JP7179330B2 - 脂質二重膜の水透過性の評価システム、脂質二重膜の水透過性の評価方法、および、脂質二重膜の水透過性を制御する薬剤のスクリーニング方法 - Google Patents
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Description
〔1-1.本発明の原理〕
図1および図2を参照しながら、本発明の原理を説明する。
本明細書にて水透過性の評価とは、水流束の発生の有無の評価、または、水流束の大きさ(例えば、水の透過係数)の評価、を意図する。
本明細書において、非撹拌水層の評価とは、非撹拌水層の発生の有無の評価、または、非撹拌水層の影響を考慮した浸透圧差の評価、を意図する。より具体的に、本明細書において、非撹拌水層の評価とは、例えば、非撹拌水層を考慮した上での、水透過性の評価を意図する。
非攪拌層の評価のために、脂質二重膜にグラミシジンなどのイオンチャネルを組み込み、チャネル電流の非対称性から非攪拌層を評価するが、その際、イオンチャネルの存在によって流動電位が発生する。ここで発生する流動電位の値は1mV以下であるが、これを補正してチャネル電流の非対称性を正確に評価することが目的である。
本明細書において、流動電位の評価とは、流動電位の発生の有無の評価、または、流動電位の大きさ(例えば、水/イオン流束比)の評価、を意図する。より具体的に、本明細書において、流動電位の評価とは、例えば、流動電位を考慮した上での、水流束の評価を意図する。
本実施の形態の脂質二重膜の水透過性の評価システムは、内部に、所定の浸透圧濃度である第1の水溶液、脂質二重膜、および、上記第1の水溶液よりも高い浸透圧濃度である第2の水溶液をこの順番にて配置するための管であって、当該管を開閉する開閉部を備えている管と、上記脂質二重膜の移動距離を計測するための移動距離計測計と、上記脂質二重膜を介した電位差と電流とを制御および計測(または、制御および/または計測)するための電極対と、を備えている。
本実施の形態の脂質二重膜の水透過性の評価システムは、脂質二重膜を形成することが可能な管、または、当該管を有する脂質二重膜形成装置を備えていてもよい。以下では、図6および図7を参照しながら、当該管、および、当該脂質二重膜形成装置について説明する。
図8を参照しながら、本実施の形態の脂質二重膜の水透過性の評価方法について説明する。
本実施の形態の脂質二重膜の水透過性を制御する薬剤のスクリーニング方法は、上述した脂質二重膜の水透過性の評価システムを用いる、脂質二重膜の水透過性を制御する薬剤のスクリーニング方法であって、上記管内に配置されている第1の水溶液、脂質二重膜、および、第2の水溶液からなる群から選択される少なくとも1つに薬剤の候補物質を加える添加工程と、上記管内に配置されている脂質二重膜の移動距離の計測、および、上記管内に配置されている脂質二重膜を介した電位差と電流との制御および/または計測を行う、計測工程と、上記計測工程によって得られた計測値と、参照値とを比較する比較工程と、を有する。
本発明は、以下のように構成することも可能である。
上記管の内壁を疎水性物質にて表面処理した後、当該管の内壁を更にリン脂質(例えば、ヘキサン溶液)にて表面処理する工程と、
上記管内に、浸透圧濃度の低い第一の水溶液、上記リン脂質を分散した油、および、浸透圧濃度の高い第二の水溶液を、この順番にて充填する工程と、
上記管の一端に電極A(例えば、AgCl電極)を設置した後、当該管の一端を閉じる(たとえば、熱可塑性チューブを用いて閉じる)工程と、
上記閉じられた一端とは反対側の開放端から、上記リン脂質を分散した油を吸引して(例えば、注射器を用いて吸引)、2つの単分子層を接着させて脂質二重膜を形成する工程と、
上記開放端に電極B(例えば、AgCl電極)を設置する工程と、
上記脂質二重膜の移動速度として浸透圧濃度差に従った水流束を測定すると同時に、電気生理学的に静電容量として膜面積を測定し、上記水流束および上記膜面積に基づいて、単位膜面積当たりの水流束を求める工程と、を有する、移動接触膜法(または、水流束の評価方法)。
上記管の内壁を疎水性物質にて表面処理した後、当該管の内壁を更にリン脂質(例えば、ヘキサン溶液)にて表面処理する工程と、
上記管内に、少量のグラミシジンを含む浸透圧濃度の低い第一の水溶液(例えば、電解質溶液)、上記リン脂質を分散した油、および、少量のグラミシジンを含む浸透圧濃度の高い第二の水溶液(例えば、電解質溶液)を、この順番にて充填する工程と、
上記管の一端に電極A(例えば、AgCl電極)を設置した後、当該管の一端を閉じる(たとえば、熱可塑性チューブを用いて閉じる)工程と、
上記閉じられた一端とは反対側の開放端から、上記リン脂質を分散した油を吸引して(例えば、注射器を用いて吸引)、2つの単分子層を接着させて脂質二重膜を形成する工程と、
上記開放端に電極B(例えば、AgCl電極)を設置する工程と、
上記脂質二重膜の移動速度として浸透圧濃度差に従った水流束を測定すると同時に、電気生理学的にグラミシジンチャネルの電流-電圧曲線を測定し、電流-電圧曲線の非対称性から非撹拌水層の局所濃度を推定し、当該局所濃度によって上記水流束を補正する工程と、を有する、非撹拌水層評価法(または、水流束の評価方法)。
A.試験に用いた器具
顕微鏡としては、倒立顕微鏡(具体的には、Olympus IX70)を使用した。パッチクランプアンプとしては、AxoPatch 200B(Axon Instrumental)を用いた。電位記録は、Clampex 10.7(Intermedical)を用いて行った。データの解析は、Clampfit 10.7(Intermedical)を用いて行った。顕微鏡の画像記録は、WRAYCAM NF1000(WRAYMER)を用いて行った。記録した画像の解析は、Image Jを用いて行った。データ解析は、Microsoft Excel 2013を用いて行った。
脂質一重膜および脂質二重膜を形成するための脂質としては、diphytanoylphosphocholine(DphPC 50mg/mL:avanti polar lipid)を用いた。
溶媒としては水を用い、溶質としてはNaClおよび尿素を用いた。まずNaClを100mMの濃度にて含有する水溶液を作製し、これを基本の水溶液とした。基本の水溶液に尿素を加えることによって、NaClを100mMの濃度にて含有し、かつ、尿素を200mM、400mM、600mM、800mM、または、1000mMの濃度にて含有する水溶液を作製した。
内径1.1mm、長さ50mmのガラス製のキャピラリーを用いた。まず、キャピラリーの内腔にSIGMACOTE(SIGMA-ALDRICH)を通し、内腔を疎水化した後、当該キャピラリーを、6時間以上デシケーター内で17hPaにて保管した。
水の体積移動に伴う脂質二重膜の平行移動を正確に観察するために、コーティングされたキャピラリーの片側の端部を閉塞させた(Closed法)。
高浸透圧の水溶液と低浸透圧の水溶液との間に脂質二重膜を配置すると、低浸透圧の水溶液から高浸透圧の水溶液に向かって、水が流れ込む。このとき、低浸透圧の水溶液の側の脂質二重膜の近傍ではイオン(例えば、ナトリウムイオン)の濃度が上昇し、高浸透圧の水溶液の側の脂質二重膜の近傍ではイオン(例えば、ナトリウムイオン)の濃度が低下する。そして、脂質二重膜の近傍におけるイオン濃度の変化は、水の駆動力を減弱させる。当該水の駆動力の減弱を考慮しない場合には、脂質二重膜の水の透過性を過大に評価してしまうという問題が生じる。それ故に、脂質二重膜の水の透過性を正確に評価するためには、脂質二重膜の近傍におけるイオン濃度の変化(換言すれば、脂質二重膜の近傍における浸透圧濃度の変化)を評価する必要がある(図2参照)。
上記<3.非撹拌水層の測定試験>に記載の方法と同じ方法にしたがって、キャピラリー内に脂質二重膜を形成した。但し、本試験では、キャピラリーの両端部は、閉塞させることなく、開放した(Open法)。また、本試験では、NaClの代わりに200mMの濃度のKClを用い、かつ、尿素の各々の代わりに、200mM、400mM、600mM、800mM、または、100mMのスクロースを用いた。また、本試験では、グラミシジンを2nmol/Lにて含有する水溶液を用いた。
グラミシジンおよび尿素を含有する水溶液(液1)、脂質二重膜作製用DphPC、および、純水(液2)を用いて、脂質二重膜を形成した(Closed法)。このとき、浸透圧の低い液2側から液1側へ水が移動し、膜の移動が起こった(図5参照)。グラミシジンは液1のみにしか入っていないため、脂質二重膜内にチャネルは形成されない。それ故に、このときの水の移動は、脂質二重膜を介してのみ起こっている。
2 第2の水溶液
5 管
6 第1の開口
7 第2の開口
8 第3の開口
10 脂質二重膜形成領域
15 開閉部
20 第1の副管
21 第1の投入口
22 第1の排出口
30 第2の副管
31 第2の投入口
32 第2の排出口
40・41 電極
50 移動距離計測計
60 脂質二重膜
S0 脂質二重膜形成工程
S1 計測工程
Claims (11)
- 内部に、所定の浸透圧濃度である第1の水溶液、脂質二重膜、および、上記第1の水溶液よりも高い浸透圧濃度である第2の水溶液をこの順番にて配置するための管であって、当該管を開閉する開閉部を備えている管と、
上記脂質二重膜の移動距離を計測するための移動距離計測計と、
上記脂質二重膜を介した電位差と電流とを制御および計測して、静電膜容量を測定するための電極対と、
を備えていることを特徴とする、脂質二重膜の水透過性の評価システム。 - 上記脂質二重膜は、イオノフォア、または、ポリペプチドを含有するものであることを特徴とする、請求項1に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システム。
- 上記脂質二重膜の水透過性の評価システムは、水流束の評価システム、および、非撹拌水層の評価システムを含むことを特徴とする、請求項1に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システム。
- 上記脂質二重膜の水透過性の評価システムは、水流束の評価システム、非撹拌水層の評価システム、および、流動電位の評価システムを含むことを特徴とする、請求項2に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システム。
- 上記管は、
上記管内に上記第1の水溶液を導入するための第1の開口と、
上記管内に上記第2の水溶液を導入するための第2の開口と、
上記第1の開口と上記第2の開口との間にて上記管に設けられている第3の開口であって、上記第3の開口から上記管内に配置されている、上記脂質二重膜を形成するための油を吸引するための第3の開口と、を備えていることを特徴とする、請求項1~4の何れか1項に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システム。 - 上記脂質二重膜の水透過性の評価システムは、上記管を複数備えていることを特徴とする、請求項1~5の何れか1項に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システム。
- 上記水透過性の評価システムは、複数の上記第1の開口のうちの少なくとも2つと接続されている第1の副管と、複数の上記第2の開口のうちの少なくとも2つと接続されている第2の副管と、を備えていることを特徴とする、請求項5に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システム。
- 請求項3に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システムを用いる脂質二重膜の水透過性の評価方法であって、
上記脂質二重膜の水透過性の評価方法は、水流束の評価方法、および、非撹拌水層の評価方法を含む計測工程を有し、
上記水流束の評価方法は、
1)上記脂質二重膜の移動速度を、上記移動距離計測計によって測定し、上記管の断面積と、上記脂質二重膜の移動距離とから、水の移動体積を算出する工程;
2)上記電極対を用いて測定した上記脂質二重膜の上記静電膜容量を、上記脂質二重膜を形成する脂質の特性膜容量にて除することにより、上記脂質二重膜の面積を算出する工程;および、
3)1)で算出した上記水の移動体積を、2)で算出した上記脂質二重膜の面積にて除することにより、水透過性を算出する工程を有し;
上記非撹拌水層の評価方法は、
4)下記式により、非撹拌水層の影響を考慮した真の浸透圧差を算出する工程を有する、
真の浸透圧差=見かけの浸透圧差×(100-G’(%))/100
ここで、
G’は、上記非撹拌水層のコンダクタンスの絶対値G(-)と、上記脂質二重膜のコンダクタンスGmとの誤差であり、G’=[(Gm-G(-))/Gm]×100」で求められる値であり、
Gmは、電位A[mV]時における上記脂質二重膜の真のコンダクタンスであり、
G(-)は、電位-A[mV]時の上記非撹拌水層のコンダクタンスの絶対値である;
脂質二重膜の水透過性の評価方法。 - 請求項4に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システムを用いる脂質二重膜の水透過性の評価方法であって、
上記脂質二重膜の水透過性の評価方法は、水流束の評価方法、および、非撹拌水層の評価方法、および、流動電位の評価方法を含む計測工程を有し、
上記水流束の評価方法は、
1)上記脂質二重膜の移動速度を、上記移動距離計測計によって測定し、上記管の断面積と、上記脂質二重膜の移動距離とから、水の移動体積を算出する工程;
2)上記電極対を用いて測定した上記脂質二重膜の上記静電膜容量を、上記脂質二重膜を形成する脂質の特性膜容量にて除することにより、上記脂質二重膜の面積を算出する工程;および、
3)1)で算出した上記水の移動体積を、2)で算出した上記脂質二重膜の面積にて除することにより、水透過性を算出する工程を有し;
上記非撹拌水層の評価方法は、
4)下記式により、非撹拌水層の影響を考慮した真の浸透圧差を算出する工程を有し、
真の浸透圧差=見かけの浸透圧差×(100-G’(%))/100
ここで、
G’は、上記非撹拌水層のコンダクタンスの絶対値G(-)と、上記脂質二重膜のコンダクタンスGmとの誤差であり、G’=[(Gm-G(-))/Gm]×100」で求められる値であり、
Gmは、電位A[mV]時における上記脂質二重膜の真のコンダクタンスであり、
G(-)は、電位-A[mV]時の上記非撹拌水層のコンダクタンスの絶対値である;
上記流動電位の評価方法は、
5)イオンチャネルの存在によって発生する流動電位を計測し、上記イオンチャネルを流れる水-イオン流束比を算出する工程を有する;
脂質二重膜の水透過性の評価方法。 - 請求項3に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システムを用いる、脂質二重膜の水透過性を制御する薬剤のスクリーニング方法であって、
上記管内に配置されている第1の水溶液、脂質二重膜、および、第2の水溶液からなる群から選択される少なくとも1つに薬剤の候補物質を加える添加工程と、
請求項8に記載の脂質二重膜の水透過性の評価方法によって、脂質二重膜の水透過性を評価する工程と、
上記脂質二重膜の水透過性を評価する工程における上記計測工程によって得られた計測値と、参照値とを比較する比較工程と、を有することを特徴とする、スクリーニング方法。 - 請求項4に記載の脂質二重膜の水透過性の評価システムを用いる、脂質二重膜の水透過性を制御する薬剤のスクリーニング方法であって、
上記管内に配置されている第1の水溶液、脂質二重膜、および、第2の水溶液からなる群から選択される少なくとも1つに薬剤の候補物質を加える添加工程と、
請求項9に記載の脂質二重膜の水透過性の評価方法によって、脂質二重膜の水透過性を評価する工程と、
上記脂質二重膜の水透過性を評価する工程における上記計測工程によって得られた計測値と、参照値とを比較する比較工程と、を有することを特徴とする、スクリーニング方法。
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