JP7236384B2 - 心肺バイパスによって誘発される肺傷害の後遺症 - Google Patents
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Description
先天性心臓病変を修復する手術を受けた小児は、手術直後の期間中、肺血管抵抗の突然または持続性の増大に対して非常に脆弱である。手術の後、肺血管系の反応性が増大する結果、血管攣縮性の刺激によって、肺動脈圧および抵抗が突然増大する場合がある。こうしたことは、ひいては、急性右心不全、三尖弁閉鎖不全、全身性低血圧、心筋虚血、および気道抵抗の増大につながりかねない。このような肺高血圧クリーゼは、最も悪化した形態では、致命的となりかねない。より軽い刺激事象では、より長く続き、集中発生するより軽いクリーゼに陥る結果、集中治療室(ICU)における滞在が長引く場合がある。AdatiaおよびBeghetti(2009年)Cardiol Young19巻(4号):315~319頁。
CPBを受けている小児がCPBに対して肺傷害後遺症を発症する割合
術後肺高血圧を発症する小児の運命
CPBによって誘発された肺傷害後遺症に対する現行療法
したがって、患者において、CPBによって誘発される肺傷害の後遺症を、術中および術後に軽減するのにより有効な方法が当該技術分野で求められている。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の共役を維持して、心肺バイパス中の患者におけるフリーラジカル生成による、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減する方法であって、該患者に有効量のシトルリンを投与することを含む方法。
(項目2)
前記有効量のシトルリンが、前記手術中または該手術後に前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記有効量のシトルリンが、前記手術中および該手術後に前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記有効量のシトルリンが、前記手術前、該手術中、および該手術後に前記患者に投与される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記有効量のシトルリンが、内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の脱共役を低減するのに十分な量である、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記有効量のシトルリンが、フリーラジカルの生成を低減するのに十分な量である、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記有効量のシトルリンが、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減するのに十分な量である、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記シトルリンが、前記手術より前に前記患者に投与される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記シトルリンが、前記手術の約12時間前に投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記シトルリンが、前記手術の開始時に前記患者に投与される、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記シトルリンが、前記手術中に前記患者に投与される、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記シトルリンが、前記手術後に前記患者に投与される、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記手術が、心臓欠陥を矯正するためのものである、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記心臓欠陥が、過剰な肺血流と関連付けられる、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記心臓欠陥が心房中隔欠損である、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記心房中隔欠損が、大きい心房中隔欠損である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記心臓欠陥が心室中隔欠損である、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記心室中隔欠損が、非限定的な大きい心室中隔欠損(VSD)である、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記心臓欠陥が単心室病変である、項目13に記載の方法。
(項目20)
前記単心室病変が、グレンおよびフォンタン法によって修復される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記心臓欠陥が、大動脈弁狭窄(AVS)、心房中隔欠損(ASD)、大動脈縮窄(CoA)、完全房室管欠損(CAVC)、d-大血管転位、エブスタイン奇形、I-大血管転位、動脈管開存(PDA)、肺動脈弁狭窄、単心室欠損、ファロー四徴症、総肺静脈還流異常(TAPVC)、総動脈幹症、または心室中隔欠損(VSD)である、項目13に記載の方法。
(項目22)
前記手術が動脈スイッチ手順である、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記心肺バイパスが、部分的または完全な房室中隔欠損(AVSD)を修復するためのものである、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記心肺バイパスが、一次孔心房中隔欠損(primum ASD)を修復するためのものである、項目1から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記手術の開始時に投与される前記シトルリンが、約100~500mg/kgのシトルリンである、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記手術開始時のシトルリンのボーラスが、約100~300mg/kgのシトルリンである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記手術開始時のシトルリンのボーラスが、約150mg/kgのシトルリンである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記手術の開始時に投与される前記シトルリンが、約100、150、200、250、300、350、400、450、または500mg/kgのシトルリンである、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記手術中に投与される前記シトルリンが濾過に加えられる、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記手術中に投与される前記シトルリンが、血液濃縮置換液に加えられる、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記シトルリンが、約100~500μmol/Lで加えられる、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記シトルリンが、約100~300μmol/Lで加えられる、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記シトルリンが、約100、150、200、250、300、350、400、450、または500μmol/Lで加えられる、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記シトルリンが、約200μmol/Lで加えられる、項目33に記載の方法。
(項目35)
シトルリンボーラスが、前記手術から約5~60分後に投与される、項目1から34のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
シトルリンボーラスが、前記手術から約15~45分後に投与される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記シトルリンボーラスが、前記手術から約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、または60分後に投与される、項目36に記載の方法。
(項目38)
シトルリンボーラスが、前記手術から約30分後に投与される、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記シトルリンボーラスが、約5~50mg/kgのシトルリンである、項目35に記載の方法。
(項目40)
前記シトルリンボーラスが、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、または50mg/kgのシトルリンである、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記シトルリンボーラスが、約20mg/kgのシトルリンである、項目40に記載の方法。
(項目42)
シトルリンボーラスが、心肺バイパスカニューレ抜管から約30分後に投与される、項目1から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
シトルリンが、手術後に約12~48時間かけて前記患者に投与される、項目1から41のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記シトルリンが、手術後に約12、24、36、または48時間かけて前記患者に投与される、項目43に記載の方法。
(項目45)
手術後のシトルリンが、約48時間かけて前記患者に注入される、項目43に記載の方法。
(項目46)
前記シトルリンが、約3~12mg/kg/時間での注入によって投与される、項目43に記載の方法。
(項目47)
前記シトルリンが、約3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12mg/kg/時間での注入によって投与される、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記注入が約9mg/kg/時間である、項目47に記載の方法。
(項目49)
シトルリンが静脈内投与される、項目1から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
シトルリンが周術期に投与される、項目1から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
シトルリンのボーラスが、外科的手順の冒頭に投与される、項目1から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記シトルリンが、経口、静脈内、吸入、またはこれらを組み合わせて投与される、項目1から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記シトルリンボーラスが、約150mg/kgである、項目1から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記シトルリンが、前記手術中に利用される濾過および血液濃縮液に、約200μmol/Lで加えられる、項目1から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
約20mg/kgのシトルリンのボーラスが、心肺バイパスのカニューレ抜管後に投与される、項目1から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
心肺バイパスからのカニューレ抜管後、シトルリンの9mg/kg/時間の持続注入が、必要に応じて約48時間かけて施される、項目1から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
150mg/kgのシトルリンのボーラスが、手術の冒頭に投与され、続いて手術後から4時間、シトルリンが9mg/kg/時間で持続注入され得る、項目1から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記患者において、CPSI遺伝子におけるT1405N遺伝子型が、CC、AC、AA、またはその組合せである、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記患者において、CPSI遺伝子におけるT1405N遺伝子型がCCである、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約37、50、100、150、または200μmol/Lを超えて上昇する、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、約37、50、100、150、または200μmol/Lを超えて上昇する、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約100μmol/Lを超えて上昇する、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、約100μmol/Lを超えて上昇する、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、約37~200μmol/L、好ましくは、術後、100~200μmol/Lに上昇する、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約37μmol/L~2.5mMに上昇する、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、約37μmol/L~200μmol/L、100μmol/L~1mM/L、150μmol/L~500μmol/Lの間まで上昇する、項目1から57のいずれか一項に記載の方法。
(項目67)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後少なくとも12~48時間にかけて上昇する、項目1から66のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後48時間を超えて上昇する、項目1から66のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記患者が、新生児、思春期直前の子供、青年、または成人である、項目1から68のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記患者が約6才未満である、項目1から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記患者が約10日齢未満である、項目1から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記患者が早期産児である、項目1から69のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記患者の集中治療室(ICU)滞在が短縮される、好ましくは27日未満になる、項目1から72のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記患者が、急性右心不全、三尖弁閉鎖不全、全身性低血圧、心筋虚血、および気道抵抗の増大のリスクにある、項目1から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記患者が、新生児遷延性肺高血圧(PPHN)のリスクにある、項目1から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
シトルリンの前記有効量が、eNOSの脱共役を防ぐのに十分である、項目1から73のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記患者が、急性肺傷害のリスクにある、項目1から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記患者が急性肺傷害を有する、項目1から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目79)
前記患者が、術後肺高血圧のリスクにある、項目1から76のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記患者が術後肺高血圧を有する、項目1から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目81)
心肺バイパス手術中および術後に、患者における、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の後遺症の発生率を低減させる、項目1から79のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
心肺バイパス手術中および術後に、患者における、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の後遺症の重症度を軽減させる、項目1から79のいずれか一項に記載の方法。
脱共役されたeNOSによる酸化的損傷
アルギニンパラドックス
心肺バイパスによって誘発される肺傷害の後遺症
小児CHD患者
シトルリンとアルギニンは、機序および効果が異なる
シトルリンは、血液濾過および透析によって意図せずに除去され得る。
シトルリンと心肺バイパス
シトルリン製剤
使用方法
術後パラメーター
ドーパミン(mcg/kg/分)×1
+ドブタミン(mcg/kg/分)×1
+ミルリノン(mcg/kg/分)×10
+エピネフリン(アドレナリン)(mcg/kg/分)×100
+フェニレフリン(mcg/kg/分)×100
+ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)(mcg/kg/分)×100
=合計変力物質スコア
たとえば、Hoffmanら、Circulation(2003年)107巻:996~1002頁を参照されたい。変力物質スコアの減少は、肯定的な術後転帰となる。
アルギニン、シトルリン、および血漿ニトレートレベルならびにPPHNのリスク
PPHNを発症した新生児は、PPHNのない乳児に比べて、アルギニン、シトルリン、および血漿ニトレートレベルが低かった。10人の新生児において、変法Griess反応を使用して血漿NO代謝産物(NOx)を測定しており、5人がPPHN+であり、5人がPPHN-であった。PPHN+症例の方が、平均NOxレベルが有意に低かった(p=0.006)(図4)。PPHNを有する新生児の方が、アミノ酸分析において、血漿アルギニンおよびシトルリンレベルが有意に低かった(図4)。この2群間の他の個々のいかなるアミノ酸のレベルにも有意差はなかった。対象の数が少なすぎたため、NOxおよびアミノ酸レベルと遺伝子型との間の関係を評価することはできなかった。このデータは、PPHNを有する乳児では、尿素回路中間体および産物が減少していることを示している。
(実施例2)
先天性心臓欠陥を矯正するための心肺バイパスを受けた乳児および小児における尿素回路機能
臨床的結果の概要
(実施例3)
静脈内シトルリン補充によって、血漿アルギニンレベルは上昇する
(実施例4)
先天性心手術を受ける小児における周術期の経口シトルリン補充
(実施例5)
手術中のシトルリンの投与
(実施例6)
先天性心手術を受ける小児における周術期の静脈内L-シトルリン薬物動態
(実施例7)
静脈内シトルリン研究
(実施例8)
心臓手術のためのシトルリン投与のプロトコール
結果
(実施例9)
シトルリン製剤
(実施例10)
先天性心臓欠陥の外科的修復のために心肺バイパス(CPB)を受ける小児および乳児への静脈内L-シトルリン投与の薬物動態(PK)および安全性
(実施例10A)
薬物動態分析
(実施例10B)
術後の侵襲的な機械的換気
(実施例10C)
全呼吸補助
(実施例10D)
変力物質依存時間の長さおよび変力物質スコア
血管作動性薬物療法
ICU滞在期間
(実施例10G)
複合評価項目
(実施例10H)
入院期間
Claims (17)
- 患者における内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の共役を維持して、心肺バイパス手術中の患者におけるフリーラジカル生成による、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減するための組成物であって、該組成物は、シトルリンを含み、該手術前、該手術中、および該手術後に該患者に有効量のシトルリンが投与されることを特徴とし、該手術中に、該組成物が、該手術の開始時に100~500mg/kgのシトルリンで投与され、その後、該手術中に有効量のシトルリンが再度投与されることを特徴とし、該手術中に投与される該有効量のシトルリンが、濾過されたシトルリンを補充するに十分な有効量のシトルリンを含む血液濃縮置換液組成物であり、該有効量のシトルリンが、eNOSの脱共役を低減するのに十分な量であることを特徴とする、組成物。
- 前記有効量のシトルリンが、フリーラジカルの生成を低減するのに十分な量であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記有効量のシトルリンが、心肺バイパスによって誘発される肺傷害の発生率または重症度を低減するのに十分な量であることを特徴とする、請求項1から2のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記手術より前に前記患者に投与され、該組成物が、該手術の12時間前に投与されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記手術が、心臓欠陥を矯正するためのものであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記心臓欠陥が、過剰な肺血流と関連付けられる心臓欠陥、心房中隔欠損、大きい心房中隔欠損、心室中隔欠損、非限定的な大きい心室中隔欠損(VSD)、単心室病変、グレンおよびフォンタン法によって修復される単心室病変、大動脈弁狭窄(AVS)、心房中隔欠損(ASD)、大動脈縮窄(CoA)、完全房室管欠損(CAVC)、d-大血管転位、エブスタイン奇形、I-大血管転位、動脈管開存(PDA)、肺動脈弁狭窄、単心室欠損、ファロー四徴症、総肺静脈還流異常(TAPVC)、総動脈幹症、または心室中隔欠損(VSD)である、請求項5に記載の組成物。
- 前記手術が動脈スイッチ手順であるか、または前記心肺バイパスが、部分的または完全な房室中隔欠損(AVSD)を修復するためのものであるか、または前記心肺バイパスが、一次孔心房中隔欠損(primum ASD)を修復するためのものである、請求項5または6に記載の組成物。
- 前記手術後に投与される前記組成物が、該手術後に12~48時間、100~500μmol/Lシトルリンの濃度においてであることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、100、150、200、250、300、350、400、450、または500μmol/Lのシトルリンの濃度で投与されることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物が、3~12mg/kg/時間の投与速度で投与されることを特徴とする、請求項8または9に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口、静脈内、吸入、またはこれらを組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者の血漿シトルリンレベルが、37、50、100、150、または200μmol/Lを超えて上昇することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者の血漿シトルリンレベルが、術後、37、50、100、150、または200μmol/Lを超えて上昇することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、早期産児、新生児、思春期直前の子供、青年、または成人であることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者の集中治療室(ICU)滞在が短縮されることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者のICU滞在が27日未満に短縮されることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、急性右心不全、三尖弁閉鎖不全、全身性低血圧、心筋虚血、および気道抵抗の増大、または新生児遷延性肺高血圧(PPHN)のリスクにあるか、または術後肺高血圧のリスクにあることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
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