JP7156639B2 - New applications of resveratrol derivatives - Google Patents
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Description
本発明は、レスベラトロール誘導体を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤、尿酸生成阻害剤、痛風又は高尿酸血症の改善又は予防剤並びに尿酸値低下用飲食品組成物に関するものである。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a xanthine oxidase inhibitor, a uric acid production inhibitor, an agent for improving or preventing gout or hyperuricemia, and a food and drink composition for lowering uric acid levels, each containing a resveratrol derivative .
赤ワインに含まれるレスベラトロールは、抗酸化、抗癌、抗動脈硬化作用など多くの生理機能が報告されており、中でも、サーチュインの活性化を介した抗老化作用があることも知られている。例えば、マウスを用いたレスベラトロールの抗老化作用に関する研究では、脳内の過酸化物質の減少や、活性酸素分解酵素（ＳＯＤ）の活性向上や抗酸化物質であるグルタチオンの増加による血管性認知症の改善効果が報告されている（非特許文献１）。しかしながら、赤ワインや植物に含まれるレスベラトロールはごく微量であり、より有効性の高い物質の開発が期待されている。 Resveratrol contained in red wine has been reported to have many physiological functions such as anti-oxidation, anti-cancer, and anti-arteriosclerosis effects, and among others, it is also known to have anti-aging effects through the activation of sirtuins. . For example, in research on the anti-aging effect of resveratrol using mice, vascular cognition was found by reducing peroxides in the brain, improving the activity of active oxygen degrading enzyme (SOD), and increasing the antioxidant glutathione. have been reported to improve disease (Non-Patent Document 1). However, the amount of resveratrol contained in red wine and plants is very small, and the development of more effective substances is expected.
そのような中、本発明者らは、レスベラトロールやピセアタンノール、プテロスチルベンに代表されるスチルベン類より、様々な生理活性を有する新規スチルベン誘導体、及び新規スチルベン誘導体混合物を報告している。そして、前記新規スチルベン誘導体などに、抗癌活性（特許文献１、２）をはじめ、アディポネクチンやサーチュイン産生促進効果（特許文献３）、摂食抑制効果（特許文献４）、白色脂肪細胞の褐色様脂肪細胞化効果（特許文献５～７）、代謝活性化効果（特許文献８～１２）や、循環器系疾患予防効果（特許文献１３、１４）、その他、抗肥満や抗炎症効果（特許文献１５、１６）、記憶力抑制効果（特許文献１７）などの効果があることを確認している。 Under such circumstances, the present inventors have reported novel stilbene derivatives and novel stilbene derivative mixtures having various physiological activities from stilbenes represented by resveratrol, piceatannol, and pterostilbene. In addition, the novel stilbene derivatives and the like have anticancer activity (Patent Documents 1 and 2), adiponectin and sirtuin production promoting effects (Patent Document 3), food intake suppressing effects (Patent Document 4), brownish white adipocyte Adipogenesis effects (Patent Documents 5-7), metabolic activation effects (Patent Documents 8-12), cardiovascular disease preventive effects (Patent Documents 13 and 14), other anti-obesity and anti-inflammatory effects (Patent Documents 15, 16), and has been confirmed to have effects such as a memory suppressing effect (Patent Document 17).
一方、近年、食生活が急速に変化し、高カロリー、高タンパク、高脂肪の食事を摂る人の増加等に伴い、痛風の患者数は年々増加している。生活習慣病の一つとして知られている痛風は、プリン体の代謝異常による高尿酸血症を原因とし、足の親指等の関節に激しい痛みを伴う疾患である。このような痛みは、血液中で増加した尿酸が結晶化し、関節に沈着するために起こることから、血液中の尿酸を正常値内にコントロールすることが、痛風、高尿酸血症等の病気に対する予防及び治療の基本とされており、公知の血中尿酸値調整用薬剤として、尿酸合成抑制剤「アロプリノール」等が提供されている。しかしながら、アロプリノールが有するキサンチンオキシダーゼ阻害活性は一過性であること、また、副作用を伴うこと等の問題点がある。また、フラボノイド配糖体を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤が報告されているが、前記アロプリノールに比して格段にキサンチンオキシダーゼ活性が弱いという問題点がある（特許文献１８）。 On the other hand, in recent years, the number of gout patients has been increasing year by year due to rapid changes in dietary habits and an increase in the number of people who eat high-calorie, high-protein, and high-fat diets. Gout, which is known as one of lifestyle-related diseases, is caused by hyperuricemia due to abnormal metabolism of purines, and is accompanied by severe pain in joints such as big toes. Such pain is caused by crystallization of increased uric acid in the blood and its deposition in the joints. It is regarded as the basis of prevention and treatment, and the uric acid synthesis inhibitor "Allopurinol" and the like are provided as known agents for adjusting blood uric acid levels. However, there are problems such as that the xanthine oxidase inhibitory activity of allopurinol is transient and that it is accompanied by side effects. A xanthine oxidase inhibitor containing a flavonoid glycoside as an active ingredient has also been reported, but it has a problem that the xanthine oxidase activity is much weaker than that of allopurinol (Patent Document 18).
本発明の目的は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有するレスベラトロール誘導体の新たな用途を提供すること、具体的には、前記レスベラトロール誘導体を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害活性、尿酸生成阻害剤、痛風又は高尿酸血症の改善又は予防剤並びに尿酸値低下用飲食品組成物を提供することにある。
An object of the present invention is to provide new uses of resveratrol derivatives having excellent xanthine oxidase inhibitory activity, specifically, xanthine oxidase inhibitory activity and uric acid production inhibitors containing the resveratrol derivatives. , to provide an agent for improving or preventing gout or hyperuricemia, and a food and drink composition for lowering uric acid level.
本発明者らは、鋭意研究をした結果、意外にも高圧下で加熱処理を行うことにより、従来よりも低い温度で式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を効率的に製造することができ、当該レスベラトロール誘導体に新たにキサンチンオキシダーゼ阻害作用があることを見出した。そして、当該レスベラトロール誘導体を含むキサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする飲食品が、尿酸値低下用飲食品組成物として利用できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive research, the present inventors have surprisingly found that by performing heat treatment under high pressure, it is possible to efficiently produce a resveratrol derivative represented by formula (1) at a temperature lower than before. It was found that the resveratrol derivative has a new xanthine oxidase inhibitory effect. Then, the present inventors have found that a food or drink containing a xanthine oxidase inhibitor containing the resveratrol derivative as an active ingredient can be used as a food or drink composition for lowering uric acid level, thereby completing the present invention.
すなわち、本発明の要旨は、以下のとおりである。
［１］式（１）：
That is, the gist of the present invention is as follows.
[1 ] Formula (1):
で示されるレスベラトロール誘導体を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
［２］前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を有効成分とする尿酸生成阻害剤。
［３］前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を有効成分とする痛風又は高尿酸血症の改善又は予防剤。
［４］前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を有効成分とする尿酸値低下用飲食品組成物。
A xanthine oxidase inhibitor comprising a resveratrol derivative represented by an active ingredient.
[ 2 ] A uric acid production inhibitor containing a resveratrol derivative represented by the above formula (1) as an active ingredient.
[ 3 ] An agent for improving or preventing gout or hyperuricemia, containing a resveratrol derivative represented by the above formula (1) as an active ingredient.
[ 4 ] A food and drink composition for lowering uric acid level, containing a resveratrol derivative represented by the above formula (1) as an active ingredient.
本発明のレスベラトロール誘導体の製造方法は、高圧下で加熱処理することにより、従来よりも、式（１）で表されるレスベラトロール誘導体をより多く製造することができる。また、前記レスベラトロール誘導体は、キサンチンオキシダーゼを阻害する作用を有するため、前記レスベラトロール誘導体を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤、尿酸生成阻害剤および痛風又は高尿酸血症の改善又は予防剤という新規の用途の開発が可能になったことに加えて、前記レスベラトロール誘導体を含有する飲食品組成物は、血中尿酸値が高めまたは血中尿酸値が気になる対象のための尿酸値低下用飲食品組成物として有用である。 The method for producing a resveratrol derivative of the present invention can produce more resveratrol derivatives represented by formula (1) than conventionally by heat-treating under high pressure. In addition, since the resveratrol derivative has the effect of inhibiting xanthine oxidase, a novel xanthine oxidase inhibitor, uric acid production inhibitor, and ameliorating or preventing agent for gout or hyperuricemia containing the resveratrol derivative. In addition to being able to develop applications for It is useful as a food and drink composition for
以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。なお、説明が重複する箇所については、適宜説明を省略する場合があるが、本発明を限定するものではない。
以下、本発明について詳細に説明する。
Hereinafter, specific embodiments of the present invention will be described in detail, but the present invention is not limited to the following embodiments at all, and can be implemented with appropriate modifications within the scope of the purpose of the present invention. can be done. In addition, although description may be suitably omitted about the part which description overlaps, this does not limit this invention.
The present invention will be described in detail below.
＜レスベラトロール誘導体の製造方法＞
本発明により製造されるレスベラトロール誘導体は、式（１）：
<Method for producing resveratrol derivative>
The resveratrol derivative produced by the present invention has the formula (1):
で示されるレスベラトロール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩である。 Is a resveratrol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体において、炭素－炭素２重結合は、トランス又はシスであってよく、シス体とトランス体との混合物を含む。 In the resveratrol derivative represented by the formula (1), the carbon-carbon double bond may be trans or cis, and includes a mixture of cis and trans isomers.
前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アルミニウムヒドロキシド塩等の金属ヒドロキシド塩；アルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩、トリアルキルアミン塩、アルキレンジアミン塩、シクロアルキルアミン塩、アリールアミン塩、アラルキルアミン塩、複素環式アミン塩等のアミン塩；α－アミノ酸塩、ω－アミノ酸塩等のアミノ酸塩；ペプチド塩又はそれらから誘導される第１級、第２級、第３級若しくは第４級アミン塩等が挙げられる。これらの薬学的に許容可能な塩は、単独で又は２種以上を混合して用いることができる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salts of the resveratrol derivative represented by the formula (1) include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt; alkali metal salts such as magnesium salt, calcium salt and barium salt; earth metal salts; aluminum salts; metal hydroxide salts such as aluminum hydroxide salts; alkylamine salts, dialkylamine salts, trialkylamine salts, alkylenediamine salts, cycloalkylamine salts, arylamine salts, aralkylamine salts, amine salts such as cyclic amine salts; amino acid salts such as α-amino acid salts and ω-amino acid salts; peptide salts or primary, secondary, tertiary or quaternary amine salts derived therefrom; mentioned. These pharmaceutically acceptable salts can be used alone or in combination of two or more.
本発明者らは、鋭意検討した結果、レスベラトロールとカフェ酸を高圧下で加熱処理することにより、化学合成法のように有害な試薬や工程を必要とせずに、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を効率的で安全に製造することができることを見出した。以下に、本発明のレスベラトロール誘導体製造方法（以下、本発明の製造方法）について具体的に説明する。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that by heat-treating resveratrol and caffeic acid under high pressure, without the need for harmful reagents and steps as in chemical synthesis, the above formula (1) We have found that the indicated resveratrol derivatives can be produced efficiently and safely. The method for producing a resveratrol derivative of the present invention (hereinafter referred to as the production method of the present invention) will be specifically described below.
本発明の製造方法において、原料として、レスベラトロールを用いる。レスベラトロールにはトランス体とシス体の構造異性体が存在するが、加熱や紫外線によってトランス体とシス体の変換が一部生じる。したがって、レスベラトロールとしては、トランス体でもシス体でも、あるいはトランス体とシス体の混合物であってもよい。レスベラトロールは、ブドウ果皮・茎・葉、ピーナッツの渋皮、メリンジョ、イタドリ、リンゴンベリー等の原料から抽出・精製した天然由来のものであっても、化学合成された純度の高い化成品であってもよい。天然由来のレスベラトロールを用いる場合は、完全に精製されたものである必要はなく、レスベラトロール以外の成分を含む混合物も使用できる。また、レスベラトロールには、塩等も含まれる。ただし、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の回収率の観点からは、レスベラトロール換算で５重量％以上含有された混合物が原料として望ましい。具体的には、例えば、ブドウ果皮・茎・葉、ピーナッツの渋皮、メリンジョ、イタドリ、リンゴンベリー等の原料からの抽出物、凍結乾燥品等を使用してもよい In the production method of the present invention, resveratrol is used as a raw material. Resveratrol has structural isomers of trans and cis isomers, and some of them are converted to trans and cis isomers by heating or ultraviolet rays. Therefore, resveratrol may be trans-form, cis-form, or a mixture of trans- and cis-forms. Resveratrol is a chemical product with high purity that is chemically synthesized, even if it is of natural origin extracted and refined from raw materials such as grape skins/stems/leaves, astringent skin of peanuts, melinjo, Japanese knotweed, and lingonberry. may When using naturally-derived resveratrol, it does not have to be completely purified, and mixtures containing components other than resveratrol can also be used. Resveratrol also includes salts and the like. However, from the viewpoint of the recovery rate of the resveratrol derivative represented by the formula (1), a mixture containing 5% by weight or more in terms of resveratrol is desirable as a raw material. Specifically, for example, grape skins/stems/leaves, astringent skin of peanuts, extracts from raw materials such as Melinjo, Japanese knotweed, lingonberry, freeze-dried products, etc. may be used.
また、本発明の製造方法において、原料としてカフェ酸も用いる。カフェ酸は、天然由来のものであっても、化学合成された純度の高い化成品であってもよい。天然由来のカフェ酸を用いる場合は、完全に精製されたものである必要はなく、後述のように所望の生成反応が進み、最終的に前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の製造に使用できるものであれば特に限定されず、カフェ酸以外の成分を含む混合物もカフェ酸含有原料として使用することができる。ただし、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の回収量の観点からは、カフェ酸が５重量％以上含有された混合物が原料として望ましい。このような原料としては、様々な果実やジュース、濃縮果汁、又は、破棄されることの多い果皮の抽出物、あるいは先行技術に示されるような微生物発酵によるカフェ酸含有培養液や酵素反応後のカフェ酸含有溶液等が挙げられる。 Moreover, in the production method of the present invention, caffeic acid is also used as a raw material. Caffeic acid may be naturally derived or chemically synthesized with high purity. When naturally occurring caffeic acid is used, it does not need to be completely purified, and the desired production reaction proceeds as described later, and finally the resveratrol derivative represented by the above formula (1) is produced. A mixture containing components other than caffeic acid can also be used as a caffeic acid-containing raw material. However, from the viewpoint of recovery amount of the resveratrol derivative represented by the formula (1), a mixture containing 5% by weight or more of caffeic acid is desirable as a raw material. Such raw materials include various fruits and juices, concentrated fruit juices, or extracts of peels that are often discarded, or caffeic acid-containing broths from microbial fermentation, as shown in the prior art, or after enzymatic reactions. caffeic acid-containing solutions and the like.
本発明の製造方法では、レスベラトロール、カフェ酸、又はレスベラトロールとカフェ酸との混合物を適切な溶媒に溶解又は懸濁させる。前記溶媒としては、水、有機溶媒、水と有機溶媒との混合液が使用できる。水と有機溶媒の配合比や、有機溶媒の種類に特に制限はなく、レスベラトロールやカフェ酸が十分に溶解すればよい。中でも、エタノールやメタノールのみの溶媒や、水とエタノール、水とメタノールの混合液を使用することがコスト面から好ましい。前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を含む反応溶液に対して最終的な精製を十分に適用せずに食品に使用する場合には、安全性や法規面から、溶媒として水、エタノールや含水エタノールを使用することが望ましい。 In the production method of the present invention, resveratrol, caffeic acid, or a mixture of resveratrol and caffeic acid are dissolved or suspended in a suitable solvent. As the solvent, water, an organic solvent, or a mixture of water and an organic solvent can be used. There are no particular restrictions on the mixing ratio of water and organic solvent and the type of organic solvent, as long as resveratrol and caffeic acid are sufficiently dissolved. Among them, it is preferable to use a solvent of only ethanol or methanol, or a mixed liquid of water and ethanol or water and methanol from the viewpoint of cost. When the reaction solution containing the resveratrol derivative represented by the above formula (1) is used in food without sufficient final purification, water, ethanol It is desirable to use water-containing ethanol.
前記溶媒にレスベラトロール及びカフェ酸を混合して得られるレスベラトロール、カフェ酸、又はレスベラトロールとカフェ酸との混合物を含有する溶液中のレスベラトロール及びカフェ酸の濃度について制限はない。それぞれの濃度が高いほど、溶媒使用量が少ない等のメリットもあるため、レスベラトロール及びカフェ酸の濃度は各々の溶媒に対しレスベラトロール及びカフェ酸がそれぞれ飽和する濃度又はそれ以上にすることが好ましい。 There are no restrictions on the concentration of resveratrol and caffeic acid in a solution containing resveratrol, caffeic acid, or a mixture of resveratrol and caffeic acid obtained by mixing resveratrol and caffeic acid in the solvent. . The higher the concentration of each, the smaller the amount of solvent used. is preferred.
次に、前記レスベラトロール及びカフェ酸を含有する溶液（以下、レスベラトロール、カフェ酸含有溶液）のｐＨを８未満に調整することが好ましい。調整方法として、例えば、レスベラトロール、カフェ酸含有溶液を調製した後にｐＨ調整剤を添加してｐＨを調整してもよいし、前記溶液の調製時に前もって溶媒のｐＨを調整しておいてもよい。レスベラトロール、カフェ酸含有溶液の反応開始時のｐＨは８以上であれば、他の反応や目的化合物の分解も一方で生じるために最終的な前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の回収量が低下する傾向がある。したがって、反応開始時のｐＨは３以上８未満が望ましい。 Next, it is preferable to adjust the pH of the solution containing resveratrol and caffeic acid (hereinafter referred to as resveratrol-caffeic acid-containing solution) to less than 8. As an adjustment method, for example, a pH adjuster may be added after preparing a solution containing resveratrol and caffeic acid to adjust the pH, or the pH of the solvent may be adjusted in advance when the solution is prepared. good. If the pH of the resveratrol- and caffeic acid-containing solution at the start of the reaction is 8 or more, other reactions and decomposition of the target compound also occur, so the final resveratrol derivative represented by the above formula (1) The amount of recovery tends to decrease. Therefore, the pH at the start of the reaction is desirably 3 or more and less than 8.
本発明の製造方法では、レスベラトロール、カフェ酸含有溶液を高圧下で加熱処理する。本発明において、「高圧」とは１０ＭＰａ以上の圧力環境をいう。このように高圧下で加熱処理することにより、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の生成反応が効率的に進行する。高圧処理は、当該技術分野において公知の様々な加圧装置を用いて行うことができる。前記加圧装置としては、レスベラトロール、カフェ酸含有溶液を１０～６００ＭＰａ程度まで加圧することができるものであればよく、装置の材質、構成などについて特に限定はない。本発明の製造方法における高圧処理条件としては、１０～６００ＭＰａ、好ましくは３０～４００ＭＰａ、より好ましくは５０～１５０ＭＰａである。実際の高圧処理においては、レスベラトロール、カフェ酸含有溶液の液面に加圧面が接触していればよい。
なお、前記特許文献１２（特許第６３７９８０７号）では、オートクレーブを用いているが、加圧の程度は、０．１ＭＰａ程度であり、本発明のような高圧条件に比べると顕著に低い加圧条件となっている。
In the production method of the present invention, a solution containing resveratrol and caffeic acid is heat-treated under high pressure. In the present invention, "high pressure" refers to a pressure environment of 10 MPa or more. By heat-treating under high pressure in this manner, the production reaction of the resveratrol derivative represented by the formula (1) proceeds efficiently. High pressure processing can be performed using various pressure devices known in the art. The pressurizing device may be any device that can pressurize the solution containing resveratrol and caffeic acid to about 10 to 600 MPa, and the material and configuration of the device are not particularly limited. The high pressure treatment conditions in the production method of the present invention are 10 to 600 MPa, preferably 30 to 400 MPa, more preferably 50 to 150 MPa. In actual high-pressure treatment, the pressure surface should be in contact with the liquid surface of the resveratrol and caffeic acid-containing solution.
In addition, in Patent Document 12 (Patent No. 6379807), an autoclave is used, but the degree of pressurization is about 0.1 MPa, which is significantly lower than the high pressure conditions of the present invention. It has become.
また、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の生成反応が効率的に進行させるために、圧力とともに、レスベラトロール、カフェ酸含有溶液の加熱温度を調節することが好ましい。加熱温度としては、６０℃以上１００℃未満、好ましくは７０℃以上１００℃未満、より好ましくは８０℃以上１００℃未満である。また、回収効率面から、溶液温度が均一に所定の温度になるように加熱することが、好ましい。 In addition, in order to allow the production reaction of the resveratrol derivative represented by the formula (1) to proceed efficiently, it is preferable to adjust the heating temperature of the resveratrol and caffeic acid-containing solution together with the pressure. The heating temperature is 60°C or higher and lower than 100°C, preferably 70°C or higher and lower than 100°C, more preferably 80°C or higher and lower than 100°C. From the viewpoint of recovery efficiency, it is preferable to heat the solution so that the temperature of the solution uniformly reaches a predetermined temperature.
さらに、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の生成反応を効率的に進行させるために、圧力、温度とともに、処理時間を調節することが好ましい。処理時間も圧力および温度と同様に限られたものではなく、効率的に目的の反応が進行する時間条件とすればよい。例えば、１００ＭＰａ、９０℃付近で処理する場合は、１時間以上２０時間以下の処理時間が望ましい。 Furthermore, in order to efficiently proceed the production reaction of the resveratrol derivative represented by the formula (1), it is preferable to adjust the treatment time as well as the pressure and temperature. Similarly to the pressure and temperature, the treatment time is not limited as long as the desired reaction progresses efficiently. For example, when treating at 100 MPa and around 90° C., the treatment time is preferably 1 hour or more and 20 hours or less.
前記高圧処理による前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の生成反応の終了は、例えば、ＨＰＬＣによる成分分析により新規レスベラトロール誘導体の生成量を確認して判断すればよい。 The completion of the production reaction of the resveratrol derivative represented by the formula (1) by the high-pressure treatment may be determined by, for example, confirming the production amount of the new resveratrol derivative by component analysis by HPLC.
得られる反応溶液中には、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体が含有されている。また、安全な原料のみを用いた工程により前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を製造した場合には、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を含む混合物の状態で飲食品に使用することが可能である。例えば、天然由来のレスベラトロール、カフェ酸を含水エタノール溶媒に溶解し、ミネラルウォーター等を用い、上記の高圧処理を行った場合には、得られる反応溶液を食品原料の一つとして使用することが可能である。 The resulting reaction solution contains the resveratrol derivative represented by the formula (1). Further, when the resveratrol derivative represented by the formula (1) is produced by a process using only safe raw materials, the mixture containing the resveratrol derivative represented by the formula (1) can be prepared as a food or drink. can be used for For example, when naturally occurring resveratrol and caffeic acid are dissolved in a water-containing ethanol solvent and subjected to the above high-pressure treatment using mineral water or the like, the resulting reaction solution can be used as one of the food ingredients. is possible.
また、風味面での改良やさらなる高機能化を望む場合は、前記反応溶液を濃縮してレスベラトロール誘導体の濃度を高める、あるいは前記反応溶液を精製しレスベラトロール誘導体の純品を得ることができる。濃縮、精製は、公知の方法で実施可能である。例えば、クロロホルム、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の溶媒抽出法や炭酸ガスによる超臨界抽出法等で抽出してレスベラトロール誘導体を濃縮できる。また、カラムクロマトグラフィーを利用して濃縮や精製を施すことも可能である。再結晶法や限外ろ過膜等の膜処理法も適用可能である。 In addition, if improvement in flavor or further high functionality is desired, the reaction solution may be concentrated to increase the concentration of the resveratrol derivative, or the reaction solution may be purified to obtain a pure resveratrol derivative. can be done. Concentration and purification can be carried out by known methods. For example, resveratrol derivatives can be concentrated by extraction using solvent extraction methods such as chloroform, ethyl acetate, ethanol, and methanol, or supercritical extraction methods using carbon dioxide gas. It is also possible to apply concentration and purification using column chromatography. Membrane treatment methods such as a recrystallization method and an ultrafiltration membrane are also applicable.
また、前記反応溶液から式（１）で表されるレスベラトロール誘導体を分離して回収する場合には、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等を用いてもよい。 Further, when separating and recovering the resveratrol derivative represented by the formula (1) from the reaction solution, column chromatography, HPLC, or the like may be used.
前記濃縮物や精製物を、必要に応じて、減圧乾燥や凍結乾燥して溶媒除去することで、粉末状の前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を得ることができる。 The concentrate or purified product, if necessary, by removing the solvent by drying under reduced pressure or freeze-drying, it is possible to obtain a powdery resveratrol derivative represented by the formula (1).
また、得られた前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体は、必要に応じて、当該分野で公知の方法により、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の塩としてもよい。 Moreover, the obtained resveratrol derivative represented by the formula (1) may be converted into a salt of the resveratrol derivative represented by the formula (1) by a method known in the art, if necessary.
なお、原料であるレスベラトロール及びカフェ酸の安全性が確認されていることから、本発明のレスベラトロール誘導体の安全性も同様に優れたものであると考えられる。 Since the safety of resveratrol and caffeic acid, which are raw materials, has been confirmed, it is considered that the resveratrol derivative of the present invention is similarly excellent in safety.
＜レスベラトロール誘導体の新用途＞
前記のようにして得られる前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体は、後記実施例に示すように、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する。したがって、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として使用することができる。
<New applications of resveratrol derivatives>
The resveratrol derivative represented by the formula (1) obtained as described above has excellent xanthine oxidase inhibitory activity, as shown in Examples below. Therefore, the resveratrol derivative represented by the formula (1) can be used as a xanthine oxidase inhibitor.
また、キサンチンオキシダーゼは、プリン化合物分解経路の最終の２段階の反応、すなわち、ヒポキサンチンをキサンチンへと酸化させる反応、次いでキサンチンを尿酸へと酸化させる反応を触媒する酵素である。したがって、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体はプリン化合物分解を阻害することで、例えば、尿酸生成阻害剤として使用することができる。 Also, xanthine oxidase is an enzyme that catalyzes the final two-step reaction in the purine compound degradation pathway, that is, the reaction that oxidizes hypoxanthine to xanthine and then the reaction that oxidizes xanthine to uric acid. Therefore, the resveratrol derivative represented by the formula (1) can be used as, for example, a uric acid production inhibitor by inhibiting the decomposition of purine compounds.
また、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体は、キサンチンオキシダーゼが関与するプリン化合物の代謝異常に起因する疾病の予防、改善又は治療に活用することができる。
例えば、キサンチンオキシダーゼが関与するプリン化合物の代謝異常が関係した疾病として、高尿酸血症が挙げられる。通常、３７℃での血漿中の尿酸ナトリウムの飽和溶解度は７ｍｇ／ｄＬとされている。したがって、尿酸の血中濃度が７ｍｇ／ｄＬを超えると体内で尿酸結晶が析出する可能性が出てくる。このように、尿酸の血中濃度が７ｍｇ／ｄＬを超える症状を高尿酸血症という。また、プリン化合物の代謝異常は痛風の原因ともなる。尿酸の血中濃度が高い状態が継続すると関節内又は関節周囲に尿酸塩の結晶が沈着する。この現象により、急性関節炎発作、痛風結節、関節機能障害、関節の変形等の症状をきたす。この症状を痛風という。痛風は、腎障害、血管障害等、多くの合併症を引き起こす疾患としても知られる。
したがって、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体は、高尿酸血症、痛風等の予防又は改善のための製剤（痛風又は高尿酸血症の改善又は予防剤）の有効性分として含有させることができる。また、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体は、上述した各製剤として使用することができ、また製造するために使用することもできる。
In addition, the resveratrol derivative represented by the formula (1) can be used to prevent, improve, or treat diseases caused by abnormal metabolism of purine compounds involving xanthine oxidase.
For example, hyperuricemia is an example of a disease associated with abnormal metabolism of purine compounds in which xanthine oxidase is involved. Usually, the saturated solubility of sodium urate in plasma at 37°C is 7 mg/dL. Therefore, when the blood concentration of uric acid exceeds 7 mg/dL, uric acid crystals may precipitate in the body. Thus, a symptom in which the blood concentration of uric acid exceeds 7 mg/dL is called hyperuricemia. Abnormal metabolism of purine compounds also causes gout. When the blood concentration of uric acid continues to be high, urate crystals are deposited in or around joints. This phenomenon causes symptoms such as acute arthritis attack, gouty nodules, joint dysfunction, and joint deformation. This symptom is called gout. Gout is also known as a disease that causes many complications such as renal disorder and vascular disorder.
Therefore, the resveratrol derivative represented by the formula (1) is contained as an active ingredient in a preparation for the prevention or improvement of hyperuricemia, gout, etc. (agent for improving or preventing gout or hyperuricemia) can be made Moreover, the resveratrol derivative represented by the formula (1) can be used as each of the preparations described above, and can also be used for production.
本明細書において、上記の「使用」とは、適用対象であるヒト若しくは非ヒト動物における使用であり得る。また、本明細書において、「改善」とは、ヒト若しくは非ヒト動物における疾患、症状又は状態の好転；疾患、症状又は状態の悪化の防止、遅延若しくは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。また、本明細書において、「予防」とは、ヒト若しくは非ヒト動物における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、或いは適用対象の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。 As used herein, the above-mentioned "use" may be use in a human or non-human animal as an application subject. In addition, as used herein, "improvement" means amelioration of a disease, symptom or condition in a human or non-human animal; prevention or delay of worsening of a disease, symptom or condition; Say. As used herein, "prevention" means preventing or delaying the onset of a disease or condition in humans or non-human animals, or reducing the risk of developing a disease or condition to which it is applied.
前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体及びこれを有効成分として含有する上述の各種製剤（以下、「本発明の各種製剤」ともいう）は、ヒト若しくは非ヒト動物に摂取させる又は投与して、キサンチンオキシダーゼが関与する疾病、疾患や症状の改善又は予防を図るための方法に使用することができる。 The resveratrol derivative represented by the formula (1) and the various formulations described above containing the same as an active ingredient (hereinafter also referred to as "various formulations of the present invention") are ingested or administered to humans or non-human animals. Therefore, it can be used in methods for improving or preventing diseases, disorders and symptoms associated with xanthine oxidase.
本発明の各種製剤において、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の含有量は、製剤の最終組成物に対し、少なくとも０．００１質量％であることが好ましい。前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の摂取量又は投与量は、ヒト又は非ヒト動物の年齢、症状等により異なるが、通常、０．００１～３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０１～２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１日１回から３回に分けて投与してもよい。例えば、ヒトに対する摂取量又は投与量は、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。 In various formulations of the present invention, the content of the resveratrol derivative represented by the formula (1) is preferably at least 0.001% by mass relative to the final composition of the formulation. The intake or dosage of the resveratrol derivative represented by the formula (1) varies depending on the age, symptoms, etc. of a human or non-human animal, but is usually 0.001 to 3000 mg/kg body weight/day, preferably 0. 01-200 mg/kg body weight/day, and may be administered in 1 to 3 divided doses per day. For example, the intake or dosage for humans is preferably 10 mg/kg body weight/day.
また、前記本発明の各種製剤は、前記のようなキサンチンオキシダーゼが関与する疾病、疾患や症状のための、又は上述した高尿酸血症、痛風等の予防、改善及び／又は治療のための、ヒト用若しくは動物用の医薬品、医薬部外品等の有効成分としてこれらに配合して使用可能である。 In addition, the various formulations of the present invention are for diseases, diseases and symptoms associated with xanthine oxidase as described above, or for the prevention, improvement and / or treatment of hyperuricemia, gout, etc. It can be used as an active ingredient in human or veterinary pharmaceuticals, quasi-drugs, etc. by blending them.
前記医薬品としては、日本薬局方に収められている医薬品で口に含むことができれば特に限定されるものではなく、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体成分に薬学的に許容される担体を添加して、経口用または非経口用の製剤とすることができる。
製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、顆粒を含有するカプセル剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、チュアブル剤、液剤（ドリンク剤）などが挙げられる。錠剤、丸剤、顆粒剤、顆粒を含有するカプセル剤の顆粒は、必要により、ショ糖等の糖類、マルチトール等の糖アルコールで糖衣を施したり、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等でコーティングを施したり、さらには胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。また、製剤の溶解性を向上させるために、公知の可溶化処理を施すこともできる。常法に基づいて、注射剤、点滴剤に配合して使用してもよい。
The drug is not particularly limited as long as it is a drug contained in the Japanese Pharmacopoeia and can be taken in the mouth, and a pharmaceutically acceptable carrier for the resveratrol derivative component represented by the formula (1) can be added to make oral or parenteral formulations.
Formulations include, for example, tablets, pills, granules, capsules containing granules, fine granules, powders, lozenges, chewables, and liquids (drinks). Tablets, pills, granules, granules of capsules containing granules, if necessary, are coated with sugars such as sucrose, sugar alcohols such as maltitol, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, etc. It may be coated or even covered with a film of gastric or enteric material. Also, in order to improve the solubility of the formulation, a known solubilization treatment can be applied. It may be used by blending into an injection or a drip infusion according to a conventional method.
前記医薬部外品としては、厚生労働大臣が指定した医薬部外品で口に含むことができれば特に限定されるものではなく、形態としては、例えば、内服液剤、健康飲料、ビタミン含有保健剤などが挙げられる。 The quasi-drug is not particularly limited as long as it is a quasi-drug designated by the Minister of Health, Labor and Welfare as long as it can be taken in the mouth. is mentioned.
また、本発明は、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を有効成分として含有する尿酸値低下用飲食品組成物に関する。ここで、「有効成分」とは、血中尿酸値が高めまたは血中尿酸値が気になる対象のために、キサンチンオキシダーゼを阻害する効果による血中尿酸値低下効果を奏する上で必要とされる成分のことを意味する。 The present invention also relates to food and drink compositions for lowering uric acid levels, which contain the resveratrol derivative represented by the formula (1) as an active ingredient. Here, the "active ingredient" is required to exhibit an effect of lowering the blood uric acid level by the effect of inhibiting xanthine oxidase for subjects with high blood uric acid level or who are concerned about the blood uric acid level. means an ingredient that
本明細書中において、「血中尿酸値が高めであるまたは血中尿酸値が気になる対象」とは、好ましくは血中尿酸値の低下を必要とするヒトであるが、血中尿酸値が高いヒトだけでなく、血中尿酸値は高くはないが、血中尿酸値の上昇が気になるヒト、高尿酸血症を予防したいヒト、痛風を予防したいヒト、血中尿酸値を高める飲食品（例えば、レバー類、白子、エビ、イワシ、カツオ等の魚介類などプリン体の含まれる飲食品）の摂取量の多いヒトなど、血中尿酸値の上昇を予防することを望むヒト、式（１）で表される新規レスベラトロール誘導体が配合されている旨の表示を観て、健康によいので服用したいと考える潜在的なヒトも含まれる。また、前記対象には、非ヒト動物、例えば、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物も含まれる。また、本発明の尿酸値低下用飲食品組成物のように、健康機能効果が加わった飲食品は、社会ニーズの非常に高い分野に応えることが可能である。なお、前記食品には、機能性表示食品、健康食品、健康志向食品等も含まれる。 As used herein, "a subject with a high blood uric acid level or with a concern about the blood uric acid level" is preferably a human in need of lowering the blood uric acid level, but the blood uric acid level Not only people with high blood uric acid levels, but also people whose blood uric acid levels are not high but are concerned about rising blood uric acid levels, people who want to prevent hyperuricemia, people who want to prevent gout, and people who want to increase blood uric acid levels People who want to prevent an increase in blood uric acid levels, such as people who consume a lot of food and drink (e.g., food and drink containing purines such as seafood such as liver, soft roe, shrimp, sardines, and bonito), It also includes potential humans who see the indication that the novel resveratrol derivative represented by formula (1) is mixed and want to take it because it is good for their health. The subject also includes non-human animals such as livestock animals such as cows, horses and goats, pet animals such as dogs, cats and rabbits, and laboratory animals such as mice, rats, guinea pigs and monkeys. In addition, like the food and drink composition for lowering uric acid level of the present invention, food and drink with additional health function effects can meet the very high social needs. The above-mentioned foods also include functionally labeled foods, health foods, health-oriented foods, and the like.
前記飲食品組成物の形態としては、液状、ペースト状、固体、粉末等の形態を問わず、錠菓、流動食、飼料（ペット用を含む）等のほか、例えば、菓子類、飲料類、小麦粉製品、即席食品、農産加工品、水産加工品、畜産加工品、乳・乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料・食品類、冷凍食品、これら以外の市販食品等が挙げられる。 The food and drink composition may be in the form of liquid, paste, solid, powder, or the like, and may be tablet confectionery, liquid food, feed (including for pets), etc., as well as confectionery, beverages, Examples include wheat flour products, instant foods, processed agricultural products, processed marine products, processed livestock products, milk/dairy products, fats and oils, basic seasonings, compound seasonings/foods, frozen foods, and other commercially available foods.
例えば、前記菓子類として、ハードキャンディ、ソフトキャンディ、グミキャンディ、キャラメル、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子、その他の菓子等が挙げられる。
例えば、前記飲料類として、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等が挙げられる。例えば、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体をワインに添加することで、ワインの健康機能効果をさらに増強した新規なワインとすることもできる。
Examples of the confectionery include hard candy, soft candy, gummy candy, caramel, chewing gum, chocolate, cookies, biscuits, cakes, pies, snacks, crackers, Japanese confectionery, rice confectionery, bean confectionery, dessert confectionery, and other confectioneries. mentioned.
For example, the beverages include carbonated drinks, natural fruit juices, fruit juice drinks, soft drinks containing fruit juice, pulp drinks, fruit drinks containing fruit, vegetable drinks, soy milk, soy milk drinks, coffee drinks, tea drinks, powdered drinks, and concentrated drinks. , sports drinks, nutritional drinks, alcoholic beverages, and other beverages of choice. For example, by adding the resveratrol derivative represented by the formula (1) to wine, it is possible to obtain a novel wine with enhanced health function effects.
例えば、前記小麦粉製品として、パン、マカロニ、スパゲッティ、めん類、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等が挙げられる。前記即席食品類として、即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等が挙げられる。例えば、前記農産加工品として、農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル（穀物加工品）等が挙げられる。前記水産加工品として、水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等が挙げられる。前記畜産加工品として、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等が挙げられる。 Examples of wheat flour products include bread, macaroni, spaghetti, noodles, cake mixes, fried chicken powder, and bread crumbs. Examples of the instant foods include instant noodles, cup noodles, retort and cooked foods, cooked canned foods, microwave oven foods, instant soups and stews, instant miso soups and soups, canned soups, freeze-dried foods, and other instant foods. Examples of processed agricultural products include canned agricultural products, canned fruits, jams and marmalades, pickles, boiled beans, dried agricultural products, and cereals (processed grain products). Examples of the processed marine products include canned marine products, fish hams and sausages, fish paste products, marine delicacies, and tsukudani. Examples of the processed livestock products include canned livestock products/pastes, livestock meat hams/sausages, and the like.
例えば、前記乳・乳製品として、加工乳、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料類、チーズ、アイスクリーム類、調製粉乳類、クリーム、その他の乳製品等が挙げられる。前記油脂類として、バター、マーガリン類、植物油等が挙げられる。例えば、前記基礎調味料として、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等が挙げられる。前記複合調味料・食品類として、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等が挙げられる。例えば、前記冷凍食品として、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等が挙げられる。
例えば、上記以外の市販食品として、ベビーフード、ふりかけ、お茶潰けのり等が挙げられる。
Examples of the milk/dairy products include processed milk, milk drinks, yogurts, lactic acid bacteria drinks, cheese, ice creams, prepared milk powders, cream, and other dairy products. Examples of the fats and oils include butter, margarines, and vegetable oils. Examples of basic seasonings include soy sauce, miso, sauces, processed tomato seasonings, mirin, and vinegar. Examples of the complex seasonings/foods include cooking mixes, curry bases, sauces, dressings, noodle soups, spices, and other complex seasonings. Examples of the frozen food include material frozen food, semi-cooked frozen food, and cooked frozen food.
For example, commercial foods other than those described above include baby food, furikake (sprinkle), and dried laver.
また、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を用いて食品、医薬品又は医薬部外品を調製する場合、本発明の効果が損なわれない範囲内で飲食品、医薬品又は医薬部外品に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。
例えば、飲食品の場合には、水、アルコール、澱粉質、蛋白質、繊維質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、着香料、着色料、甘味料、調味料、安定剤、防腐剤等のような食品に通常配合される原料又は素材と組み合わせることができる。
医薬部外品の場合には、主剤、基材、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、増粘剤、透明剤、着香料、着色料、安定剤、防腐剤、殺菌剤等組み合わせ、常法に基づいて、丸剤、板状の剤型、トローチ剤、液剤等の最終形態等にすることができる。
Further, when preparing food, pharmaceuticals or quasi-drugs using the resveratrol derivative represented by the above formula (1), food and beverages, pharmaceuticals or quasi-drugs within a range that does not impair the effects of the present invention Any component that is commonly used in the above can be appropriately blended.
For example, in the case of food and drink, water, alcohol, starch, protein, fiber, sugar, lipid, vitamins, minerals, flavoring agents, coloring agents, sweeteners, seasonings, stabilizers, preservatives, etc. It can be combined with raw materials or ingredients that are usually blended in various foods.
In the case of quasi-drugs, the main agent, base material, surfactant, foaming agent, wetting agent, thickener, clarifying agent, flavoring agent, coloring agent, stabilizer, preservative, bactericidal agent, etc. Based on the law, it can be made into final forms such as pills, plate-like dosage forms, lozenges, liquids, and the like.
前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を飲食品に添加する場合には、該飲食品中に対して、通常は０．００１～１０重量％添加することが好ましい。 When the resveratrol derivative represented by the formula (1) is added to a food or drink, it is usually preferably added in an amount of 0.001 to 10% by weight based on the food or drink.
前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を医薬用途で使用する場合、例えば、その摂取量は、所望の改善、治療又は予防効果が得られるような量であれば特に制限されず、通常その態様、患者の年齢、性別、体質その他の条件、疾患の種類並びにその程度等に応じて適宜選択される。摂取量は１日当たり約０．１ｍｇ～１，０００ｍｇ程度とするのがよく、これを１日に１～４回に分けて摂取することができる。 When the resveratrol derivative represented by the formula (1) is used for medical purposes, for example, the intake amount is not particularly limited as long as the desired improvement, therapeutic or preventive effect is obtained, and usually It is appropriately selected according to the condition, patient's age, sex, constitution and other conditions, type and degree of disease, and the like. The amount to be ingested is preferably about 0.1 mg to 1,000 mg per day, and this can be ingested in 1 to 4 divided doses per day.
前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体を医薬部外品に添加する場合には、該医薬部外品中に、通常０．００１～３０重量％添加するのが好ましい。 When the resveratrol derivative represented by the above formula (1) is added to a quasi-drug, it is usually added in an amount of 0.001 to 30% by weight to the quasi-drug.
また、前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体は、安全性に優れたものであるので、ヒトに対してだけでなく、非ヒト動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジー等の哺乳類、鳥類、両生類、爬虫類等の治療剤又は飼料に配合してもよい。飼料としては、例えばヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ニワトリ等に用いる家畜用飼料、ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料、ウナギ、タイ、ハマチ、エビ等に用いる魚介類用飼料、イヌ、ネコ、小鳥、リス等に用いるペットフードが挙げられる。 In addition, since the resveratrol derivative represented by the formula (1) has excellent safety, it can be used not only in humans but also in non-human animals such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, sheep, It may be incorporated into therapeutic agents or feeds for mammals such as pigs, cows, horses, cats, dogs, monkeys and chimpanzees, birds, amphibians and reptiles. Examples of feeds include livestock feeds for sheep, pigs, cattle, horses, chickens, etc.; small animal feeds for rabbits, rats, mice, etc.; Examples include pet foods for cats, small birds, squirrels, and the like.
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
〔実施例１〕高圧処理によるレスベラトロール誘導体の製造（溶媒：エタノール系）
カフェ酸（富士フィルム和光純薬株式会社製）、レスベラトロール（テクノサイエンス株式会社製）、エタノール、および０．５Ｍホウ酸溶液を表１の配合で調製し、三方シール袋に入れて脱気包装した。この試料を、９０℃に予熱した加圧装置に投入し、１００ＭＰａまで昇圧後、この条件で１８時間処理することにより前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の製造を試みた。加圧装置は、株式会社東洋高圧製の高圧処理装置「まるごとエキス（登録商標）」を使用した。
[Example 1] Production of resveratrol derivatives by high-pressure treatment (solvent: ethanol-based)
Caffeic acid (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), resveratrol (manufactured by Technoscience Co., Ltd.), ethanol, and 0.5 M boric acid solution were prepared according to the formulation shown in Table 1, and placed in a three-sided seal bag to degas. packed. This sample was placed in a pressurizing device preheated to 90° C., pressurized to 100 MPa, and treated under these conditions for 18 hours to attempt to produce the resveratrol derivative represented by the formula (1). As a pressurizing device, a high-pressure processing device “Marugoto Extract (registered trademark)” manufactured by Toyo Koatsu Co., Ltd. was used.
〔比較例１〕常圧下でのレスベラトロール誘導体の製造（溶媒：エタノール系）
カフェ酸（富士フィルム和光純薬株式会社製）、レスベラトロール（テクノサイエンス株式会社製）、エタノール、および０．５Ｍホウ酸溶液を表１の配合で調製し、レトルト製袋に入れて脱気包装した。この試料を、９０℃に予熱した装置に投入して、常圧のまま１８時間保持することにより前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の製造を試みた。
[Comparative Example 1] Production of resveratrol derivative under normal pressure (solvent: ethanol-based)
Caffeic acid (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), resveratrol (manufactured by Technoscience Co., Ltd.), ethanol, and 0.5 M boric acid solution were prepared according to the formulation shown in Table 1, and placed in a retort bag for degassing. packed. This sample was placed in an apparatus preheated to 90° C. and maintained at normal pressure for 18 hours, thereby attempting to produce a resveratrol derivative represented by the formula (1).
〔実施例２〕高圧処理によるレスベラトロール誘導体の製造（溶媒：水系）
カフェ酸（富士フィルム和光純薬株式会社製）、レスベラトロール（テクノサイエンス株式会社製）、エタノール、０．５Ｍホウ酸溶液、および蒸留水を表２の配合で調製し、レトルト製袋に入れて脱気包装した。この試料を、９０℃に予熱した加圧装置に投入し、１００ＭＰａまで昇圧後、この条件で１８時間処理することにより前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の製造を試みた。加圧装置は、株式会社東洋高圧製の高圧処理装置「まるごとエキス（登録商標）」を使用した。
[Example 2] Production of resveratrol derivatives by high-pressure treatment (solvent: aqueous)
Caffeic acid (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), resveratrol (manufactured by Technoscience Co., Ltd.), ethanol, 0.5 M boric acid solution, and distilled water were prepared according to the formulation shown in Table 2 and placed in a retort bag. It was degassed and packed. This sample was placed in a pressurizing device preheated to 90° C., pressurized to 100 MPa, and treated under these conditions for 18 hours to attempt to produce the resveratrol derivative represented by the formula (1). As a pressurizing device, a high-pressure processing device “Marugoto Extract (registered trademark)” manufactured by Toyo Koatsu Co., Ltd. was used.
〔比較例２〕常圧下でのレスベラトロール誘導体の製造（溶媒：水系）
カフェ酸（富士フィルム和光純薬株式会社製）、レスベラトロール（テクノサイエンス株式会社製）、エタノール、０．５Ｍホウ酸溶液、および蒸留水を表２の配合で調製し、レトルト製袋に入れて脱気包装した。この試料を、９０℃に予熱した装置に投入して、常圧のまま１８時間保持することにより前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体の製造を試みた。
[Comparative Example 2] Production of resveratrol derivative under normal pressure (solvent: aqueous)
Caffeic acid (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), resveratrol (manufactured by Technoscience Co., Ltd.), ethanol, 0.5 M boric acid solution, and distilled water were prepared according to the formulation shown in Table 2 and placed in a retort bag. It was degassed and packed. This sample was placed in an apparatus preheated to 90° C. and maintained at normal pressure for 18 hours, thereby attempting to produce a resveratrol derivative represented by the formula (1).
〔実施例３〕レスベラトロール誘導体の定量
上記の各条件下で製造した前記式（１）で示されるレスベラトロール誘導体（ＵＨＡ６０５２という）の生成量をＬＣ－ＭＳにより定量した。すなわち、まずＵＨＡ６０５２標準品（ＵＨＡ６０５２標準品は、特許第６３７９８０７号公報に記載の方法により調製したレスベラトロール誘導体を用いた）をメタノールで希釈し、１０、５０、１００、５００ｐｐｂに調製した。調製した標準品をＬＣ－ＭＳ (ＳＲＭモード) によって分析した。得られたプロダクトイオン（ｍ／ｚ ３４５．１２）のピークエリアから検量線を作成した。次に、上記の実施例および比較例において調製した各試料を適宜希釈後、同様にＬＣ－ＭＳで分析し、得られたプロダクトイオンのピークエリアから、標準品の検量線を用いて定量した。ここで用いたＬＣ－ＭＳの分析条件は以下の通りである。
[Example 3] Quantification of resveratrol derivative The amount of resveratrol derivative represented by the formula (1) (referred to as UHA6052) produced under the above conditions was quantified by LC-MS. That is, first, UHA6052 standard product (UHA6052 standard product uses a resveratrol derivative prepared by the method described in Japanese Patent No. 6379807) was diluted with methanol to prepare 10, 50, 100 and 500 ppb. Prepared standards were analyzed by LC-MS (SRM mode). A calibration curve was created from the peak area of the obtained product ion (m/z 345.12). Next, each sample prepared in the above examples and comparative examples was appropriately diluted and analyzed by LC-MS in the same manner. From the peak area of the obtained product ions, quantification was performed using a standard calibration curve. The LC-MS analysis conditions used here are as follows.
〈ＬＣ－ＭＳ分析条件〉
［ＨＰＬＣ］
カラム：ウォーターズ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ，２．１×１００ｍｍ）
溶媒 ：Ａ）水（０．１％ギ酸），Ｂ）アセトニトリル（０．１％ギ酸）
グラジエント：Ｂ）２％（０分），２％（１分），３９％（４分），４１％（８分），９８％（９分）
流速 ：４００μＬ／分
［ＭＳ］
装置：サーモフィッシャーサイエンティフィックＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ａｃｃｅｓｓ ＭＡＸ
スキャンモード：ＳＲＭ（Ｎｅｇａｔｉｖｅ）
ＣＥ ：２９Ｖ
プレカーサーイオン（ｍ／ｚ）：３６１．１４
プロダクトイオン（ｍ／ｚ）：３４５．１２
<LC-MS analysis conditions>
[HPLC]
Column: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1.7 μm, 2.1×100 mm)
Solvent: A) water (0.1% formic acid), B) acetonitrile (0.1% formic acid)
Gradient: B) 2% (0 min), 2% (1 min), 39% (4 min), 41% (8 min), 98% (9 min)
Flow rate: 400 µL/min [MS]
Apparatus: Thermo Fisher Scientific TSQ Quantum Access MAX
Scan Mode: SRM (Negative)
CE: 29V
Precursor ion (m/z): 361.14
Product ion (m/z): 345.12
結果を図１および図２に示した。図１はエタノール系の溶媒を使った場合の結果、図２は水系の溶媒を使った結果である。図１に示したように常圧（比較例１の製造方法）では、ＵＨＡ６０５２を検出することはできなかった。一方、１００ＭＰａの圧力をかけた場合（実施例１の製造方法）では、表１の実（１）の組成においては７．４３ｐｐｍ、実（２）の組成においては３５．８ｐｐｍ、実（３）の組成においては１９０．０ｐｐｍのＵＨＡ６０５２が生成されることが確認された。このようにレスベラトロールおよびカフェ酸を含むエタノール溶液に９０℃という比較的低い温度下、１００ＭＰａという高い圧力をかけることにより、レスベラトロール誘導体を効率的に製造することが可能であることが判明した。 The results are shown in FIGS. 1 and 2. FIG. 1 shows the results when an ethanol solvent is used, and FIG. 2 shows the results when an aqueous solvent is used. As shown in FIG. 1, under normal pressure (manufacturing method of Comparative Example 1), UHA6052 could not be detected. On the other hand, when a pressure of 100 MPa is applied (manufacturing method of Example 1), 7.43 ppm for the composition of actual (1) in Table 1, 35.8 ppm for the composition of actual (2), and actual (3) It was confirmed that 190.0 ppm of UHA6052 was produced in the composition of Thus, it was found that resveratrol derivatives can be produced efficiently by applying a pressure as high as 100 MPa to an ethanol solution containing resveratrol and caffeic acid at a relatively low temperature of 90°C. did.
図２の水の溶媒を使った場合の結果においては、１００ＭＰａの圧力をかけることにより、ＵＨＡ６０５２生成量は、比（４）および実（４）の原料液組成において１．２ｐｐｍ（比（４））から６４．６ｐｐｍ（実（４））と５３．８倍に、比（５）および実（５）の原料液組成において１４．２ｐｐｍ（比（５））から１３１．４ｐｐｍ（実（５））と９．３倍に増加した。なお、実（６）の組成の溶液においては、処理後、沈殿が生じ分析することができなかった。以上の結果より、レスベラトロールおよびカフェ酸を含む水溶液に９０℃という比較的低い温度下、１００ＭＰａという高い圧力をかけることにより、レスベラトロール誘導体を効率的に製造することが可能であることが判明した。 In the results when water was used as the solvent in FIG. 2, by applying a pressure of 100 MPa, the amount of UHA6052 produced was 1.2 ppm (ratio (4) ) to 64.6 ppm (actual (4)) and 53.8 times, and in the raw material liquid compositions of ratio (5) and actual (5), 14.2 ppm (ratio (5)) to 131.4 ppm (actual (5) ) and increased 9.3 times. In addition, in the solution having the composition of Example (6), precipitation occurred after the treatment and could not be analyzed. From the above results, it is possible to efficiently produce a resveratrol derivative by applying a high pressure of 100 MPa at a relatively low temperature of 90 ° C. to an aqueous solution containing resveratrol and caffeic acid. found.
〔実施例４〕キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）阻害活性の測定
以下の手順により、ＵＨＡ６０５２のキサンチンオキシダーゼ阻害活性を測定した。すなわち、各試料（〔１〕ネガティブコントロール：ＤＭＳＯ，〔２〕ポジティブコントロール：２０μＭアロプリノール，〔３〕比較サンプル：１０００μＭ レスベラトロール（フナコシ株式会社製），〔４〕試験サンプル：１０００μＭ ＵＨＡ６０５２）１０μＬ、１ｍＭ キサンチン１０μＬ（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製）、１２．５ｍＭ リン酸バッファー（ｐＨ７．４）１６０μＬを混合し、３７℃のウォーターバス中で、５分間インキュベーションした（コンディショニング）。次いで、９．７ｍＵ／ｍＬキサンチンオキシダーゼ２０μＬ（牛ミルク由来，ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製）を添加し、３７℃で１０分間インキュベーションした。酵素反応の停止は、３％過塩素酸溶液２５μＬを添加することにより行った。酵素反応後の反応溶液中の尿酸量を以下の条件にてＨＰＬＣ分析することで測定した。
[Example 4] Measurement of xanthine oxidase (XOD) inhibitory activity Xanthine oxidase inhibitory activity of UHA6052 was measured by the following procedure. That is, each sample ([1] negative control: DMSO, [2] positive control: 20 μM allopurinol, [3] comparative sample: 1000 μM resveratrol (manufactured by Funakoshi Co., Ltd.), [4] test sample: 1000 μM UHA6052) 10 μL, 10 μL of 1 mM xanthine (manufactured by SIGMA-ALDRICH) and 160 μL of 12.5 mM phosphate buffer (pH 7.4) were mixed and incubated in a water bath at 37° C. for 5 minutes (conditioning). Then, 20 μL of 9.7 mU/mL xanthine oxidase (derived from bovine milk, manufactured by SIGMA-ALDRICH) was added and incubated at 37° C. for 10 minutes. The enzymatic reaction was stopped by adding 25 μL of 3% perchloric acid solution. The amount of uric acid in the reaction solution after the enzymatic reaction was measured by HPLC analysis under the following conditions.
〈ＨＰＬＣ分析条件〉
カラム ： 資生堂 ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８（５μｍ，４．６×２５０ｍｍ)
溶媒 ： 水：メタノール＝９６：４（０．１％リン酸）
流速 ： １．０ｍＬ／分
検出波長 ： ２９０ｎｍ
カラム温度： ４０℃
<HPLC analysis conditions>
Column: Shiseido CAPCELL PAK C18 (5 μm, 4.6×250 mm)
Solvent: water: methanol = 96: 4 (0.1% phosphoric acid)
Flow rate: 1.0 mL/min Detection wavelength: 290 nm
Column temperature: 40°C
反応溶液中の尿酸濃度を用いて、キサンチンオキシダーゼ阻害率（％）を以下計算式により求めるとともに、５０％阻害率（ＩＣ５０）に相当する濃度を得た。
〈ＸＯＤ阻害率算出方法〉
ＸＯＤ阻害率（％）＝［（コントロールの尿酸値－サンプルの尿酸値）／コントロールの尿酸値］×１００
Using the uric acid concentration in the reaction solution, the xanthine oxidase inhibition rate (%) was determined by the following formula, and the concentration corresponding to the 50% inhibition rate ( IC50 ) was obtained.
<XOD inhibition rate calculation method>
XOD inhibition rate (%) = [(control uric acid level - sample uric acid level) / control uric acid level] x 100
結果を図３に示した。比較サンプルである５０μＭレスベラトロールのＸＯＤ阻害率が６．１％であったのに対し、同濃度の５０μＭ ＵＨＡ６０５２のＸＯＤ阻害率は４３．４％と顕著な阻害活性を示した。さらに、ＵＨＡ６０５２のＩＣ５０は、７７．７μＭであることが分かった。 The results are shown in FIG. While the XOD inhibition rate of 50 μM resveratrol, which is a comparative sample, was 6.1%, the XOD inhibition rate of 50 μM UHA6052 at the same concentration was 43.4%, showing a remarkable inhibitory activity. Furthermore, the IC50 for UHA6052 was found to be 77.7 μM.
以上の結果より、式（１）で示されるレスベラトロール誘導体(ＵＨＡ６０５２)は、キサンチンオキシダーゼの活性を阻害する「キサンチンオキシダーゼ阻害剤」として有用であることが示された。
また、前記ＵＨＡ６０５２の原料であるカフェ酸およびレスベラトロールはいずれも食経験のある野菜などに含まれる成分であることから、これらの成分から生成されるＵＨＡ６０５２も安全性を有すると考えられる。また、ＵＨＡ６０５２は、アロプリノールと比べて化学構造が相違しているために作用機序が相違しており、アロプリノールと比べて副作用も少ないと考えられる。
From the above results, it was shown that the resveratrol derivative (UHA6052) represented by formula (1) is useful as a "xanthine oxidase inhibitor" that inhibits the activity of xanthine oxidase.
In addition, since caffeic acid and resveratrol, which are the raw materials of UHA6052, are both components contained in vegetables that have been eaten, UHA6052 produced from these components is also considered to be safe. In addition, UHA6052 has a different mechanism of action than allopurinol due to its different chemical structure, and is thought to have fewer side effects than allopurinol.
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