JP7222548B2 - Three-layer structure seamless capsule - Google Patents
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Description
本発明は、三層構造シームレスカプセルに関し、より詳しくは、コアと、前記コアを被包する保護層と、前記保護層を被包する水溶性ゲル化剤を含む皮膜層とを備えた三層構造カプセルであって、前記コアは水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と多孔性微粒子粉末とを含有し、前記保護層は第二油性物質を含有することを特徴とする三層構造シームレスカプセルに関する。 The present invention relates to a three-layered seamless capsule, more specifically, a three-layered seamless capsule comprising a core, a protective layer encapsulating the core, and a coating layer containing a water-soluble gelling agent encapsulating the protective layer. 3. A structure capsule, wherein the core contains a substance incompatible with water, a first oily substance, and porous microparticle powder, and the protective layer contains a second oily substance. It relates to layered seamless capsules.
従来から、様々な有効成分をコアに含有させたカプセルが種々報告されている。これらのカプセルにおける皮膜の材料としては、ゼラチンや、寒天及び水溶性高分子の混合物などが広く用いられている。 Conventionally, various reports have been made on capsules containing various active ingredients in the core. Gelatin, mixtures of agar and water-soluble polymers, and the like are widely used as materials for the shells of these capsules.
ゼラチンや、寒天及び水溶性高分子の混合物を材料とする皮膜には水を含有しているため、水と配合禁忌の関係にある物質をコアに含有させる場合には、皮膜とコアを隔離しなければならない。 Films made from a mixture of gelatin, agar, and water-soluble polymers contain water, so if the core contains a substance that is incompatible with water, separate the film from the core. There must be.
皮膜とコアに含有される成分とを隔離したカプセルとして、例えば、内包されている腸内有用細菌が、常温において非流動性の疎水性物質を介して、カプセル皮膜から隔離されてなる腸内有用細菌含有カプセル（特許文献１参照）や、ビフィズス菌粉末に保護剤を添加し、融点３０～４５℃、融点幅３℃以下の硬化油に懸濁してカプセル核液とし、ゼラチンを用いて皮膜を形成することを特徴とするビフィズス菌含有ソフトカプセル（特許文献２参照）や、内容物と該内容物を被覆する皮膜よりなるシームレスカプセルにおいて、該内容物が親水性物質であり、該内容物と皮膜との間にショ糖の低級脂肪酸エステルが介在することを特徴とする親水性物質を内容物とするシームレスカプセル（特許文献３参照）が提案されている。しかしながら、かかるカプセルでは皮膜とコアに含有される成分との隔離が不十分であり、コアに含有される成分が直接カプセル皮膜に接触することを一時的に防ぐことが可能であるにすぎず、皮膜や硬化油やその他の物質に含まれている水が経時的にコアに含有される成分と接するという問題があった。 As a capsule that separates the components contained in the shell and the core, for example, useful intestinal bacteria contained in the capsule are isolated from the capsule shell via a non-fluid hydrophobic substance at room temperature. A bacterium-containing capsule (see Patent Document 1) or a powder of bifidobacteria is added with a protective agent, suspended in a hardened oil having a melting point of 30 to 45°C and a melting point width of 3°C or less to form a capsule nucleus liquid, and gelatin is used to coat the mixture. A bifidobacterium-containing soft capsule (see Patent Document 2) characterized by forming a bifidobacterium-containing soft capsule (see Patent Document 2), or a seamless capsule comprising a content and a film covering the content, wherein the content is a hydrophilic substance, and the content and the film A seamless capsule containing a hydrophilic substance in which a lower fatty acid ester of sucrose is interposed between is proposed (see Patent Document 3). However, in such capsules, the separation between the shell and the components contained in the core is insufficient, and it is only possible to temporarily prevent the components contained in the core from directly contacting the capsule shell. There is a problem that the water contained in the film, hardened oil and other substances comes into contact with the components contained in the core over time.
また、酸、水分または熱に弱い内容物質を常温で非流動性である疎水性物質に懸濁し、これをカプセル化した後に常温通風乾燥し、ついでこの乾燥カプセルをさらに真空乾燥または真空凍結乾燥させることを特徴とする酸、水分または熱に弱い内容物質を包含するカプセル（特許文献４参照）が提案されている。かかるカプセルによって、水分に弱い内容物を保護することが可能となるが、真空乾燥や真空凍結という複雑な工程が必要であると共にコストもかかるという問題があった。 In addition, contents that are vulnerable to acid, moisture, or heat are suspended in a hydrophobic material that is non-fluid at room temperature, encapsulated, air-dried at room temperature, and then the dried capsules are further vacuum-dried or vacuum-freeze-dried. A capsule containing a substance vulnerable to acid, moisture, or heat characterized by the above has been proposed (see Patent Document 4). Although such capsules can protect contents that are vulnerable to moisture, they have the problem of requiring complicated processes such as vacuum drying and vacuum freezing, as well as being costly.
一方、カプセルの作製において、気相法シリカなどの多孔性微粒子粉末は、アグロメレート化調合物において、活性化合物の放出速度を調整するための充填剤（特許文献５参照）や、ソフトカプセルの親油性媒体中におけるコートされた有用物質の顆粒の沈降抑制剤（特許文献６参照）や、ソフトカプセルにおける皮膜の付着性又は滑走性の改善剤（特許文献７参照）として用いることが提案されている。 On the other hand, in the production of capsules, porous fine particle powders such as fumed silica are used as fillers for adjusting the release rate of active compounds in agglomerated formulations (see Patent Document 5) and as lipophilic media for soft capsules. It has been proposed to use it as an agent for suppressing the sedimentation of granules of useful substances coated inside (see Patent Document 6) and as an agent for improving adhesion or gliding properties of soft capsules (see Patent Document 7).
本発明の課題は、コアと皮膜層とが隔離され、コアに含有される水と配合禁忌の関係にある物質と水との接触が防止され、水と配合禁忌の関係にある物質を安定に維持することが可能な三層構造シームレスカプセルを提供することにある。 An object of the present invention is to separate the core and the coating layer, prevent the contact of the water contained in the core with a substance contraindicated with water, and stabilize the substance contraindicated with water. To provide a three-layer structure seamless capsule which can be maintained.
本発明者らは、コアに硬化油を含有するカプセルを作製する過程で、後述する参考例に記載のように、硬化油にアエロジル（登録商標）を分散させ、かかる硬化油を融点以上に加温した状態で、冷却した中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）中に滴下したところ、硬化油とＭＣＴの間に界面が生じて硬化油がＭＣＴ中に溶解することがなく球状となり、かつ、球状を保ったまま硬化油の融点以下に冷却されて固化することを見いだした。そこで、かかる現象を応用し、ビフィズス菌と硬化油とアエロジルとを含有するコア、前記コアを被包する硬化油を含有する保護層、前記保護層を被包するゼラチンを含む皮膜層とを備えた三層構造シームレスカプセルを作製したところ、コアと皮膜層が隔離され、ビフィズス菌が安定的に維持されていることを見いだし、本発明を完成した。 In the process of producing a capsule containing hardened oil in the core, the present inventors dispersed Aerosil (registered trademark) in hardened oil and heated the hardened oil to the melting point or higher, as described in the reference example below. When it was dropped into cooled medium-chain fatty acid triglyceride (MCT) in a warm state, an interface was formed between the hardened oil and the MCT, and the hardened oil did not dissolve in the MCT and became spherical, and the spherical shape was maintained. It was found that the hardened oil solidifies when cooled to below the melting point of the hardened oil. Therefore, by applying such a phenomenon, it is provided with a core containing bifidobacteria, hardened oil and Aerosil, a protective layer containing hardened oil that encapsulates the core, and a coating layer containing gelatin that encapsulates the protective layer. When a three-layered seamless capsule was produced, the inventors found that the core and the membrane layer were separated and the bifidobacteria were stably maintained, thus completing the present invention.
すなわち、本発明は、以下に開示されるとおりのものである。
（１）コアと、前記コアを被包する保護層と、前記保護層を被包する水溶性ゲル化剤を含む皮膜層とを備えた三層構造カプセルであって、前記コアは水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と多孔性微粒子粉末とを含有し、前記保護層は第二油性物質を含有し、前記水溶性ゲル化剤が親水性高分子から選択されることを特徴とする三層構造シームレスカプセル。
（２）水溶性ゲル化剤が、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ジェランガム、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ペクチン、アルギン酸塩類、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン類から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）記載の三層構造シームレスカプセル。
（３）コアにおいて、第一油性物質１００質量部に対して多孔性微粒子粉末を０．１～２０質量部含有することを特徴とする上記（１）又は（２）記載の三層構造シームレスカプセル。
（４）多孔性微粒子粉末が気相法シリカであることを特徴とする上記（１）～（３）のいずれか記載の三層構造シームレスカプセル。
（５）気相法シリカがアエロジルであることを特徴とする上記（４）記載の三層構造シームレスカプセル。
（６）コアに含有されている第一油性物質が硬化油であることを特徴とする上記（１）～（５）のいずれか記載の三層構造シームレスカプセル。
（７）融点が３０～６０℃の硬化油であることを特徴とする上記（６）記載の三層構造シームレスカプセル。
（８）保護層が、第一油性物質に対して融点差が２℃以上の第二油性物質を含有することを特徴とする上記（１）～（７）のいずれか記載の三層構造シームレスカプセル。
（９）保護層が、第一油性物質より融点が２℃以上高い第二油性物質を含有することを特徴とする上記（８）記載の三層構造シームレスカプセル。
（１０）水溶性ゲル化剤がゼラチンであることを特徴とする上記（１）～（９）のいずれか記載の三層構造シームレスカプセル。
（１１）水溶性ゲル化剤がゼラチン及びペクチンであることを特徴とする上記（１）～（９）のいずれか記載の三層構造シームレスカプセル。
（１２）水と配合禁忌の関係にある物質が、ビフィズス菌、乳酸菌、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、又はビタミンＣであることを特徴とする上記（１）～（１１）のいずれか記載の三層構造シームレスカプセル。
（１３）コアと、前記コアを被包する保護層と、前記保護層を被包する皮膜層とを備えた三層構造シームレスカプセルの作製方法であって、以下の工程（ａ）～（ｄ）を備えたことを特徴とする作製方法。
（ａ）水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と多孔性微粒子粉末とを含有するコア液を調製する工程；
（ｂ）第二油性物質を含有する保護液を調製する工程；
（ｃ）水溶性ゲル化剤と水とを含有する皮膜液を調製する工程；
（ｄ）同心三重ノズルを用い、外側ノズルからは前記皮膜液を、内側ノズルからは前記コア液を、中間ノズルからは前記保護液を吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴を硬化液と接触させて皮膜液を硬化させる工程；
That is, the present invention is as disclosed below.
(1) A three-layered capsule comprising a core, a protective layer encapsulating the core, and a coating layer containing a water-soluble gelling agent encapsulating the protective layer, wherein the core is blended with water The protection layer contains a contraindicated substance, a first oily substance, and a porous fine particle powder, the protective layer contains a second oily substance, and the water-soluble gelling agent is selected from hydrophilic polymers. Characteristic three-layer structure seamless capsule.
(2) the water-soluble gelling agent includes gelatin, carrageenan, agar, gellan gum, furcelleran, Euchema algae, pectin, alginates, pullulan, glucomannan, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol; The three-layered seamless capsule according to (1) above, which is one or more selected from starches.
(3) The three-layer seamless capsule according to (1) or (2) above, wherein the core contains 0.1 to 20 parts by mass of the porous fine particle powder per 100 parts by mass of the first oily substance. .
(4) The three-layered seamless capsule according to any one of (1) to (3) above, wherein the porous fine particle powder is fumed silica.
(5) The three-layered seamless capsule according to (4) above, wherein the fumed silica is Aerosil.
(6) The three-layered seamless capsule according to any one of (1) to (5) above, wherein the first oily substance contained in the core is hydrogenated oil.
(7) The three-layered seamless capsule according to (6) above, which is a hydrogenated oil having a melting point of 30 to 60°C.
(8) The three-layer seamless structure according to any one of (1) to (7) above, wherein the protective layer contains a second oily substance having a melting point difference of 2° C. or more with respect to the first oily substance. capsule.
(9) The three-layered seamless capsule according to (8) above, wherein the protective layer contains a second oily substance having a melting point higher than that of the first oily substance by 2°C or more.
(10) The triple-layered seamless capsule according to any one of (1) to (9) above, wherein the water-soluble gelling agent is gelatin.
(11) The triple-layered seamless capsule according to any one of (1) to (9) above, wherein the water-soluble gelling agent is gelatin and pectin.
(12) Any one of (1) to (11) above, wherein the substance contraindicated with water is bifidobacteria, lactic acid bacteria, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B12, or vitamin C. Three-layer structure seamless capsule.
(13) A method for producing a three-layer seamless capsule comprising a core, a protective layer encapsulating the core, and a coating layer encapsulating the protective layer, comprising the following steps (a) to (d): ).
(a) a step of preparing a core liquid containing a substance incompatible with water, a first oily substance and a porous fine particle powder;
(b) preparing a protective solution containing a second oleaginous substance;
(c) preparing a coating liquid containing a water-soluble gelling agent and water;
(d) Using a concentric triple nozzle, the coating liquid is discharged from the outer nozzle, the core liquid is discharged from the inner nozzle, and the protective liquid is discharged from the middle nozzle to form a three-layer droplet, and the three-layer droplet is discharged. curing the coating liquid by contacting it with a curing liquid;
本発明の三層構造シームレスカプセルによれば、コアと皮膜層とが隔離され、コアに含有される水と配合禁忌の関係にある物質と水との接触が防止され、水と配合禁忌の関係にある物質を安定に維持することが可能となる。 According to the three-layered seamless capsule of the present invention, the core and the skin layer are separated, the water contained in the core is prevented from coming into contact with a substance that has an incompatible relationship with water, and the water has an incompatible relationship with water. It is possible to stably maintain the substance at
本発明の三層構造シームレスカプセルとしては、コアと、前記コアを被包する保護層と、前記保護層を被包する水溶性ゲル化剤を含む皮膜層とを備えた三層構造カプセルであって、前記コアは水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と多孔性微粒子粉末とを含有し、前記保護層は第二油性物質を含有することを特徴とする三層構造シームレスカプセルであれば特に制限されず、水と配合禁忌の関係にある物質を安定的に維持することが可能なシームレスカプセルである。 The three-layered seamless capsule of the present invention is a three-layered capsule comprising a core, a protective layer encapsulating the core, and a coating layer containing a water-soluble gelling agent encapsulating the protective layer. wherein the core contains a substance that is incompatible with water, a first oily substance and a porous fine particle powder, and the protective layer contains a second oily substance. It is a seamless capsule that can stably maintain a substance that is contraindicated with water without any particular limitation.
また、本発明の三層構造シームレスカプセルの作製方法としては、コアと、前記コアを被包する保護層と、前記保護層を被包する皮膜層とを備えた三層構造シームレスカプセルの作製方法であって、
（ａ）水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と多孔性微粒子粉末とを含有するコア液を調製する工程；
（ｂ）第二油性物質を含有する保護液を調製する工程；
（ｃ）水溶性ゲル化剤と水とを含有する皮膜液を調製する工程；
（ｄ）同心三重ノズルを用い、外側ノズルからは前記皮膜液を、内側ノズルからは前記コア液を、中間ノズルからは前記保護液を吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴を硬化液と接触させて皮膜液を硬化させる工程；
の工程（ａ）～（ｄ）を備えたことを特徴とする作製方法であれば特に制限されず、かかる作製方法により、水と配合禁忌の関係にある物質を安定的に維持することが可能な上記本発明の三層構造シームレスカプセルを作製することが可能となる。
Further, as a method for producing a three-layer seamless capsule of the present invention, there is provided a method for producing a three-layer seamless capsule comprising a core, a protective layer encapsulating the core, and a coating layer encapsulating the protective layer. and
(a) a step of preparing a core liquid containing a substance incompatible with water, a first oily substance and a porous fine particle powder;
(b) preparing a protective solution containing a second oleaginous substance;
(c) preparing a coating liquid containing a water-soluble gelling agent and water;
(d) Using a concentric triple nozzle, the coating liquid is discharged from the outer nozzle, the core liquid is discharged from the inner nozzle, and the protective liquid is discharged from the middle nozzle to form a three-layer droplet, and the three-layer droplet is discharged. curing the coating liquid by contacting it with a curing liquid;
The production method is not particularly limited as long as it comprises the steps (a) to (d) of, and such a production method can stably maintain a substance that is incompatible with water. It becomes possible to produce the three-layer structure seamless capsule of the present invention.
本発明の三層構造シームレスカプセルや、本発明の三層構造シームレスカプセルの作製方法（以下、総称して「本件発明」ともいう。）において、コアとしては、水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と多孔性微粒子粉末とを含有していれば特に制限されず、保護層によって被包されることによって皮膜層と隔離される。 In the three-layered seamless capsule of the present invention and the method for producing the three-layered seamless capsule of the present invention (hereinafter collectively referred to as "the present invention"), the core contains a substance that is contraindicated with water. , the first oily substance, and the porous fine particle powder are not particularly limited, and are separated from the coating layer by being encapsulated by the protective layer.
上記水と配合禁忌の関係にある物質としては、水との接触により不安定となる物質であれば特に制限されないが、ビフィドバクテリアム・ロンガム、ビフィドバクテリアム・ビフィダムなどのビフィズス菌、スプレプトコックス・フェシウム、ラクトコックス・ラクチス亜種・ラクチス、ラクトバチルス・ヘルベティクス、ラクトバチルス・アシドフィルス、ラクトバチルス・カゼイなどの乳酸菌に例示される、水との接触により生育能力が低下する腸内細菌や、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、又はビタミンＣなどの、水との接触により分解が生じるビタミンを挙げることができ、ビフィズス菌又は乳酸菌を好適に挙げることができる。 The above substances that are contraindicated with water are not particularly limited as long as they become unstable when in contact with water. Intestinal bacteria whose growth ability is reduced by contact with water, exemplified by lactic acid bacteria such as Ptococcus faecium, Lactococcus lactis subsp. lactis, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei and vitamins such as vitamin B1, vitamin B2, vitamin B12, and vitamin C, which are decomposed by contact with water, and bifidobacteria and lactic acid bacteria are preferred.
本件発明において、多孔性微粒子粉末としては、粒子内部に多数の細孔を有するものであれば特に制限されず、気相法シリカや湿式法シリカなどの非晶質合成シリカ、アルミナ、アルミナ水和物、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、二酸化チタンなどの公知の微粒子粉末を挙げることができるが、空隙率が高い観点から、好ましくは気相法シリカや湿式法シリカなどの非晶質合成シリカ、アルミナ又はアルミナ水和物、より好ましくは気相法シリカや湿式法シリカなどの非晶質合成シリカ、さらに好ましくは気相法シリカを挙げることができる。 In the present invention, the porous fine particle powder is not particularly limited as long as it has a large number of pores inside the particles, and includes amorphous synthetic silica such as vapor-phase silica and wet-process silica, alumina, and hydrated alumina. well-known fine particle powders such as solids, calcium carbonate, magnesium carbonate, titanium dioxide, etc., but from the viewpoint of high porosity, amorphous synthetic silica such as vapor-phase silica and wet-process silica, alumina or Alumina hydrate, more preferably amorphous synthetic silica such as vapor-phase silica and wet-process silica, and still more preferably vapor-phase silica.
非晶質合成シリカは、製造方法によって気相法シリカと湿式法シリカとその他のシリカに分類され、湿式法シリカは、更に製造方法によって沈降法シリカ、ゲル法シリカ、ゾル法シリカに分類される。 Amorphous synthetic silica is classified into vapor-phase silica, wet-process silica, and other silica according to the manufacturing method, and wet-process silica is further classified into precipitation-process silica, gel-process silica, and sol-process silica according to the manufacturing process. .
気相法シリカは、湿式法に対して乾式法とも呼ばれ、一般的には火炎加水分解法によって作られる。具体的には四塩化ケイ素を水素及び酸素とともに燃焼して作る方法が一般的に知られているが、四塩化ケイ素の代わりにメチルトリクロロシランやトリクロロシランなどのシラン類も、単独又は四塩化ケイ素と混合した状態で使用することができる。気相法シリカとしてはアエロジル（登録商標）（日本アエロジル社製）や、レオロシール（登録商標）（トクヤマ社製）などの市販品を用いることができる。 Vapor-phase silica is also called a dry method as opposed to a wet method, and is generally produced by a flame hydrolysis method. Specifically, a method of burning silicon tetrachloride with hydrogen and oxygen is generally known, but instead of silicon tetrachloride, silanes such as methyltrichlorosilane and trichlorosilane can also be used alone or with silicon tetrachloride. It can be used in a mixed state with Commercially available products such as Aerosil (registered trademark) (manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) and Leorosil (registered trademark) (manufactured by Tokuyama Corporation) can be used as vapor-phase silica.
沈降法シリカは、ケイ酸ソーダと硫酸をアルカリ条件で反応させて製造され、粒子成長したシリカ粒子が凝集・沈降し、その後濾過、水洗、乾燥、粉砕・分級の行程を経て製造される。沈降法シリカとしては、ニップシール（登録商標）（東ソー・シリカ社製）などの市販品を用いることができる。 Precipitation silica is produced by reacting sodium silicate and sulfuric acid under alkaline conditions, and the grown silica particles are aggregated and precipitated, then filtered, washed with water, dried, pulverized and classified. As the precipitated silica, commercially available products such as Nip Seal (registered trademark) (manufactured by Tosoh Silica Corporation) can be used.
ゲル法シリカは、ケイ酸ソーダと硫酸を酸性条件下で反応させて製造される。熟成中に微小粒子は溶解し、他の一次粒子同士を結合するように再析出するため、明確な一次粒子は消失し、内部空隙構造を有する比較的硬い凝集粒子を形成する。ゲル法シリカとしては、ニップジェル（登録商標）（東ソー・シリカ社製）やサイロイド（登録商標）、サイロジェット（登録商標）（グレースジャパン社製）などの市販品を用いることができる。 Gel silica is produced by reacting sodium silicate and sulfuric acid under acidic conditions. During aging, the fine particles dissolve and re-precipitate to bind other primary particles together, so that well-defined primary particles disappear and form relatively hard agglomerated particles with an internal void structure. As the gel method silica, commercially available products such as Nip Gel (registered trademark) (manufactured by Tosoh Silica Corporation), Syloid (registered trademark), and Sylojet (registered trademark) (manufactured by Grace Japan) can be used.
ゾル法シリカは、コロイダルシリカとも呼ばれ、ケイ酸ソーダの酸などによる複分解やイオン交換樹脂層を通して得られるシリカゾルを加熱熟成して得られる。ゾル法シリカとしては、スノーテックス（登録商標）（日産化学工業社製）などの市販品を用いることができる。 Sol-process silica is also called colloidal silica, and is obtained by heating and aging a silica sol obtained through metathesis of sodium silicate with an acid or through an ion-exchange resin layer. Commercially available products such as Snowtex (registered trademark) (manufactured by Nissan Chemical Industries, Ltd.) can be used as the sol method silica.
多孔性微粒子粉末の比表面積は４０ｍ２／ｇ以上、好ましくは１００～５００ｍ２／ｇを挙げることができる。 The porous fine particle powder has a specific surface area of 40 m 2 /g or more, preferably 100 to 500 m 2 /g.
本件発明において、多孔性微粒子粉末を２種以上併用することもできる。例えば、粉砕した気相法シリカと湿式法シリカとの併用や、微粉砕した湿式法シリカとアルミナあるいはアルミナ水和物との併用や、気相法シリカとアルミナあるいはアルミナ水和物との併用が挙げられる。 In the present invention, two or more kinds of porous fine particle powders can be used in combination. For example, combined use of pulverized vapor-phase silica and wet-process silica, combined use of pulverized wet-process silica and alumina or alumina hydrate, and combined use of vapor-phase silica and alumina or alumina hydrate are possible. mentioned.
コアにおいて、第一油性物質１００質量部に対して多孔性微粒子粉末を０．１～２０質量部、好ましくは１～１０質量部、より好ましくは２～８質量部、さらに好ましくは３～６質量部含有していることが好ましい。 In the core, 0.1 to 20 parts by mass, preferably 1 to 10 parts by mass, more preferably 2 to 8 parts by mass, and even more preferably 3 to 6 parts by mass of the porous fine particle powder per 100 parts by mass of the first oily substance It is preferable that the
本件発明において、第一油性物質や第二油性物質における油性物質としては、硬化油、部分硬化油、サフラワー油、亜麻仁油、ゴマ油、オリーブ油、大豆油、からし油、ナタネ油、コーン油、ヒマシ油、月見草油、パーム核油、ホホバ油、綿実油、ヤシ油、落花生油、カカオ脂、ラード、ヘッド、ＥＰＡ、ＤＨＡ、サメ肝油、タラ肝油などの動植物油や、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）や、グリセリン脂肪酸エステルや、脂肪酸アシルエステルや、流動パラフィンなどから選択される１種又は２種以上を用いることができ、上記硬化油としては、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化菜種油、硬化ヤシ油、カカオ脂、硬化パーム核油、牛脂硬化油、豚脂硬化油を挙げることができる。 In the present invention, the oily substances in the first oily substance and the second oily substance include hydrogenated oil, partially hydrogenated oil, safflower oil, linseed oil, sesame oil, olive oil, soybean oil, mustard oil, rapeseed oil, corn oil, Animal and plant oils such as castor oil, evening primrose oil, palm kernel oil, jojoba oil, cottonseed oil, coconut oil, peanut oil, cocoa butter, lard, head, EPA, DHA, shark liver oil, cod liver oil, and medium-chain fatty acid triglycerides (MCT) , glycerin fatty acid esters, fatty acid acyl esters, liquid paraffin, etc., or one or more selected from liquid paraffin. Mention may be made of oils, cocoa butter, hydrogenated palm kernel oil, hydrogenated beef tallow, hydrogenated lard.
第一油性物質における油性物質と第二油性物質は同じ油性物質でも異なる油性物質でもよいが、第二油性物質は、第一油性物質に対して融点差が２℃以上であることや、第一油性物質より融点が２℃以上高いことが好ましい。第二油性物質として、第一油性物質に対して融点差が２℃以上である油性物質や、第一油性物質より融点が２℃以上高い油性物質を用いることで、一方の油性物質が他の油性物質よりも早く凝固し、第一油性物質と第二油性物質とが互いに溶け込むことをより防ぐことが可能となる。なお、硬化油などのように融点が一定の規格幅の温度である油性物質においては、一定の規格幅の温度における上限と下限の和の２分の１（中間）の温度を融点として採用する。 The oily substance and the second oily substance in the first oily substance may be the same oily substance or different oily substances. It is preferable that the melting point is 2° C. or more higher than that of the oily substance. As the second oily substance, by using an oily substance having a melting point difference of 2°C or more from that of the first oily substance, or an oily substance having a melting point higher than that of the first oily substance of 2°C or more, one oily substance It solidifies faster than the oily substance, making it possible to further prevent the first oily substance and the second oily substance from dissolving into each other. In the case of an oily substance such as hardened oil whose melting point falls within a certain standard temperature range, the melting point is half the sum of the upper limit and the lower limit of the standard temperature range. .
第一油性物質としては、硬化油を用いることが好ましく、融点が３０～６０℃、好ましくは３３～３７℃の硬化油を用いることがより好ましい。 As the first oily substance, it is preferable to use hardened oil, and it is more preferable to use hardened oil having a melting point of 30 to 60°C, preferably 33 to 37°C.
本件発明における上記コアやコア液、及び／又は上記保護層や保護液には、レシチンや各種界面活性剤、アルコール類などの界面活性を調整できる添加剤や、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）などの比重調整剤や、ビタミンＥ、ＢＨＴ、ＢＨＡに代表される抗酸化剤などを含有してもよい。 In the present invention, the core and core liquid and/or the protective layer and protective liquid contain additives capable of adjusting surface activity such as lecithin, various surfactants, and alcohols, and sucrose acetate isobutyrate (SAIB). It may contain a specific gravity adjuster such as , and an antioxidant such as vitamin E, BHT, and BHA.
本件発明において、水溶性ゲル化剤としては、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ジェランガム、ファーセレラン、ユーケマ藻類、ペクチン、アルギン酸塩類、プルラン、グルコマンナン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デンプン類などの親水性高分子から選択される１種又は２種以上を挙げることができ、ゼラチン、カラギーナン、寒天、ジェランガム、ファーセレラン、ユーケマ藻類といった、冷却によってゲル化する水溶性ゲル化剤を好適に挙げることができる。また、腸溶性カプセルとするためには、水溶性ゲル化剤としてゼラチン、ペクチン及びアルギン酸塩類から選ばれる二種以上を用いることができ、好ましくはゼラチン及びペクチンを用いることができる。 In the present invention, the water-soluble gelling agent includes gelatin, carrageenan, agar, gellan gum, furcelleran, Euchema algae, pectin, alginates, pullulan, glucomannan, gum arabic, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl One or more selected from hydrophilic polymers such as alcohols and starches can be mentioned, and water-soluble gelling agents that gel upon cooling, such as gelatin, carrageenan, agar, gellan gum, furcelleran, and Eukema algae. can be preferably mentioned. In order to prepare an enteric capsule, two or more kinds selected from gelatin, pectin and alginates can be used as water-soluble gelling agents, preferably gelatin and pectin.
さらに、本件発明における上記皮膜層や皮膜液には、グリセリンなどの可塑剤、リン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤、クエン酸三ナトリウム、メタリン酸ナトリウムなどのキレート剤、乳酸カルシウム、塩化カリウムなどのゲル化促進剤、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチンなどの界面活性剤、甘味料、香料、防腐剤、着色剤などを含有してもよい。なお、水溶性ゲル化剤と水とを含有する皮膜液を用いてシームレスカプセルを作製した場合の皮膜層には水が含まれる。 Furthermore, the film layer and film liquid in the present invention may include a plasticizer such as glycerin, a pH adjuster such as sodium phosphate, a chelating agent such as trisodium citrate and sodium metaphosphate, and a gel such as calcium lactate and potassium chloride. A polyglycerol fatty acid ester, a surface active agent such as lecithin, a sweetener, a flavoring agent, a preservative, a coloring agent, and the like may also be contained. Incidentally, water is contained in the coating layer when seamless capsules are produced using a coating liquid containing a water-soluble gelling agent and water.
本発明の三層構造シームレスカプセルの作製方法において、水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と多孔性微粒子粉末とを含有するコア液を調製する方法としては、第一油性物質に水と配合禁忌の関係にある物質と多孔性微粒子粉末を加えて分散させる方法を挙げることができ、分散方法としては、人の手による撹拌に加え、プロペラ撹拌、タービン型撹拌、ホモミキサー型撹拌など、従来公知の方法を用いることができる。 In the method for producing a three-layer structure seamless capsule of the present invention, as a method for preparing a core liquid containing a substance incompatible with water, a first oily substance, and a porous fine particle powder, A method of adding and dispersing a substance that is contraindicated with water and a porous fine particle powder can be mentioned. Dispersion methods include manual stirring, propeller stirring, turbine-type stirring, and homomixer-type stirring. etc., a conventionally known method can be used.
本発明の三層構造シームレスカプセルの作製方法における硬化液としては、水溶性ゲル化剤と水とを含有する皮膜液に触れることで水溶性ゲル化剤と水とを含有する皮膜液を硬化させる液であれば特に制限されず、例えば冷却によってゲル化する水溶性ゲル化剤を用いる場合には、皮膜液との界面張力を生ずるＭＣＴ、流動パラフィン、大豆油、オリーブ油、サフラワー油などの植物油を含有する疎水性液体を挙げることができる。なお、例えばペクチンやアルギン酸塩など、カルシウムイオンと反応してゲル化するゲル化剤を採用する場合には、カプセル形成後に、カルシウム水溶液などのゲル化助剤に浸漬することで水溶性ゲル化剤のゲル化を強化することも可能である。 As the curing liquid in the method for producing a three-layer structure seamless capsule of the present invention, the coating liquid containing the water-soluble gelling agent and water is cured by contact with the coating liquid containing the water-soluble gelling agent and water. If it is a liquid, it is not particularly limited. For example, when a water-soluble gelling agent that gels by cooling is used, MCT, liquid paraffin, soybean oil, olive oil, vegetable oil such as safflower oil, which produces interfacial tension with the film liquid. can be mentioned. When using a gelling agent that gels by reacting with calcium ions, such as pectin or alginate, the water-soluble gelling agent can be immersed in a gelling aid such as an aqueous calcium solution after capsule formation. It is also possible to enhance the gelation of
（三層構造シームレスカプセルの作製）
同心三重ノズル（富士カプセル社製）を用い、最も外側のノズルからは表１に示す組成からなる皮膜液を、最も内側のノズルからは表２に示す組成からなるコア液を、中間のノズルからは表３に示す組成からなる保護液を吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴をＭＣＴからなる硬化液と接触させて皮膜液を硬化させることにより、コアと、前記コアを被包する保護層と、前記保護層を被包する皮膜層とを備えた三層構造シームレスカプセル（実施品）を作製した。得られた三層構造シームレスカプセル（実施品）の構造を図１に示す。比較例として、表２に代わって表４に示す組成（アエロジルなし）からなるコア液を用いたカプセル（比較品）を上記と同様に作製した。なお、比較品については核と皮膜層との間に界面が生じず、三層構造とならなかった。
(Preparation of three-layer structure seamless capsule)
Using a concentric triple nozzle (manufactured by Fuji Capsule Co., Ltd.), the coating liquid having the composition shown in Table 1 was applied from the outermost nozzle, the core liquid having the composition shown in Table 2 was applied from the innermost nozzle, and the core liquid having the composition shown in Table 2 was applied from the middle nozzle. The protective liquid having the composition shown in Table 3 is ejected to form a three-layer droplet, and the three-layer droplet is brought into contact with a curing liquid composed of MCT to cure the coating liquid, thereby covering the core and the core. A three-layer structure seamless capsule (implemented product) comprising a protective layer for enveloping and a film layer for enveloping the protective layer was produced. The structure of the resulting three-layered seamless capsule (implemented product) is shown in FIG. As a comparative example, a capsule (comparative product) was produced in the same manner as described above, using a core liquid having a composition shown in Table 4 (without Aerosil) instead of Table 2. In addition, the comparative product did not have a three-layer structure because no interface was generated between the core and the coating layer.
（ビフィズス菌の生存率）
ビフィズス菌は水との接触により生育能力が低下することや、死滅することが知られている。そこで、作製したカプセルに含まれるビフィズス菌の生菌数を測定し、コアと皮膜層が保護層によって隔離され、ビフィズス菌と水との接触が抑制されているかを調べた。
(Bifidobacterium viability)
It is known that bifidobacteria decrease their viability or die when they come into contact with water. Therefore, the number of viable bifidobacteria contained in the manufactured capsules was measured, and it was investigated whether the core and the coating layer were isolated by the protective layer and the contact between the bifidobacteria and water was suppressed.
上記の方法で作製した実施品及び比較品において、カプセル作製直後（初期値）、３５℃で４週間、及び３５℃で８週間保存後にビフィズス菌の生菌数を測定し、３５℃で４週間、３５℃で８週間保存後のビフィズス菌の生菌数を三層構造シームレスカプセル作製直後の生菌数（初期値）で割った値の百分率を表５に示す。生菌数の測定は、はっ酵乳・乳酸菌飲料中のビフィズス菌の菌数測定法（社団法人全国はっ酵乳乳酸菌飲料協会冊子（２０００））に記載の方法に準じて行った。 In the working product and comparative product prepared by the above method, the number of viable bifidobacteria was measured immediately after capsule preparation (initial value), 4 weeks at 35 ° C., and 8 weeks at 35 ° C., and 4 weeks at 35 ° C. Table 5 shows the percentage of the value obtained by dividing the number of viable bifidobacteria after storage at 35°C for 8 weeks by the number of viable bacteria (initial value) immediately after preparation of the three-layer seamless capsule. The number of viable bacteria was measured according to the method described in the method for measuring the number of bifidobacteria in fermented milk and lactic acid bacteria beverages (Japan Fermented Milk Lactic Acid Beverage Association booklet (2000)).
表５に示すように、実施品（アエロジルあり）では３５℃で８週間保存しても生菌数が８２％と高かったが、比較品（アエロジルなし）では、３５℃４週間保存で２６％、３５℃８週間ではわずか５％であった。したがって、本発明の三層構造シームレスカプセルは、コアと皮膜層が保護層によって隔離され、ビフィズス菌と水との接触が抑制されることにより、ビフィズス菌を安定的に維持可能であることが明らかとなった。 As shown in Table 5, the experimental product (with Aerosil) had a high viable cell count of 82% even after storage at 35°C for 8 weeks, while the comparative product (without Aerosil) had a viable count of 26% after storage at 35°C for 4 weeks. , at 35° C. for 8 weeks was only 5%. Therefore, it is clear that in the three-layered seamless capsule of the present invention, the core and the coating layer are separated by the protective layer, and the contact between the bifidobacteria and water is suppressed, thereby stably maintaining the bifidobacteria. became.
（三層構造シームレスカプセルの三次元表示画像）
上記の方法で作製した三層構造シームレスカプセル（実施品）を３５℃で４週間保存後に、モリブデンターゲットによるラング法（透過法）による観察を行い、三次元表示画像を高分解能３ＤＸ線顕微鏡「ＮＡＮＯ３ＤＸ」（リガク社製）によって得た。得られた三次元表示画像を図２に示す。
(Three-dimensional display image of seamless capsule with three-layer structure)
After storing the three-layered seamless capsule (implemented product) prepared by the above method at 35 ° C. for 4 weeks, observation was performed by the Lang method (transmission method) using a molybdenum target, and a three-dimensional display image was obtained using a high-resolution 3D X-ray microscope "NANO3DX. ” (manufactured by Rigaku). The obtained three-dimensional display image is shown in FIG.
図２に示すように、作製した三層構造シームレスカプセルにおいて、コアと保護層、保護層と皮膜層とが混ざることなくきれいに凝固し、保護層によってコアと皮膜層が完全に隔離されていることが明らかとなった。 As shown in Fig. 2, in the prepared three-layered seamless capsule, the core and the protective layer, and the protective layer and the coating layer solidified cleanly without mixing, and the core and the coating layer were completely separated by the protective layer. became clear.
また、三次元表示画像に用いた三層構造シームレスカプセル（実施品：Ｎ＝１０）の核、保護層、皮膜層、総カプセルの平均質量はそれぞれ６７、４６、２５、１３８ｍｇであり、カプセル粒径は６．５ｍｍであった。 In addition, the average mass of the core, protective layer, coating layer, and total capsule of the three-layer seamless capsule (implemented product: N = 10) used for the three-dimensional display image was 67, 46, 25, and 138 mg, respectively. The diameter was 6.5 mm.
（三層構造シームレスカプセルの崩壊試験）
上記の方法で作製した実施品の崩壊試験を文献（第１６改正日本薬局方解説書 東京広川書店刊行 Ｂ５８９（２０１１））に記載の方法に準じて行った。崩壊試験第一液を用いた試験、崩壊試験第二液を用いた試験をそれぞれ１８個の三層構造シームレスカプセルについて行った。
(Disintegration test of three-layer seamless capsule)
A disintegration test of the product prepared by the above method was performed according to the method described in the literature (Japanese Pharmacopoeia 16th Edition Commentary, Tokyo Hirokawa Shoten, B589 (2011)). A test using the first liquid for the disintegration test and a test using the second liquid for the disintegration test were conducted on 18 seamless capsules with a three-layer structure.
崩壊試験第一液を用いた試験により、１２０分後にも１８個の三層構造シームレスカプセル全てにおいて崩壊はみられなかった。一方、崩壊試験第二液を用いた試験により、２０分後には１８個の三層構造シームレスカプセルがすべて崩壊した。したがって、上記記載のゼラチンとペクチンを用いた本発明の三層構造シームレスカプセルは、腸溶性を有するカプセルであることが明らかとなった。 Disintegration test In the test using the first fluid, no disintegration was observed in any of the 18 seamless capsules with a three-layer structure even after 120 minutes. On the other hand, in the test using the disintegration test second fluid, all 18 three-layer seamless capsules disintegrated after 20 minutes. Therefore, it was clarified that the three-layer structure seamless capsule of the present invention using gelatin and pectin described above is an enteric capsule.
（参考例）
１０℃に冷却した融点－５℃以下のＭＣＴに、４０℃以上に加温した融点が３５℃の硬化油を滴下した。その結果、硬化油とＭＣＴとの間に界面が生じず、硬化油が瞬時にＭＣＴ中に溶け込んだ（図示なし）。
(Reference example)
To MCT cooled to 10° C. and having a melting point of −5° C. or lower, hardened oil heated to 40° C. or higher and having a melting point of 35° C. was added dropwise. As a result, no interface occurred between the hardened oil and the MCT, and the hardened oil instantly dissolved into the MCT (not shown).
一方、上記硬化油にアエロジルを分散したものを、４０℃以上に加温した状態で、１０℃に冷却した上記ＭＣＴに滴下したところ、図３に示すように硬化油がＭＣＴ中に溶解することなく球状を保ち、図４に示すように融点以下に硬化油が冷却されることによって球状を保ったまま固化した。なお、図３において、滴下した直後の硬化油は透明であるため、硬化油の位置を矢印で示した。したがって、アエロジルを分散した硬化油とＭＣＴは界面を生ずることが確認された。 On the other hand, when the aerosil dispersed in the hardened oil was added dropwise to the MCT cooled to 10°C while being heated to 40°C or higher, the hardened oil dissolved in the MCT as shown in FIG. As shown in FIG. 4, when the hardened oil was cooled below the melting point, it solidified while maintaining the spherical shape. In FIG. 3, since the hardened oil immediately after being dropped is transparent, the position of the hardened oil is indicated by an arrow. Therefore, it was confirmed that the hydrogenated oil in which Aerosil was dispersed and the MCT formed an interface.
本発明の三層構造シームレスカプセルは、医薬、医薬部外品、食品などの分野において、水と配合禁忌の関係にある物質を安定に保持できるカプセル製剤として利用可能である。 The three-layered seamless capsule of the present invention can be used as a capsule formulation that can stably retain substances that are incompatible with water in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, foods, and the like.
Claims (11)
（ａ）水と配合禁忌の関係にある物質と第一油性物質と比表面積１００～５００ｍ ２ ／ｇの多孔性微粒子粉末とを含有するコア液を調製する工程；
（ｂ）第一油性物質に対して融点差が２℃以上の第二油性物質を含有する保護液を調製する工程；
（ｃ）水溶性ゲル化剤と水とを含有する皮膜液を調製する工程；
（ｄ）同心三重ノズルを用い、外側ノズルからは前記皮膜液を、内側ノズルからは前記コア液を、中間ノズルからは前記保護液を吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴を硬化液と接触させて皮膜液を硬化させる工程； A method for producing a three-layer seamless capsule comprising a core, a protective layer encapsulating the core, and a coating layer encapsulating the protective layer, comprising the following steps (a) to (d): A manufacturing method characterized by:
(a) a step of preparing a core liquid containing a substance incompatible with water, a first oily substance, and a porous fine particle powder having a specific surface area of 100 to 500 m 2 /g ;
(b) preparing a protective liquid containing a second oily substance having a melting point difference of 2° C. or more with respect to the first oily substance;
(c) preparing a coating liquid containing a water-soluble gelling agent and water;
(d) Using a concentric triple nozzle, the coating liquid is discharged from the outer nozzle, the core liquid is discharged from the inner nozzle, and the protective liquid is discharged from the middle nozzle to form a three-layer droplet, and the three-layer droplet is discharged. curing the coating liquid by contacting it with a curing liquid;
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