JP7212041B2 - 放射性トレーサを合成するためのマイクロ流体カセットおよびそのようなカセットで放射性トレーサを合成する方法 - Google Patents
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Description
支持カード(carte de support)と、
少なくとも部分的に支持カードに統合されたマイクロ流体回路(circuit microfluidique)を備えており、
バイアルをマイクロ流体回路に接続するように構成されている、バイアルによる供給のための少なくとも1つのコネクタと、
放射性同位体をマイクロ流体回路に導入するために構成されている、少なくとも1つの同位体ポートと、
バイアルによる供給のための少なくとも1つのコネクタ、および少なくとも1つの同位体ポートにマイクロ流路(capillaires;微細流路、以下同じ)により接続されている、少なくとも1つの反応室と、
少なくとも1つの反応室の上流に配置され、少なくとも1つの反応室に接続され、その少なくとも1つの反応室の上流に少なくとも1つのマイクロ流路により配置されている、少なくとも1つの混合室と、
少なくとも1つの同位体ポート、および、バイアルによる供給のための少なくとも1つのコネクタに接続され、少なくとも1つの反応室の下流に配置されている、少なくとも1つの配合室(chambre de formulation、以下同じ)と、
少なくとも1つの配合室の下流に配置され、少なくとも1つのマイクロ流路により少なくとも1つの配合室に接続されている、シリンジを接続するための少なくとも1つのコネクタとを備えており;本願の文脈においては、シリンジとは、カセットからの出力として得られる放射性トレーサを収集することを可能にする任意の容器のことである;ここでは、シリンジとしては、例えば、貯蔵器または瓶が挙げられる。
部分的には、マイクロ流路(capillaires)、つまり、小さい寸法(典型的には、直径または幅において約500μm(マイクロメートル))のチャネルと、反応室(それぞれが、マイクロリットル程度、例えば、10μLと500μLの間の体積を有している)と、混合室と、最終製品(ミリリットルのオーダーの体積を有している)のための配合室から構成されている「マイクロ流体(microfluidique)」部と称される部分と、
少なくとも1つのバイアル、好ましくは幾つかのバイアル、例えば、2つから10のバイアルを受け入れるように構成されている部分を備えている。
技術的および化学的必要条件により、マイクロ流体回路に統合するのが容易でない、多重合成のためには更に少ないステップである、精製ステップのためのHPLCカラムと、および/または、
殺菌濾過ステップのための殺菌フィルタ;そのようなステップは、個人に注入するための製品を準備するために必要であり、このステップは、法的および技術的理由のために、カセットの外側に保つことがより容易である。しかし、考えられているカセットの実施形態は、そのようなフィルタの統合を可能にする。
18O(酸素18)が濃縮された水溶液における18F(フッ素18)であり、この溶液は、例えば、サイクロトロン標的であり、
ヘリウム(He)により推進された気体状ヨードメタン(CH3I)、または、DMSO(ジメチルスルフォキシド)またはDMF(ジメチルフォルムアミド)において溶解された液状CH3I、または気体状CH3OTf(メチルトリフラート)の形状、または一酸化炭素COの形状、または二酸化炭素CO2の形状の何れかにおける11C(炭素11)、
例えば、68Zn(亜鉛68)が濃縮された水溶液における68Ga(ガリウム68)であり、この溶液は、例えば、サイクロトロン標的であり、または、ガリウム68生成器により生成される68Gaの溶液である。
マイクロ流体回路に、バイアルによる供給のための少なくとも1つのコネクタを介して前駆体と、同位体ポートを介して放射性同位体を注入するステップと、
前駆体と放射性同位体を、混合室または反応室の少なくとも1つにおいて混合するステップと、
反応室の少なくとも1つにおいて、前駆体と放射性同位体との間の反応により、放射性トレーサを合成するステップと、
反応室の少なくとも1つにおいて、個人へ注入可能な溶媒により、放射性トレーサを溶出するステップと、
配合室において、NaClの溶液において放射性トレーサを希釈するステップと、
シリンジポート(SP)を介して、放射性トレーサを含むNaCl溶液でシリンジを充填するステップを備えている。
放射性医薬品により生成される廃棄物の制限、
特に、統合された弁、および、より小さく、より短いチャネル(マイクロ流路)による、チャネルにおけるデッドスペース(使用されていない空間)および損失の制限、
対応するコストを削減する、試薬/ビード/前駆体の使用される体積の最適化、
合計合成時間の削減、
入口/出口の数の大幅な制限、それによる漏洩リスク、特には放射性物質の漏洩リスクの制限、
合成の歩留まりの向上。
V1は、4mLの、CH3CNにおいて希釈されたP2ET(P2ET>CH3CNとも表記される)で充填され
V2は、4mLのNaHCO3で充填され
V3は、4mLのCH3CNで充填され
V3bは、4mLの前駆体で充填され
V4は、15mLの脱塩水(eau demineralisee、以下同じ:「DI水」)で充填され
V5は、4mLのEtOHで充填され
V6は、15mLの脱塩水(「DI水」)で充填され
V7は、10mLのNaClで充填されて使用される。
R1は、QMAビードで充填され
R2は、如何なるビードも含まず
R3は、Al2O3ビード(アルミナ)で充填され
R4は、C18ビード(シリコンカーボン)で充填される。
ステップ1(図3.2):反応室R3の、バイアルV4からの脱塩水での充填、および廃棄物ポートWPにより空にすること;弁17および21の開放、
ステップ2(図3.3):混合室M2およびある温度での反応のための室R2を介しての、同位体ポートIPを介する気体による反応室R3の乾燥、弁8、12、13、15;および21の開放;弁17の閉鎖、
ステップ3(図3.4):バイアルV3に含まれているCH3CNでの反応室R3の充填、弁16および21の開放;少なくとも弁15の閉鎖、
ステップ4(図3.5):混合室M1を介しての、バイアルV2に含まれているNaHCO3での反応室R1の充填、および廃棄物ポートWPにより空にすること;弁1および6の開放;弁16および21の閉鎖、
ステップ5(図3.6):混合室M1を介しての、バイアルV4に含まれている脱塩水での反応室R1の充填、および廃棄物ポートWPにより空にすること;弁4および6の開放;弁1の閉鎖、
ステップ6(図3.7):バイアルV5からのEtOHでの反応室R4の充填、および廃棄物ポートWPにより空にすること;弁27および28の開放;弁4および6の閉鎖、
ステップ7(図3.8):バイアルV4からの脱塩水での反応室R4の充填、および廃棄物ポートWPにより空にすること;弁26および28の開放;弁27の閉鎖、
ステップ8:カードの外部のHPLCカラムにおいて実行されるステップ、
ステップ9(図3.9):混合室M1を介しての、同位体ポートIPによる、溶液(濃縮水における)における陰イオン形状の18F同位体の反応室R1への注入、反応室R1のビードによるフッ素イオンの少なくとも幾つかの捕捉、および廃棄物ポートWPによる濃縮水の少なくとも幾らかの排出;弁3および6の開放;弁26および28の閉鎖、
ステップ10(図3.10):同位体ポートIPを介する気体による混合室M1を介しての反応室R1の乾燥;弁3および6の開放;または、開放の維持、
ステップ11(図3.11):混合室M1を介しての、バイアルV3からのCH3CNでの反応室R1のゆすぎ、および廃棄物ポートWPによる排出;弁5および6の開放;弁3の閉鎖、
ステップ12(図3.12):混合室M1を介しての、同位体ポートIPを介するベクトル気体による反応室R1の乾燥;弁3および6の開放;弁5の閉鎖、
ステップ13(図3.13):混合室M1を介しての、バイアルV1からのP2ET>CH3CN約50μLの反応室R1への注入、および廃棄物ポートWPによる排出;弁2および6の開放;弁3の閉鎖、
ステップ14(図3.14):バイアル1からのP2ET>CH3CNの、バイアルV3bからの前駆体との混合室M2内への混合、そして、ある温度での反応のための室R2における反応;弁2、7、9、12、および13と、弁11および14の開放;弁6の閉鎖;必要であれば、ある温度での反応のための室R2の上流および下流の通気孔を介しての気泡の排出、
ステップ15~17(図3.15):ある温度での反応のための室R2の加熱、反応および冷却の確立;少なくとも弁2、7、9、11、12、13、および14の閉鎖、
ステップ18(図3.16):混合室M2および反応室R3を介しての、同位体ポートIPにより導入される気体による、ある温度での反応のための室R2の内容物の、HPLC-inポートによるHPLCカラムへの推進;弁8、12、13、15、19、および20の開放、
ステップ19~23:HPLCカラムにおいて実行されるステップ、
ステップ24(図3.17):HPLCカラム通過後の、HPLC-outポートによる精製された放射性トレーサの導入、バイアルV6からの脱塩水との混合室M3における混合、および反応室R4への注入、そして廃棄物ポートWPにより流体は排出され;弁23、24、25、および28の開放;弁8、12、13、15、19、および20の閉鎖、
ステップ25(図3.18):バイアルV4からの脱塩水での反応室R4の洗浄、および廃棄物ポートWPによる放出、精製された放射性トレーサの、反応室R4のビードへの固定;弁26および28の開放;弁23、24、および25の閉鎖、
ステップ26~27(図3.19):バイアルV5からのEtOHによる溶媒の溶出および変更、反応室R4の下流に配置されている混合室M4における、バイアルV7からのNaClとの混合、および配合室FCへの注入、廃棄物ポートWPによる一部の排出、弁27、29、30、33、および34の開放、弁26および28の閉鎖、
ステップ28~29(図3.20):配合室FCの内容物による、シリンジポートSPを介するシリンジの充填、この目的のための、気体ポートGP10による気体の注入;弁32の開放;弁27、29、30、33、および34の閉鎖;フィルタはカードの外側に存在し、そして、同じ方法での品質制御のためのシリンジの充填、
ステップ30(図3.21):気体ポートGP10により導入される気体による、カードの外側に配置されているフィルタの乾燥、
ステップ31(図3.22):バイアルV4からの脱塩水によるフィルタの加湿;弁31の開放;および弁32の閉鎖、そして
ステップ32(図3.23):殺菌フィルタの完全性をチェックするためにバブルポイント試験の実行;弁32の開放;および弁31の閉鎖。
V4は、15mLの脱塩水(「DI水」)で充填され
V5は、4mLの前駆体で充填され
V6は、15mLのNaH2PO4で充填され
V7は、10mLのNaClで充填される。
R4は、C18+ビード(シリコンカーボン)で充填される。
ステップ1(図4.2):反応室R4の、バイアルV5からの前駆体での充填、および廃棄物ポートWPによる排出、弁27および28の開放、
ステップ2(図4.3):混合室M2およびある温度での反応のための室R2を介しての、反応室R4の同位体ポートIPにより注入される11-CH3Iによるバブリング、および廃棄物ポートWPによる排出、弁8、12、13、18、22、および28の開放;弁27の閉鎖、
ステップ3および4(図4.4):混合室M3および反応室R4を介しての、バイアルV6のNaH2PO4での溶出、および配合室FCにおいて、混合室M4を介しての、バイアルV7からのNaClとの混合;弁24、25、29、30、33、34の開放、弁8、12、13、18、22、および28の閉鎖、
ステップ5~7(図4.5):配合室FCの内容物による、シリンジポートSPを介しての、患者のためのシリンジの充填(フィルタは、カードの外側)、その目的のための、気体ポートGP10による気体の注入;弁32の開放、弁24、25、29、30、33、34の閉鎖、そして、同じ方法での品質制御のためのシリンジの充填;そして、ポートGP10により導入される気体による、カードの外側に配置されているフィルタの乾燥、
ステップ8(図4.6):バイアルV4からの脱塩水によるフィルタの加湿;弁31の開放;および弁32の閉鎖、そして
ステップ9(図4.7):バブルポイント試験の実行;弁32の開放;および弁31の閉鎖。
V1は、4mLのNaClで充填され
V2は、4mLの食塩溶液で充填され
V3bは、4mLの前駆体で充填され
V4は、15mLの脱塩水(「DI水」)で充填され
V5は、4mLのEtOHで充填され
V6は、15mLの脱塩水(「DI水」)で充填され
V7は、10mLのNaClで充填される。
R1は、QMAビードで充填され
R2は、如何なるビードも含まず
R4は、C18ビードで充填される。
ステップ1(図5.2):混合室M1を介しての、バイアルV1からのNaCl 5M(5mol/Lの濃度で)による反応室R1の充填、および廃棄物ポートWPにより空にすること;弁2および6の開放、
ステップ2(図5.3):混合室M1を介しての、同位体ポートIPを介する気体による反応室R1の乾燥、および廃棄物ポートWPによる排出;弁3および6の開放;弁2の閉鎖、
ステップ3(図5.4):バイアルV5に含まれているEtOHでの反応室R4の充填、廃棄物ポートによる排出;弁27および28の開放;弁3および6の閉鎖、
ステップ4(図5.5):バイアルV4に含まれている脱塩水での反応室R4の充填、廃棄物ポートWPにより空にすること;弁26および28の開放;弁27の閉鎖、
ステップ5、HPLCカラムにおいて、
ステップ6(図5.6):バイアルV2からの食塩溶液において、同位体ポートIPから導入される68Gaの混合室M1における希釈、および反応室R1への注入、そして、廃棄物ポートWPによる濃縮水の少なくとも幾らかの放出、残っている68Gaの少なくとも幾らかは反応室R1のビード上に固定され;弁1、3、および6の開放;弁26および28の閉鎖、
ステップ7(図5.7):混合室M1を介しての、同位体ポートIPを介するベクトル気体による反応室R1の乾燥;弁3および6の開放;または開放の維持、弁1の閉鎖、
ステップ8~9(図5.8):混合室M1を介しての、反応室R1におけるバイアルV4からの脱塩水と、混合室M2における、バイアルV3bからの前駆体とによる溶出、そして、ある温度での反応のための室R2における反応;弁4、7、9、12、および13と、弁11および14の開放、弁3および6の閉鎖;必要であれば、ある温度での反応のための室R2の上流および下流の通気孔を介しての気泡の排出、
サブステップ10~12(図5.9):ある温度での反応のための室R2の加熱、ある温度での反応のための室R2の反応および冷却の確立;弁4、7、9、11、12、13および14の閉鎖、
ステップ13(図5.10):混合室M2を介する同位体ポートIPによる気体の注入によっての、HPLC-inポートによる、ある温度での反応のための室R2の内容物のHPLCカラムへの転送;弁8、12、13、18および20の開放、
ステップ14~17、HPLCカラムにおいて、
ステップ18(図5.11):HPLCカラムを通過後の、HPLC-outポートによる、精製された放射性トレーサの導入、バイアルV6からの脱塩水との混合室M3における混合、および反応室R4への注入、そして、液体は、廃棄物ポートWPにより排出され、弁23、24、25、および28の開放、弁8、12、13、18、および20の閉鎖、
ステップ19(図5.12):バイアルV4からの脱塩水での反応室R4の洗浄、および廃棄物ポートWPによる放出、放射性トレーサの、反応室R4のビード上への固定;弁26および28の開放;弁23、24、および25の閉鎖、
ステップ20~21(図5.13):バイアルV5からのEtOHによる放射性トレーサの溶出、反応室R4の下流に位置している混合室M4における、バイアルV7からのNaClとの混合、および配合室FCへの注入、廃棄物ポートWPによる一部の排出;弁27、29、30、33、および34の開放;弁26および28の閉鎖、
ステップ22~23(図5.14):配合室FCの内容物による、シリンジポートSPを介しての、患者のためのシリンジの充填、この目的のための、気体ポートGP10による気体の注入;弁32の開放、弁27、29、30、33、および34の閉鎖;フィルタはカードの外側に存在し、および同様に、品質制御のためのシリンジの充填のためであり、
ステップ24(図5.15):ポートGP10により導入される気体による、カードの外側に配置されているフィルタの乾燥、
ステップ25(図5.16):バイアルV4からの脱塩水でのフィルタの加湿;弁31の開放;および弁32の閉鎖、そして
ステップ32(図5.17):バブルポイント試験の実行;弁32の開放;および弁31の閉鎖。
Claims (10)
- 放射性トレーサを合成するためのマイクロ流体カセットであって、
支持カードと、
前記支持カードに少なくとも部分的には統合されたマイクロ流体回路とを備え、
バイアル(V)を前記マイクロ流体回路に接続するように構成されている、バイアル(Pf)による供給のための少なくとも1つのコネクタと、
放射性同位体を前記マイクロ流体回路に導入するために構成されている、少なくとも1つの同位体ポート(IP)と、
前記バイアルによる供給のための少なくとも1つのコネクタおよび前記少なくとも1つの同位体ポートにマイクロ流路により接続されている、少なくとも1つの反応室(R1、R2、R3、R4)と、
前記少なくとも1つの反応室(R1、R2、R3、R4)の上流に配置され、前記少なくとも1つの反応室(R1、R2、R3、R4)に接続され、前記少なくとも1つの反応室(R1、R2、R3、R4)の上流に少なくとも1つのマイクロ流路により配置されている、少なくとも1つの混合室(M1,M2,M3,M4)と、
前記少なくとも1つの同位体ポート(IP)および前記バイアル(Pf)による供給のための少なくとも1つのコネクタに接続され、前記少なくとも1つの反応室(R1、R2、R3、R4)の下流に配置されている、少なくとも1つの配合室(FC)と、
前記少なくとも1つの配合室(FC)の下流に配置され、少なくとも1つのマイクロ流路により前記少なくとも1つの配合室(FC)に接続されている、シリンジ(SP)を接続するための少なくとも1つのコネクタと
を備えていることを特徴とするカセット。 - 前記少なくとも1つの反応室(R1、R3、R4)にはビードが装備されていることを特徴とする請求項1に記載のカセット。
- 前記少なくとも1つの反応室は、ある温度での反応のための室(R2)であり、前記支持カードは、前記ある温度での反応のための室(R2)の少なくとも一部を取り囲んでいる断熱流路を備えていることを特徴とする請求項1に記載のカセット。
- 前記断熱流路は、前記支持カードのある厚さを貫き、前記ある温度での反応のための室(R2)の少なくとも一部の周りに延在している、少なくとも1つの凹部を備えていることを特徴とする請求項3に記載のカセット。
- 前記マイクロ流体回路は、前記ある温度での反応のための室(R2)の上流の少なくとも1つの通気孔(Eam)および/または前記ある温度での反応のための室(R2)の下流の少なくとも1つの通気孔(Eav)を、気体を排出するために備えていることを特徴とする請求項3または4の何れか1項に記載のカセット。
- 前記少なくとも1つの混合室(M1、M2、M3、M4)はマイクロ流路を備えており、前記マイクロ流路は、少なくとも一部がレリーフの構造物を備えている壁を備えていることを特徴とする請求項1から5の何れか1項に記載のカセット。
- 前記マイクロ流体回路は、マイクロ流路を開く/閉じるように構成されている少なくとも1つの弁を備えていることを特徴とする請求項1から6の何れか1項に記載のカセット。
- 前記支持カード上にバイアル支持体を備え、前記バイアル支持体は、前記バイアルによる供給のための少なくとも1つのコネクタが入るバイアルを受け入れるように構成されている少なくとも1つのステーションを備えていることを特徴とする請求項1から7の何れか1項に記載のカセット。
- 請求項1から8の何れか1項に記載のカセットにおいて放射性トレーサを合成するための方法であって、少なくとも、
前記バイアル(Pf)による供給のための少なくとも1つのコネクタを介して前駆体を、そして、前記同位体ポート(IP)を介して放射性同位体を、前記マイクロ流体回路に注入するステップと、
前記前駆体および前記放射性同位体を、前記混合室(M1、M2、M3、M4)または反応室(R1、R2、R3、R4)の少なくとも1つにおいて混合するステップと、
前記反応室(R1、R2、R3、R4)の少なくとも1つにおける、前記前駆体と前記放射性同位体との間の反応により、前記放射性トレーサを合成するステップと、
前記反応室(R1、R3、R4)の少なくとも1つおいて、個人に注入可能な溶媒により、前記放射性トレーサを溶出するステップと、
前記配合室(FC)において、NaClの溶液において前記放射性トレーサを希釈するステップと、
前記シリンジ(SP)のポートを介して、前記放射性トレーサを含むNaCl溶液でシリンジを充填するステップを備えていることを特徴とする方法。 - 前記反応室の少なくとも1つ(R1、R2、R3、R4)は、ある温度での反応のための室(R2)であり、前記合成するステップは、前記ある温度での反応のための室(R2)における前記温度での反応を備えていることを特徴とする請求項9に記載の方法。
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