JP7211980B2 - 結晶及び結晶化を分析する方法及びシステム - Google Patents
結晶及び結晶化を分析する方法及びシステム Download PDFInfo
- Publication number
- JP7211980B2 JP7211980B2 JP2019569936A JP2019569936A JP7211980B2 JP 7211980 B2 JP7211980 B2 JP 7211980B2 JP 2019569936 A JP2019569936 A JP 2019569936A JP 2019569936 A JP2019569936 A JP 2019569936A JP 7211980 B2 JP7211980 B2 JP 7211980B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- protein
- crystallization
- analysis
- spectral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 116
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims description 69
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 title claims description 69
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 26
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 142
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 87
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 claims description 78
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 65
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 56
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 54
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 37
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 claims description 28
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 28
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 10
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 claims description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 10
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 claims description 9
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 8
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 154
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 154
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 153
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 67
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 28
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 27
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 27
- 101150042711 adc2 gene Proteins 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 21
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 21
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 230000008859 change Effects 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 18
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 16
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 13
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 11
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 11
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 11
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 11
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 11
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 10
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 8
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 8
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 7
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 6
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- 101100434411 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ADH1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150102866 adc1 gene Proteins 0.000 description 6
- 238000003491 array Methods 0.000 description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000013347 comparability assessment Methods 0.000 description 5
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 5
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 description 5
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 238000013500 data storage Methods 0.000 description 4
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 4
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 238000005314 correlation function Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000305 Fourier transform infrared microscopy Methods 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical class [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 2
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- 238000012589 2D correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910004261 CaF 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004971 IR microspectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000003055 full factorial design Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000001990 protein-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940074446 sodium potassium tartrate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- -1 trehalose disaccharide Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/27—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands using photo-electric detection ; circuits for computing concentration
- G01N21/272—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands using photo-electric detection ; circuits for computing concentration for following a reaction, e.g. for determining photometrically a reaction rate (photometric cinetic analysis)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/55—Specular reflectivity
- G01N21/552—Attenuated total reflection
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N2021/3595—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using FTIR
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
- G01N21/3554—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light for determining moisture content
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
- G01N21/39—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using tunable lasers
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
Description
本願は、2017年6月12日に出願された米国仮出願第62/518,376号の利益を主張し、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。上記ASCIIのコピーは2018年6月11日に作成され、その名前は098210-0024_SL.txtであり、サイズは16,241バイトである。
本願の技術の態様によれば、結晶化を研究するために、タンパク質サンプルが分光分析され、スペクトルデータが分析される。この方法及び/又はその一部は、完全に自動化でき、結晶化のメカニズムの決定に使用できる。
本願の技術の態様によれば、本明細書に記載の方法は、水性又は脂質性のいくつかの環境における任意の分子、例えば小分子、ポリマー、タンパク質、ペプチド又はペプトイド試料に適用することができる。本明細書に記載の方法は、結晶化を評価するために定性的及び/又は定量的に使用できる。データ分析が実施され、それによって結晶化のメカニズムが決定され、結晶の安定性及び/又はその他の特性が決定される。
本願の技術は、有機分子の評価に限定されず、医薬品用途で賦形剤として一般的に使用される金属有機種及び生体分子を含むことができる。本願の技術の実施形態は、核生成事象を検出するために使用することができる。本願の技術の実施形態は、結晶成長をモニタリングするために使用することができる。本願の技術の実施形態は、サンプルとその環境との水素結合相互作用の減少を検出することにより、結晶化による脱水事象を評価するために使用することができる。本願の技術の実施形態は、2D IR相関分光法を使用することにより、結晶内の分子柔軟性の領域を記述するサンプル内の振動モードを評価するために使用することができる。
・二次構造:水素結合によって安定化された規則的な繰り返し局所構造。二次構造は局所的であるため、同じタンパク質分子内に、異なる二次構造の多くの領域が存在することができる。
・四次構造:複数のタンパク質分子の相互作用から生じる形状又は構造。この状況では通常、タンパク質サブユニットと呼ばれ、より大きな集合体又はタンパク質複合体の一部として機能する。
I.非同期クロスピークν2が正の場合、ν2はν1の前に摂動される(ν2→ν1)。
III.同期クロスピーク(非対角ピーク、図3には示されていない)が正の場合、事象の順序は専ら非同期プロット(規則I及びII)を使用して確立される。
V.同期プロットに負のクロスピークが含まれ、対応する非同期クロスピークが負の場合、順序は維持される。
項Nijは、いわゆるHilbert-Noda変換行列の要素であり、
同期スペクトルΦ(ν1,ν2)は、摂動変数tkに沿って2つの異なる波数ν1及びν2で観測されたスペクトル強度の統合された、又は同時の変化を表す。同期相関強度の符号は、上記2つの波数で測定されたスペクトル強度がほぼ同じ方向に増加又は減少する場合、正になる。これに対し、一方が増加し、他方が減少している場合、Φ(ν1,ν2)の符号は負になる。
二次元共分布分光法(「2DCDS」)分析を使用して、溶液中のタンパク質分子の集団と、これらのタンパク質の異なる集団がどのように挙動するかを分析することができる。当業者は、2DCDS分析での使用に適したアルゴリズムについて説明しているIsao Noda、“Two-dimensional co-distribution spectroscopy to determine the sequential order of distributed presence of species”、Journal of Molecular Structure、Vol.1069、pp.54-56に注目されたい。
ここで使用される動的スペクトル
繰り返しになるが、ここで使用される時間は、適用される摂動の代表的な変数の一般的な記載であるため、温度、濃度、圧力など、実験条件に応じて選択される他の任意の適切な物理変数に置き換えることができると理解される。特性時間
同期共分布強度Γ(ν1,ν2)は、時間軸に沿った2つの別個のスペクトル強度の分布の共存又は重複の測定値である。対照的に、非同期共分布強度Δ(ν1,ν2)は、2つのスペクトル信号の分布の差の測定値である。「共分布」という用語は、2つの異なる分布の比較を示し、この測定基準は2つの変動の比較に基づく「相関」の概念とは区別される。
非同期共分布スペクトルでは、正の符号を持つクロスピーク、すなわちΔ(ν1,ν2)=0の場合、ν1でのスペクトル強度の存在は、ν2の場合比較して、時間軸に沿って主に初期段階で分布する。一方、Δ(ν1,ν2)<0の場合、順序は逆転される。Δ(ν1,ν2)≒0の場合、時間経過にわたって2つの波数で観測されたスペクトル強度の平均分布は類似している。同期共分布のピークの符号は常に正であり、これは、分布パターンの重なりの程度の明らかな定性的測定を超えて、同期スペクトルの情報内容をいくらか制限する。
3つの抗体薬物コンジュゲート断片について、開発可能性及び比較可能性の評価を実施した(図8A~B)。分析には合計47回の実験が含まれた。QCL顕微鏡を使用して43のDOE条件の画像取得を実行し、そのうち16はpH6.6及びT=24~30℃のHEPES緩衝液中のADC0、ADC1及びADC2と呼ばれる3つのADCフラグメントの比較を含んでいた。ADC2は調査した条件下では凝集しなかったのに対し、ADC1はいくらかの凝集種を有していたが、28℃に加熱すると、凝集体は溶液に戻ることが確認された(図9A~B)。さらに、ADC0候補には凝集種が存在していたが、温度が上昇すると、凝集種の存在が増加した。これらの凝集種はADC0であると判断された。同様の結果が、2DCDS分析を使用してADC1について見出された(図10)。
実施例2
アメリカ国立標準技術研究所の標準物質8671(RM8671)ロット番号14HB-D-002、ヒト化IgG1κモノクローナル抗体(NISTmAb)をH2O中に含むサンプルを、本明細書に記載の方法による分析のために調査した。QCL顕微鏡を使用してデータを取得するために、サンプルをCaF2スライドのセルに加えた。適用された摂動は、温度間隔が4℃の24~60℃の範囲内の温度であった。QCL IRスペクトルデータを、4cm-1で4×の倍率の対物レンズを使用して取得し、データは0.5cm-1ごとに符号化し、ベースライン補正した。
H2O中にウシ血清アルブミン(「BSA」)を含むサンプルを、本明細書に記載の方法による分析のために調査した。QCL顕微鏡を使用してデータを取得するために、サンプルをCaF2スライドのセルに加えた。適用された摂動は、温度間隔が4℃の24~60℃の範囲内の温度であった。QCLスペクトルデータを、4cm-1で4×の倍率の対物レンズを使用して取得し、データは0.5cm-1ごとに符号化し、ベースライン補正した。
DTHKSEIAHRFKDLGEEHFKGLVLIAFSQYLQQCPFDEHVKLVNELTEFAKTCVADESHAGCEKSLHTLFGDELCKVASLRETYGDMADCCEKQEPERNECFLSHKDDSPDLPKLKPDPNTLCDEFKADEKKFWGKYLYEIARRHPYFYAPELLYYANKYNGVFQECCQAEDKGACLLPKIETMREKVLTSSARQRLRCASIQKFGERALKAWSVARLSQKFPKAEFVEVTKLVTDLTKVHKECCHGDLLECADDRADLAKYICDNQDTISSKLKECCDKPLLEKSHCIAEVEKDAIPENLPPLTADFAEDKDVCKNYQEAKDAFLGSFLYEYSRRHPEYAVSVLLRLAKEYEATLEECCAKDDPHACYSTVFDKLKHLVDEPQNLIKQNCDQFEKLGEYGFQNALIVRYTRKVPQVSTPTLVEVSRSLGKVGTRCCTKPESERMPCTEDYLSLILNRLCVLHEKTPVSEKVTKCCTESLVNRRPCFSALTPDETYVPKAFDEKLFTFHADICTLPDTEKQIKKQTALVELLKHKPKATEEQLKTVMENFVAFVDKCCAADDKEACFAVEGPKLVVSTQTALA(配列番号7)
サンプルのアミノ酸側鎖の帰属を表8に示す。
H2O中にNISTmAb及びBSAの混合物を含むサンプルを、本明細書に記載の方法による分析のために調査した。QCL顕微鏡を使用してデータを取得するために、サンプルをCaF2スライドのセルに加えた。適用された摂動は、温度間隔が4℃の24~60℃の範囲内の温度であった。QCLスペクトルデータを、4cm-1で4×の倍率の対物レンズを使用して取得し、データは0.5cm-1ごとに符号化し、ベースライン補正した。
H2O中にリゾチームを含むサンプルを、本明細書に記載の方法による分析のために調査した。H2O中のサンプルについては、7μmの経路長を有するカスタムCaF2スライドセルを使用した。適用された摂動は、温度間隔が4℃の24~60℃の範囲内の温度であった。QCL IRスペクトルデータを、4cm-1で4×の倍率の対物レンズを使用して取得し、データは0.5cm-1ごとに符号化し、ベースライン補正した。
KVFGRCELAAAMKRHGLDNYRGYSLGNWVCAAKFESNFNTQATNRNTDGSTDYGILQINSRWWCNDGRTPGSRNLCNIPCSALLSSDITASVNCAKKIVSDGNGMNAWVAWRNRCKGTDVQAWIRGCRL(配列番号8)
サンプルのアミノ酸側鎖の帰属を表12に示す。
高純度の市販トレハロース二水和物を水性媒体中の60%(w/v)溶液として含むサンプルを、本明細書に記載の方法による分析のために研究した。QCL顕微鏡を使用してデータを取得するために、サンプルをCaF2スライドのセルに加えた。適用された摂動は、4℃の温度間隔の24~60℃の範囲内の温度であり、平衡時間を5分間とした。画像化は低倍率対物レンズを用い、視野2mm、ピクセルサイズ4.3μmで行った。
0.1MトリスpH8.5、0.5%w/vPEG5000、0.8M酒石酸ナトリウムカリウム四水和物を含むサンプルを、本明細書に記載の方法による分析のために研究した。QCL顕微鏡を使用してデータを取得するために、サンプルをCaF2スライドのセルに加えた。適用された摂動は、2℃の温度間隔の30~38℃の範囲内の温度であり、平衡時間を4分間とした。
純粋な組換えタンパク質をハンギングドロップ結晶化に供し、目的のハンギングドロップのスクリーニングアリコートを取り出して、HSI取得のためにQCLM上に組み立てて配置したカスタムスライドセル内の予め決められたウェルに配置した。HSIデータは、図35Aに示されるように、0.61NA、4.6umピクセル解像度の低倍率対物レンズを使用して、2mm×2mmの視野(FOV)、30~38℃の温度範囲、2℃の温度間隔で収集した。
本願の技術の一態様では、機械可読媒体は、命令がエンコード又は格納されたコンピュータ可読媒体であり、命令と、命令の機能を実現させるシステムの残りの部分との間の構造的及び機能的関係を定義する演算要素である。命令は、例えば、システム又はシステムのプロセッサによって実行可能である。命令は、例えば、コードを含むコンピュータプログラムである。機械可読媒体は、1つ又は複数の媒体を含み得る。
A.結晶状態及び/又は結晶化中の化合物の特性を表すデータを処理するための方法であって:適用された摂動に関する化合物のスペクトルデータを取得すること;二次元相関(2DCOS)分析を適用して、化合物の同期相関プロットを生成すること;同期相関プロットにおいて、化合物の凝集に関連する自己ピークと相関するクロスピークを特定すること;及びクロスピークを使用して、化合物の結晶化の特性を決定することを含む方法。
要素1:前記特定されたピーク強度は、強度の変化が観察される温度範囲を決定するために使用される。
要素3:凝集プロセスにおいて存在する各ピークの前記限界によって画定されるように、初期及び最終の小数値を特定し、少なくとも前記初期及び最終の小数値に基づいて、凝集量を決定する。
要素5:結晶化の特性を決定することは、結晶化の特性を、適用された摂動に対するスペクトル強度の分布存在の順序と比較することを含む。
要素7:結晶化の特性を決定することは、化合物とその環境との水素結合相互作用の減少を検出することにより、結晶化による脱水事象を評価することを含む。
要素9:クロスピークを使用することは:2つの波数v1及びv2について、2つの波数に対応するクロスピークが正の値を有するか否かを決定し;クロスピークが正の値を有する場合、v1でのスペクトル強度の存在は、v2でのスペクトル強度の存在が分布している間隔よりも低い適用された摂動の間隔内で分布していると決定することを含む。
要素12:非同期共分布プロットにおける非同期共分布強度は、2つのスペクトル信号の分布の差として表される。
要素14:二次元共分布(2DCDS)分析を適用して、化合物の同期共分布プロットを生成する。
要素16:同期共分布ピークを使用して、適用された摂動に関するスペクトル強度の分布パターンの重なりの程度を決定する。
要素19:同期相関プロットにおいて、化合物の凝集に関連する自己ピークと相関する正のクロスピークを特定する。
要素21:化合物の凝集量を、適用された摂動に関してスペクトル強度の分布存在の順序と比較する。
要素23:微粒子及び溶液の識別のために関心領域を認識する。
要素25:スペクトルデータを分析して、信号対雑音比を確認し、ベースライン補正を実行し、水蒸気含有量を決定し、及び/又はスペクトル領域内の信号強度を決定する。
要素27:同期プロットで得られた互いに同位相のスペクトルデータにおける、ピーク強度を含む変化を相関させる。
要素29:スペクトルデータにおける全体的な最大強度変化を決定する。
要素30:スペクトルデータにおける全体的な最小強度変化を決定する。
要素32:スペクトルデータの解像度を向上させる。
要素34:化合物中のアミノ酸側鎖の脱アミノ化の存在及び/又は程度を決定する。
要素36:表示用の1つ以上のプロットを生成するための視覚モデルジェネレータ。
要素37:ヒューマンインターフェースを含むヒューマンインタラクションモジュールである。
上述の説明は、当業者が本明細書に記載の様々な構成を実施できるようにするために提供されている。本願の技術は、様々な図及び構成を参照して特に説明されているが、これらは例示のみを目的としており、本願の技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。
Claims (14)
- 結晶状態及び/又は結晶化中の化合物の特性を表すデータを処理するための方法であって:
前記結晶状態及び/又は結晶化中の化合物に摂動を適用すること;
前記化合物の赤外分光スペクトル画像を、外因性プローブを使用することなく連続的に取得することであって、前記連続的に取得された赤外分光スペクトル画像は、前記適用された摂動に伴って誘発されたスペクトル強度の変化を捉えたものであること;
前記連続的に取得された赤外分光スペクトル画像のうちの少なくとも1つにおいて、前記適用された摂動に関する関心領域を特定及び選択すること;
複数の前記連続的に取得された赤外分光スペクトル画像における前記関心領域について、前記化合物の、アミノ酸の側鎖に関するデータを含む赤外分光スペクトルデータを選択及び分析することであって、前記赤外分光スペクトルデータを分析することは、前記化合物の内部プローブとしての側鎖モードの分析を含むこと;
二次元相関(2DCOS)分析を適用して、前記化合物の同期相関プロットを生成すること;
前記同期相関プロットにおいて、前記化合物の凝集に関連する自己ピークと相関するクロスピークを特定すること;及び
前記クロスピークを使用して、前記化合物の結晶化の特性を決定すること
を含む方法。 - 前記結晶化の特性は、前記化合物の核生成から結晶形への転移に基づく、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化の特性を決定することは、前記結晶化の特性を、前記適用された摂動に関するスペクトル強度の分布存在の順序と比較することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化の特性を決定することは、核生成事象の条件を決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化の特性を決定することは、前記化合物とその環境との水素結合相互作用の減少を検出することにより、結晶化による脱水事象を評価することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記結晶化の特性を決定することは、前記化合物内の振動モードを決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記特定されたピーク強度は、強度の変化が観察される温度範囲を決定するために使用される、請求項1に記載の方法。
- 凝集プロセスの強度限界を画定し、各強度値と前記限界内の最大強度値との比によって定義される前記強度限界内の各強度値の小数値を決定することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記凝集プロセスにおいて存在する各ピークの前記限界によって画定されるように、初期及び最終の小数値を特定し、少なくとも前記初期及び最終の小数値に基づいて、凝集量を決定することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 結晶状態及び/又は結晶化中の化合物の特性を表すデータを処理するためのシステムであって、前記システムは、データ取得モジュールと相関分析モジュールとを含み、
前記データ取得モジュールは、
前記化合物の赤外分光スペクトル画像であって、前記結晶状態及び/又は結晶化中の化合物に適用された摂動に対して誘発されたスペクトル強度の変化を捉えたものである赤外分光スペクトル画像を、外因性プローブを使用することなく連続的に取得し;
前記連続的に取得された赤外分光スペクトル画像のうちの少なくとも1つにおいて、前記適用された摂動に関する関心領域を特定及び選択し;
複数の前記連続的に取得された赤外分光スペクトル画像における前記関心領域について、前記化合物の、アミノ酸の側鎖に関するデータを含む赤外分光スペクトルデータを選択及び分析するように構成されており、前記赤外分光スペクトルデータを分析することは、内部プローブとしてのアミノ酸側鎖モードの分析を含むこと、
前記相関分析モジュールは、
二次元相関(2DCOS)分析を適用して、前記化合物の同期相関プロットを生成し;
前記同期相関プロットにおいて、前記化合物の凝集に関連する自己ピークと相関するクロスピークを特定し;
前記クロスピークを使用して、前記化合物の結晶化の特性を決定するように構成されている、システム。 - 表示用の1つ以上のプロットを生成するための視覚モデルジェネレータをさらに含む、請求項10に記載のシステム。
- ヒューマンインターフェースを含むヒューマンインタラクションモジュールをさらに含む、請求項10に記載のシステム。
- 前記データ取得モジュールは、量子カスケードレーザ顕微鏡を含む、請求項10に記載のシステム。
- 非結晶性生理学的状態の同じ化合物の同じ特性を表すデータを処理し、前記結晶状態又は結晶化中の化合物の特性を非結晶性生理学的状態の前記化合物の特性と比較することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762518376P | 2017-06-12 | 2017-06-12 | |
US62/518,376 | 2017-06-12 | ||
PCT/US2018/037122 WO2018231840A1 (en) | 2017-06-12 | 2018-06-12 | Method and system for analysis of crystals and crystallization |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020523606A JP2020523606A (ja) | 2020-08-06 |
JP2020523606A5 JP2020523606A5 (ja) | 2021-07-26 |
JP7211980B2 true JP7211980B2 (ja) | 2023-01-24 |
Family
ID=64660462
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019569936A Active JP7211980B2 (ja) | 2017-06-12 | 2018-06-12 | 結晶及び結晶化を分析する方法及びシステム |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US11237102B2 (ja) |
EP (1) | EP3639008B1 (ja) |
JP (1) | JP7211980B2 (ja) |
KR (1) | KR102592843B1 (ja) |
AU (2) | AU2018282883B2 (ja) |
CA (1) | CA3066441A1 (ja) |
WO (1) | WO2018231840A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210391030A1 (en) * | 2018-10-24 | 2021-12-16 | Protein Dynamic Solutions, Inc. | System and method for determining deamidation and immunogenicity of polypeptides |
JP7520958B2 (ja) * | 2019-08-06 | 2024-07-23 | アムジエン・インコーポレーテツド | 自動化された多波長校正に基づいて未知のタンパク質サンプルのタンパク質濃度を決定するためのシステム及び方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005337776A (ja) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 結晶の定量方法 |
JP2012505158A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | 医薬配合物514 |
JP2016514869A (ja) | 2013-03-19 | 2016-05-23 | シレカ セラノスティクス エルエルシー | スペクトル画像による生物試料の分析方法およびシステム |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8268628B1 (en) * | 2007-04-13 | 2012-09-18 | University Of Puerto Rico | Method for determination of protein, peptide or peptoid aggregation, stability, and viability and system using the same |
FR2973112B1 (fr) * | 2011-03-21 | 2018-05-25 | Imabiotech | Procede de detection et de quantification d'une molecule cible dans un echantillon |
FR3025317B1 (fr) * | 2014-08-26 | 2022-09-23 | Imabiotech | Methode de caracterisation d'un echantillon par imagerie par spectrometrie de masse |
US9702810B1 (en) * | 2014-09-22 | 2017-07-11 | University Of Puerto Rico | Dual cell holder system |
CN108780473B (zh) * | 2016-01-21 | 2022-08-16 | 蛋白质动态解决方案有限公司 | 用于光谱数据分析的方法和系统 |
NZ747258A (en) * | 2016-04-22 | 2022-07-01 | Protein Dynamic Solutions Inc | Sampling array devices and system for spectral analysis |
-
2018
- 2018-06-12 EP EP18816941.1A patent/EP3639008B1/en active Active
- 2018-06-12 CA CA3066441A patent/CA3066441A1/en active Pending
- 2018-06-12 JP JP2019569936A patent/JP7211980B2/ja active Active
- 2018-06-12 AU AU2018282883A patent/AU2018282883B2/en active Active
- 2018-06-12 US US16/621,378 patent/US11237102B2/en active Active
- 2018-06-12 KR KR1020207000598A patent/KR102592843B1/ko active IP Right Grant
- 2018-06-12 WO PCT/US2018/037122 patent/WO2018231840A1/en unknown
-
2021
- 2021-12-16 US US17/553,323 patent/US11774356B2/en active Active
-
2023
- 2023-08-22 US US18/453,533 patent/US20240019360A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-08 AU AU2024201575A patent/AU2024201575A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005337776A (ja) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 結晶の定量方法 |
JP2012505158A (ja) | 2008-10-07 | 2012-03-01 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | 医薬配合物514 |
JP2016514869A (ja) | 2013-03-19 | 2016-05-23 | シレカ セラノスティクス エルエルシー | スペクトル画像による生物試料の分析方法およびシステム |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Hoshina, H. et al.,Terahertz Spectroscopy in Polymer Research: Assignment of Intermolecular Vibrational Modes and Structural Characterization of Poly(3-Hydroxybutyrate),IEEE Trans. Terahertz Sci. Technol.,2013年04月29日,Vol. 3, No. 3,pp. 248-258,doi:10.1109/TTHZ.2013.2253154 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3639008A1 (en) | 2020-04-22 |
AU2018282883A1 (en) | 2020-01-16 |
KR20200041305A (ko) | 2020-04-21 |
US11774356B2 (en) | 2023-10-03 |
US20210140879A1 (en) | 2021-05-13 |
US11237102B2 (en) | 2022-02-01 |
AU2018282883B2 (en) | 2024-03-28 |
AU2024201575A1 (en) | 2024-03-28 |
KR102592843B1 (ko) | 2023-10-20 |
EP3639008A4 (en) | 2021-03-10 |
US20240019360A1 (en) | 2024-01-18 |
CA3066441A1 (en) | 2018-12-20 |
US20220214274A1 (en) | 2022-07-07 |
WO2018231840A1 (en) | 2018-12-20 |
JP2020523606A (ja) | 2020-08-06 |
EP3639008B1 (en) | 2023-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7426193B2 (ja) | スペクトルデータ解析の方法およびシステム | |
Keiderling | Structure of condensed phase peptides: insights from vibrational circular dichroism and Raman optical activity techniques | |
Yang et al. | Progress in infrared spectroscopy as an efficient tool for predicting protein secondary structure | |
Demirdöven et al. | Two-dimensional infrared spectroscopy of antiparallel β-sheet secondary structure | |
Remorino et al. | Three-dimensional structures by two-dimensional vibrational spectroscopy | |
US20240019360A1 (en) | Method and system for analyst of crystals and crystallization | |
Kubelka et al. | Site-specific thermodynamic stability and unfolding of a de novo designed protein structural motif mapped by 13C isotopically edited IR spectroscopy | |
Czarnik-Matusewicz et al. | Two-dimensional mid-infrared correlation spectroscopy in protein research | |
US20210391030A1 (en) | System and method for determining deamidation and immunogenicity of polypeptides | |
Tintor et al. | Gaining insight into protein structure via ATR-FTIR spectroscopy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210611 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210611 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220325 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220510 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221110 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230112 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7211980 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |