の疾患もＣＸＣＲ４に関連している。例えば、アテローム性動脈硬化症は、体内の高脂血症による血管の炎症反応であり、ＣＸＣＲ４発現免疫細胞が多数蓄積される疾患である。このことから分かるように、病原性の過程においてＣＸＣＲ４が重要な役割を果たしている。

上記の状況を鑑みて、ＣＸＣＲ４関連疾患を診断又は治療するための医薬品が求められている。

本発明の一つの態様は、下記式（１）で示す構造を有する、ＣＸＣＲ４に結合できる複合体である。

式中、前記Ｘは、１，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸（１，４，７－ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－ｔｒｉａｃｅｔｉｃａｃｉｄ、ＮＯＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ－１，４，７，１０－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃａｃｉｄ、ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅｐｅｎｔａａｃｅｔｉｃａｃｉｄ、ＤＴＰＡ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（１，４，８，１１－ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｅ－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃａｃｉｄ、ＴＥＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナンホスフィン酸（１，４，７－ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｎｅｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃａｃｉｄ、ＴＲＡＰ）、エチレンジアミン四酢酸（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃａｃｉｄ、ＥＤＴＡ）からなる群から選ばれる金属イオンキレート剤である。

一つの実施形態において、前記Ｘは、キレート剤である。本発明の化合物の水溶性を調整するために、Ｎに結合する部分は、極性を向上させる構造で修飾されてもよい。

一つの実施形態において、前記複合体は、下記構造を有する。

一つの実施形態において、前記の複合体は、前記式（１）で示す複合体に標識される放射性金属核種又は非放射性金属をさらに有する。具体的には、前記金属放射線核種は、インジウム－１１１、ルテチウム－１７７、ガリウム－６８、ガリウム－６７、イットリウム－９０、又は銅－６４等が挙げられる。非放射性金属イオンは、ガドリニウム（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）等が挙げられる。一つの実施例において、前記放射線金属核種は、インジウム－１１１である。

本発明のもう一つの態様は、上記いずれかの実施形態の複合体と、造影賦形剤と、を含む造影剤である。

本発明のさらにもう一つの態様は、ＣＸＣＲ４関連疾患を治療又は診断するための医薬品を製造するための、上記いずれかの実施形態の複合体の使用である。

一つの実施形態において、前記疾患は、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣腫瘍、甲状腺がん、前立腺がん、咽頭がん、子宮頸がん、上咽頭がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、胃がん、頭頸部がん、食道がん、直腸がん、膀胱がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、脳腫瘍、悪性黒色腫、及び皮膚がんからなる群から選ばれるがんである。

一つの実施形態において、前記疾患は、自己免疫性疾患、感染性疾患、心血管疾患、又は炎症性疾患である。

本発明の複合体は、ＣＸＣＲ４受容体に結合できる。そのため、ＣＸＣＲ４受容体関連がん及びその他の関連疾患を診断又は治療するための医薬品として利用できる。

本発明の複合体の合成フローチャートである。本発明の複合体のＮＭＲ分析図である。本発明の複合体のＨＰＬＣ分析図である。本発明の複合体の質量分析図である。本発明の複合体を使用する乳がん動物モデルのＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像である。

以下、実施形態及び実施例を説明するが、本発明は、それらに限定されない。

本明細書に記載の専門用語は、当業者が理解する意味と同等の意味を有する。なお、本明細書に記載の名詞は、単数及び複数形を含む。

前記「個体」又は「患者」は、本発明の複合体を使用する動物であり、好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒトである。

前記「疾患」は、ＣＸＣＲ４発見細胞が前記疾患の病原性メカニズムに関連し、疾患又は症状の発生につながるＣＸＣＲ４関連疾患である。例えば、前記「疾患」は、ＣＸＣＲ４を発見する腫瘍、又はＣＸＣＲ４を発見するリンパ球、単核細胞、及びマクロファージによる疾患である。

前記「がん」は、非固形腫瘍又は固形腫瘍であり、例えば、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣腫瘍、甲状腺がん、前立腺がん、咽頭がん、子宮頸がん、上咽頭がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、胃がん、頭頸部がん、食道がん、直腸がん、膀胱がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、脳腫瘍、悪性黒色腫、又は皮膚がん等のＣＸＣＲ４を発見する腫瘍が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書において、「約」との用語は、数値又は範囲の±１０％、±５％、±１％又は±０．５％を示し、即ち、実際の数値が誤差範囲内にあることを示す。実験例を除いで、本明細書に記載の範囲、数値、及び％は、いずれも「約」で修飾される。そのため、本明細書及び請求項に記載の数値又はパラメータは、おおよその数値であり、需要に応じて変更できる。

従来技術の課題を解決するために、本発明は、ＣＸＣＲ４に結合できる複合体を提供する。本発明の複合体は、下記式（Ｉ）で示す構造を有する。

本発明の複合体の水溶性を調整するために、複合体の活性効果に影響しない範囲内で任意の化学的構造で修飾されてもよい。例えば、本発明の複合体におけるＸキレート剤とＮとの結合部分に任意の化学的構造を付加してもよい。

バイオインフォマティクス分析によると、本発明の複合体の構造は、ＣＸＣＲ４の特殊な位置のアミノ酸に結合し、従来の小分子薬（例えば、ＡＭＤ３１００）と比較すると、ＣＸＣＲ４受容体との結合能がより強い。計算分析の結果から見ると、本発明の複合体の結合エネルギー（ｂｉｎｄｉｎｇｅｎｅｒｇｙ）がＡＭＤ３１００よりはるかに低い。そのため、薬物の特異性を向上させる。また、本発明の複合体は、金属イオンキレート剤の構造を有するため、放射性金属イオン又は非放射性金属イオンで標識できる。そのため、ＳＰＥＣＴ／ＰＥＴ診断及び治療に適用するか、又はＭＲＩ造影剤として使用できる。

本発明の一つの実施例において、腫瘍動物モデルの試験結果から分かるように、市販のＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例えば、ＡＭＤ３１００）と比べて、本発明の複合体は、腫瘍の蓄積量が明らかに高い。よって、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４関連疾患を診断又は治療するための医薬品としての利用可能性を確認できる。

本発明の一つの態様において、本発明の複合体は、有効にＣＸＣＲ４発見細胞に結合できるため、ＣＸＣＲ４関連がん又はその他の疾患（例えば、心血管疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患等）を有効に診断又は治療できる。

以下、実施例を開示しながら本発明を説明するが、本発明は、それらに限定されない。

本発明の複合体ＡＰＤの合成

式（ＩＩ）で示す複合体は、ＲＤＤＬａｂ，Ｉｎｃ．会社によって合成される。その合成工程を図１に示し、生成物のＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び質量分析結果を図２～図４に示す。そのうち、ＮＭＲ分析データは、ＡｒｏｍａｔｉｃＨ：７．２～８．４、Ｎ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ：２．２～２．７、Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ：１．６、Ｎ－ＣＨ２－ＣＨ：３．７～３．８、Ｎ－ＣＨ２－ａｒ．Ｈ：４．８。ＨＰＬＣの結果から見ると、主成分のピーク時間が１１．０ｍｉｎで、含有量（クロマトグラフィー純度）が９７．５２％（＞９５％）である。主成分の親分子のイオン質量分析は［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝４４１であり、主成分の定義と合致する。

Ｉｎ－１１１を標識した本発明の複合体ＡＰＤ

５～５０ｕｇの実施例１の複合体ＡＰＤ及び１～１０ｍＣｉＩｎ－１１１（比活性度が５０ｍＣｉ／ｍＬ以上）を取って、７５～９５℃の酢酸緩衝液で１５～３０分間反応させることで、生成物であるＩｎ－１１１を標識した複合体ＡＰＤを得る。

快速薄層クロマトグラフィー（ＩｎｓｔａｎｔＴｈｉｎＬａｙｅｒＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ｉＴＬＣ）を使用して放射性標識を分析したところ、放射性標識の効率が９５％以上である。

本発明の複合体ＡＰＤの結合効果の分析

本実験例において、ＢＩＯＶＩＡソフトウェアを利用して結合エネルギー（ｂｉｎｄｉｎｇｅｎｅｒｇｙ）分析を行う。本発明の複合体、対照薬物ＴＩＱ－１５、及びＣＸＣＲ４の特殊な位置のアミノ酸（ＴＲＰ９４、ＨＩＳ１１３、ＴＹＲ１１６、ＡＳＰ９７、ＡＬＡ９８及びＩＬＥ１８５）に対してドッキングを行って、計算した結果を表１に示す。

結果から分かるように、本発明の複合体ＡＰＤの結合エネルギーは、対照薬物よりはるかに低い。よって、本発明の複合体は、より優れた感度及び特異性を有し、ＣＸＣＲ４関連がん及びその他の関連疾患を診断するための医薬品として適している。

乳がん動物モデルを利用して本発明の放射性核種を標誌した複合体の効果を評価する

本発明の複合体０．１～０．５ｍＣｉを取って、尾静脈注射によって乳がん腫瘍のマウスに注射し、生物に１～６時間分布した後、単一光子コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）で画像化する。

本実験例の結果を図５に示す。結果から分かるように、本発明の複合体を注射してから２時間後、腫瘍部位で明らかな薬物蓄積が認められる。

以上、本発明の実施例を開示したが、本発明は、それらに限定されない。当業者が本発明の精神に基づいてなされた変更は、いずれも本発明に含む。

Claims

下記式（ＩＩ）で示す構造を有することを特徴とする、ＣＸＣＲ４に結合できる複合体。
請求項１に記載の複合体に、放射性金属核種又は非放射性金属が標識されていることを特徴とする、金属含有複合体。
前記放射性金属は、インジウム－１１１、ルテチウム－１７７、ガリウム－６８、ガリウム－６７、イットリウム－９０、又は銅－６４であることを特徴とする、請求項２に記載の金属含有複合体。
前記放射性金属は、インジウム－１１１であることを特徴とする、請求項３に記載の金属含有複合体。
請求項１に記載の複合体又は請求項２～４のいずれか一項に記載の金属含有複合体と、造影賦形剤と、を含むことを特徴とする、造影剤。
請求項１に記載の複合体又は請求項２～４のいずれか一項に記載の金属含有複合体を含む、ＣＸＣＲ４関連疾患を治療又は診断するための医薬品であって、前記ＣＸＣＲ４関連疾患は、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、精巣腫瘍、甲状腺がん、前立腺がん、咽頭がん、子宮頸がん、上咽頭がん、乳がん、大腸がん、膵臓がん、胃がん、頭頸部がん、食道がん、直腸がん、膀胱がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、脳腫瘍、悪性黒色腫、及び皮膚がんからなる群から選ばれるがんであることを特徴とする、ＣＸＣＲ４関連疾患を治療又は診断するための医薬品。