JP7154241B2 - Gdf15ポリペプチドを使用する、赤血球を増加させるための方法および組成物 - Google Patents
Gdf15ポリペプチドを使用する、赤血球を増加させるための方法および組成物 Download PDFInfo
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Description
EPOを用いた処置は、典型的には、健康なヒトにおいて、数週間にわたるヘモグロビンの約1~3g/dLの上昇を引き起こす。この処置レジメンを貧血の個体に施すと、多くの場合、ヘモグロビンおよび赤血球レベルの相当な上昇が生じ、生活の質の改善および生存の延長がもたらされる。EPOは一様に有効ではなく、多くの個体が高用量でさえも不応性である(Horlら(2000年)Nephrol Dial Transplant、15巻、43~50頁)。がんの患者の50%超がEPOに対する不十分な応答を有し、末期腎疾患の患者のおよそ10%が低応答性であり(Glaspyら(1997年)J Clin Oncol、15巻、1218~1234頁;Demetriら(1998年)J Clin Oncol、16巻、3412~3425頁)、骨髄異形成症候群の患者で好都合に応答するのは10%未満である(Estey(2003年)Curr Opin Hematol、10巻、60~67頁)。炎症、鉄およびビタミン欠乏、不十分な透析、アルミニウム毒性、および副甲状腺機能亢進症を含めたいくつかの因子により、不十分な治療応答が予測され得る。EPOに対して抵抗性の分子機構は未だ不明である。最近の証拠により、高用量のEPOは、一部の患者集団において心血管罹患率、腫瘍の成長、および死亡率に関する危険性の上昇に関連し得ることが示唆される(Krapfら、2009年、Clin J Am Soc Nephrol、4巻:470~480頁;Glaspy、2009年、Annu Rev Med、60巻:181~192頁)。したがって、EPOベースの治療用化合物(エリスロポエチン刺激剤、ESA)は、赤血球輸血の必要性を回避するのに十分な最低用量で投与することが推奨されている(Jelkmannら、2008年、Crit Rev Oncol. Hematol、67巻:39~61頁)。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
患者において、赤血球レベルを高めるため、ヘモグロビンレベルを高めるため、および/または網状赤血球レベルを高めるための方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF15ポリペプチドを投与することを含む方法。
(項目2)
患者において貧血を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF15ポリペプチドを投与することを含む方法。
(項目3)
患者において無効赤血球生成を処置または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF15ポリペプチドを投与することを含む方法。
(項目4)
前記患者が、異常ヘモグロビン症を有する、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記患者が、鎌状赤血球症を有する、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、サラセミア症候群を有する、項目4に記載の方法。
(項目7)
前記患者が、βサラセミアを有する、項目6に記載の方法。
(項目8)
患者において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量のGDF15ポリペプチドを投与することを含む方法。
(項目9)
前記GDF15ポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
b)配列番号2のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
c)配列番号3のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
d)配列番号4のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
e)配列番号5のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
f)配列番号6のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
g)配列番号7のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
h)配列番号8のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
i)配列番号9のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
j)配列番号10のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
k)配列番号11のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
l)配列番号12のアミノ酸配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、および
m)配列番号1のアミノ酸30~196の配列と、少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記GDF15ポリペプチドが、配列番号13のヌクレオチド589~924の配列と相補的な核酸とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記GDF15ポリペプチドが、医薬調製物で投与される、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記医薬調製物が、GDF15プロドメインポリペプチドを含む、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記GDF15プロドメインポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸30~196の配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記医薬調製物が、前記GDF15プロドメインポリペプチドと非共有結合により会合したGDF15ポリペプチドを含む、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
前記患者が、慢性腎疾患と関連する貧血を有する、項目1、2、および8から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記患者が、化学療法処置と関連する貧血を有する、項目1、2、および8から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記化学療法処置が、タキサンである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記患者が、がんと関連する貧血を有する、項目1、2、および8から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記患者が、失血の結果として貧血を有する、項目1、2、および8から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記患者が、炎症による貧血を有する、項目1、2、および8から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
配列番号4、5、6、7、8、または9のいずれか1つの配列を含む、またはそれからなる、アミノ酸配列を含むポリペプチド。
(項目22)
項目21に記載のポリペプチドを含む医薬調製物。
(項目23)
患者において、赤血球レベルを高めるため、ヘマトクリットレベルを高めるため、および/もしくは網状赤血球レベルを高めるため、ならびに/または、貧血、無効赤血球生成、もしくは骨髄異形成症候群を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、
(i)エリスロポエチン受容体活性化因子、および
(ii)GDF15ポリペプチド
を投与することを含む方法。
(項目24)
前記GDF15ポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
b)配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
c)配列番号3のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
d)配列番号4のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
e)配列番号5のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
f)配列番号6のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
g)配列番号7のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
h)配列番号8のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
i)配列番号9のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
j)配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
l)配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
k)配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、
l)配列番号1のアミノ酸30~196の配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、それから本質的になる、またはそれからなるポリペプチド、および
m)配列番号13のヌクレオチド589~924の配列と相補的な核酸とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択され、
前記エリスロポエチン受容体活性化因子および該ポリペプチドが、有効量で投与される、
項目23に記載の方法。
(項目25)
エリスロポエチン受容体活性化因子の投与される量が、それだけでは赤血球レベルを高めるのに有効でない、項目23または24に記載の方法。
(項目26)
ポリペプチドの投与される量が、それだけでは前記患者において赤血球レベルを高めるのに有効ではないが、併用処置では有効である、項目23または24に記載の方法。
(項目27)
前記エリスロポエチン受容体活性化因子が、赤血球生成刺激因子である、項目23から26に記載の方法。
(項目28)
前記赤血球生成刺激因子が、
a.エポエチンアルファ
b.エポエチンベータ(NeoRecormon(商標))
c.エポエチンデルタ(Dynepo(商標))
d.エポエチンオメガ
e.ダルベポエチンアルファ(Aranesp(商標))
f.メトキシポリエチレングリコールエポエチンベータ(Micera(商標))
g.合成赤血球生成タンパク質(SEP)
からなる群から選択されるEPOベースの誘導体である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記エリスロポエチン受容体活性化因子が、エリスロポエチン受容体のアゴニストである、項目23から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記エリスロポエチン受容体のアゴニストが、
a.エリスロポエチン模倣ペプチド
b.持続時間延長型エリスロポエチン受容体制限アゴニスト
c.エリスロポエチン模倣ドメインとFcドメインとを含む融合タンパク質
d.エリスロポエチン受容体を標的とするアゴニスト抗体
e.多量体エリスロポエチン模倣ペプチド
からなる群から選択される化合物である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記エリスロポエチン受容体活性化因子が、赤血球生成に対するその効果が、内因性エリスロポエチンのレベルの上昇によって媒介される間接因子である、項目23から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記間接因子が、低酸素症誘導性転写因子アルファを安定化することによって内因性エリスロポエチン遺伝子発現を増大させる、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記間接因子が、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記患者が、腎臓障害と関連する貧血を有する、項目23から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記患者が、慢性腎疾患と関連する貧血を有する、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記患者が、化学療法処置と関連する貧血を有する、項目23から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記化学療法処置が、タキサンである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記患者が、がんと関連する貧血を有する、項目23から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記患者が、失血の結果として貧血を有する、項目23から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記GDF15ポリペプチドが、医薬調製物で投与される、項目23から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記医薬調製物が、GDF15プロドメインポリペプチドを含む、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記GDF15プロドメインポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸30~196の配列と少なくとも68%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記医薬調製物が、前記GDF15プロドメインポリペプチドと非共有結合により会合したGDF15ポリペプチドを含む、項目41または42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
赤血球レベルを高めること、ヘマトクリットレベルを高めること、および/もしくは網状赤血球レベルを高めること、ならびに/または貧血、無効赤血球生成、もしくは骨髄異形成症候群を処置することを必要とする患者において、赤血球レベルを高めること、ヘマトクリットレベルを高めること、および/もしくは網状赤血球レベルを高めること、ならびに/または貧血、無効赤血球生成、もしくは骨髄異形成症候群を処置することにおける使用のためのエリスロポエチン受容体活性化因子およびGDF15ポリペプチドを有効量で投与することを含む、
エリスロポエチン受容体活性化因子、および
GDF15ポリペプチド。
(項目45)
赤血球レベルを高めること、ヘマトクリットレベルを高めること、および/もしくは網状赤血球レベルを高めること、ならびに/または貧血、無効赤血球生成、もしくは骨髄異形成症候群を処置することを必要とする患者において、赤血球レベルを高めること、ヘマトクリットレベルを高めること、および/もしくは網状赤血球レベルを高めること、ならびに/または貧血、無効赤血球生成、もしくは骨髄異形成症候群を処置することにおける使用のためのエリスロポエチン受容体活性化因子およびGDF15ポリペプチドを有効量で投与することを含む、
GDF15ポリペプチド、および
エリスロポエチン受容体活性化因子。
EPOとは、赤血球系前駆細胞のエリスロサイトへの増殖および成熟に関与する糖タンパク質ホルモンである。EPOは、胎児期には肝臓により生成され、成人期には腎臓により生成される。成人期において、腎不全の帰結として一般的に生じるEPOの生成の減少は、貧血をもたらす。EPOは、遺伝子操作法により、EPO遺伝子をトランスフェクトされた宿主細胞からの、タンパク質の発現および分泌に基づき生成されている。このような組換えEPOの投与は、貧血の処置において有効となっている。例えば、Eschbachら(1987年、N Engl J Med、316巻:73頁)は、慢性腎不全により引き起こされる貧血を是正するためのEPOの使用について記載している。
ある特定の態様では、本発明は、例えば、成熟ヒトGDF15タンパク質、ならびに、共有結合により結合しているか非共有結合により結合しているかにかかわらず、プロドメインを保持するGDF15ポリペプチド、ならびに前述のバリアントおよび短縮を含めた、GDF15ポリペプチドに関する。このようなバリエーションおよび短縮は、ALK5を含めたGDF15の公知の受容体のうちの1種または複数種によるシグナル伝達を刺激する能力を保持させるために選択することができる。任意選択で、GDF15ポリペプチドは、CAGA-12ルシフェラーゼレポーター遺伝子構築物をトランスフェクトした細胞株におけるルシフェラーゼの発現を高め得る。
GDF15ポリペプチドの例としては、以下が挙げられる:
ある特定の実施形態では、本開示のGDF15ポリペプチドは、齧歯類および霊長類などの哺乳動物、特にヒト患者において赤血球レベルを高めるために使用することができる。さらに、GDF15ポリペプチドは、低用量の範囲で赤血球の増加を達成するために、または全体的により高レベルの赤血球またはより高い奏効率を達成するために、EPO受容体活性化因子と組み合わせて使用することができる。このことは、公知のオフターゲット効果および高用量のEPO受容体活性化因子に関連する危険性を低下させることにおいて有益であり得る。ある特定の実施形態では、本発明は、貧血を処置または予防することを必要とする個体において、個体に治療有効量のGDF15ポリペプチドまたはGDF15ポリペプチドとEPO受容体活性化因子の組合せ(または併用療法)を投与することにより、貧血を処置または予防する方法を提供する。これらの方法は、哺乳動物、特にヒトの治療的処置および予防的処置のために使用することができる。
ある特定の実施形態では、本発明のGDF15ポリペプチドは、薬学的に許容されるキャリアと共に製剤化する。例えば、GDF15ポリペプチドは、単独でまたは医薬調製物の成分として投与することができる。対象の化合物は、ヒト医学または獣医学において使用するための、任意の都合のよいやり方での投与用に製剤化することができる。上記の通り、GDF15ポリペプチドは、プロドメインポリペプチドを含む製剤として調製することが望ましい場合がある。
生物活性のあるGDF15ポリペプチドの生成
本出願者らは、生物活性のあるネイティブな組換えGDF15を生成するための方法体系を以前に開示し、このタンパク質を使用して、GDF15がそれを通じてシグナル伝達を行うI型受容体およびII型受容体を同定した(米国特許出願第14/465,182号)。
本出願者らは、さらなる試験のために、CHO細胞を使用して成熟ヒトGDF15(hGDF15)およびマウスGDF15(mGDF15)を発現させた。ヒトGDF15前駆体タンパク質(配列番号13)またはマウスGDF15前駆体タンパク質(配列番号14)をコードする、UCOE(商標)ベースの構築物をCHO-PACE細胞株に安定にトランスフェクトした。10nM、20nM、および50nMのメトトレキサートレベルでクローンを選択し、次いで、コロニーを形成した任意のクローン(メトトレキサート濃度ごとに1つまたは2つ)をプールした。UCOE(商標)プールは、発現の安定性を維持しながら増幅するのは難しいので遺伝子増幅は実施しなかった。希釈クローニングの代わりに、高発現プールを同定し、hGDF15およびmGDF15を生成するために使用した。
精製を開始するために、hGDF15を安定に発現するCHO細胞からの馴化培地を酢酸によりpH4.7に調整した。培地を周囲温度で10分間インキュベートした後、遠心分離によって沈殿物を除去した。上清を0.8μmの使い捨てフィルターにより濾過した。SP Sepharose(商標)Fast Flow column(GE Healthcare)を緩衝液A(20mMの酢酸ナトリウム、pH4.7)および緩衝液B(20mMの酢酸ナトリウム、1MのNaCl、pH4.7)により平衡化した。ローディングを100cm/時間で実施した。カラムからタンパク質が溶出しなくなるまで、カラムを20%B(200mMのNaCl)で洗浄し、次いで、0%Bに戻して洗浄していかなる残留塩も除去した。タンパク質を、50mMのトリス、6Mの尿素、pH8.0を用いてカラムからタンパク質が溶出しなくなるまで溶出し(トリス-尿素プール)、その後、50mMのトリス、6Mの尿素、1MのNaCl、pH8.0を用いて溶出した(トリス-尿素-塩プール)。各プールを50mMの4-モルホリノエタンスルホン酸(morpholineethanesulfonic acid)(MES、pH6.5)中、4℃で一晩透析した。
馴化培地を酢酸によりpH4.7に調整した。培地を周囲温度で10分間インキュベートした後、遠心分離によって沈殿物を除去した。上清を0.8μmの使い捨てフィルターにより濾過した。SP Sepharose(商標)Fast Flow column(GE Healthcare)を緩衝液A(20mMの酢酸ナトリウム、pH4.7)および緩衝液B(20mMの酢酸ナトリウム、1MのNaCl、pH4.7)により平衡化した。ローディングを100~150cm/時間で実施し、カラムからタンパク質が溶出しなくなるまで、カラムを緩衝液Aで洗浄した。UVトレースに基づいて、カラムからタンパク質が溶出しなくなるまで、カラムを50mMのMES、pH6.0で洗浄した。次いで、50mMのMES、600mMのNaCl、pH6.0を用い、5~6カラム体積にわたってタンパク質を溶出した。カラムを50mMのMES、1MのNaCl、pH6.0で洗浄し、次いで、50mMのトリス、1MのNaCl、pH8.0で洗浄した。ウエスタンブロットにより、トリス-溶出画分中に一部のタンパク質が見いだされたが、以前の実験からこれらの画分中に見出されるmGDF15は基本的に不活性であることが示されているので、さらなる精製には使用しなかった。その代わりに、600mMのNaCl、pH6.0を用いて溶出されたタンパク質を使用して精製を継続した。このプールをHPLCに接続した逆相分取C4カラム(Vydac)に注入した。緩衝液Aは水/0.1%TFA、緩衝液Bはアセトニトリル/0.1%TFAであった。タンパク質を、25~40%B勾配を用い、毎分4.5mLで1時間にわたって溶出した。逆相カラム画分をSDS-PAGEゲル(Sypro Ruby)およびウエスタンブロットによって評価した後、純粋なmGDF15を含有する画分をプールし、遠心エバポレーターで濃縮した。
精製された組換えGDF15ポリペプチドの同一性をN末端配列決定によって確認した。成熟組換えmGDF15は、全長形態(配列番号11)およびN’Δ4短縮形態(配列番号12)として精製され得る。成熟組換えhGDF15は全長形態(配列番号3)ならびにN’Δ2短縮形態(配列番号4)で精製されており、本出願者らは、mGDF15のN’Δ4短縮形態と類似したhGDF15のN’Δ4短縮形態(例えば、配列番号8)を想定する。
野生型マウスにおける組換えGDF15投与の赤血球指標に対する効果
GDF15の循環レベルは、βサラセミアにおいてなど、無効赤血球生成によって特徴付けられるヒト貧血において著しく上昇する(Tannoら、2007年、Nat Med、13巻:1096~1101頁)。しかし、研究試験のための生物活性のあるGDF15の利用可能性が限られていること、およびGDF15シグナル伝達経路に関する不確実性に起因して、そのような疾患における内在性GDF15の役割は不明なままである。実施例1に記載の通り生成および精製した生物活性のあるネイティブなGDF15を用いて、本出願者らは、野生型マウスにおける定常状態の赤血球生成条件の間の、GDF15による処置の赤血球数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットに対する効果を調査した。本実験では、成体C57BL/6マウスを、組換えマウスGDF15(0.3mg/kg)またはビヒクル(トリス緩衝食塩水)を腹腔内に用いて1日おきに3週間にわたって処置し、その時点で、全血球計算(CBC)による分析のために尾静脈を介して血液試料を取得した。ビヒクルと比較して、この用量レベルおよび頻度でのGDF15による処置により、赤血球数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットの、およそ6%から9.5%の間の統計的に有意な増大が引き起こされた(図2)。GDF15による処置の白血球または他の血液パラメーターに対する実質的な効果はなく、したがって、赤血球系系列(erythroid lineage)の細胞に対する選択的効果の証拠がもたらされた。これらの結果は、組換えのネイティブなGDF15の持続的投与により、エリスロサイト数、ヘモグロビン濃度、およびヘマトクリットによって測定される、インビボにおける赤血球の循環レベルを上昇させることができることを示すものである。
GDF15による処置は、エクスビボにおける赤血球系前駆体からの赤血球の形成を急速に促進する
実施例2に記載の持続的なGDF15による処置の赤血球指標に対する効果は、理論的に、赤血球の形成の増大以外の因子によって、例えば、既に循環している赤血球の寿命が増すことによって、または、血漿体積の減少によって媒介される可能性がある。したがって、本出願者らは、組換えのネイティブなGDF15により直接赤血球の形成を増大させることができるかどうかを調査した。
ストレスによる赤血球生成のマウスモデルにおけるGDF15とEPOの相乗効果
貧血によって生じる組織低酸素症は、組織への酸素送達を増大させる生理的ストレス応答の活性化を引き起こす。この応答はEPOに依存するが、定常状態の赤血球生成とは機構が異なると考えられ、したがって、「ストレスによる赤血球生成」と称される(Paulsonら、2011年、Curr Opin Hematol、18巻:139~145頁)。マウスモデルにおけるGDF15の赤血球指標に対する効果を調査するために、成体C57BL/6野生型マウスを、1日目にEPO(1800U/kg、i.v.)またはビヒクル(TBS)を用いて前処置してストレスによる赤血球生成を誘導した。次いで、これらのマウスを組換えマウスGDF15(1mg/kg、i.v.)またはビヒクル(TBS)を用いて、2日目および3日目に日ごと処置し、4日目に、全血球計算による分析のために血液を回収した。この実験の3日間の時間枠の中で、EPOもGDF15も単独ではヘモグロビン濃度をビヒクルと比較して有意に上昇させなかったが、この2つの剤を用いた併用処置ではヘモグロビン濃度の有意な上昇がもたらされ、これは予想外に相乗的であった、すなわち、それらの個々の効果の合計よりも大きかった(図4)。この型の相乗作用は、一般に、個々の剤が異なる細胞機構によって作用することの証拠とみなされる。特に、野生型マウスをEPO単独で24時間処置すると、赤血球生成組織(骨髄)において、ビヒクルと比較して10倍を超えるGDF15 mRNAレベルの一過性の上昇が引き起こされた(データは示していない)。他の所見(以下を参照されたい)と合わせて、これらの結果は、GDF15が、EPOによる赤血球生成刺激の内在性メディエーターであり、したがって、外因性GDF15ポリペプチドの赤血球形成を促進する能力の根本的な基礎を提供することを示唆する。
内在性GDF15は、マウスにおける失血による貧血からの回復に関与した
本出願者らは、EPO受容体活性化因子の投与を必要としない、ストレスによる赤血球生成の生理的形態である急性失血による貧血の条件下で赤血球生成組織におけるGDF15発現を調査した。失血による貧血を誘導するために、成体C57BL/6野生型マウスに、3日連続して、等体積の食塩水による置き換え(i.p)を伴って瀉血した(毎日400μl)(Ramosら、2011年、Blood、117巻:1379~1389頁)。試験終了時に骨髄、脾臓、全血、および血清を回収した。Life Technologies製のRiboPure Kitを使用して骨髄および脾臓からRNAを単離した。RT-PCR反応物は、iScript cDNA合成キットにより生成されたインプットcDNAを100ng含有し、RT-PCRは、Bio-Radから購入したiTaq Universal Probes Supermixを使用して実施した。対照(出血させていないマウス)と比較して、血液除去は、瀉血の完了後12時間および24時間の時点で(骨髄と脾臓の両方)、および48時間の時点で(脾臓のみ)、GDF15 mRNAの有意なレベルの上昇を引き起こした(図5A~B)。これらの結果は、ストレスによる赤血球生成の生理的に関連するモデルにおいて、失血により、赤血球生成組織におけるGDF15 mRNAレベルが一過性に上方制御されることを示すものである。
本明細書において言及されている全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許のそれぞれが、具体的にかつ個別に、参照により組み込まれることが示されたかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
主題の特定の実施形態が考察されているが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を精査すれば、多くの変形が当業者には明らかになると予想される。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を均等物の全範囲と共に、明細書をそのような変形と共に参照することによって決定されるものとする。
Claims (11)
- 患者において、急性失血に関連する貧血を処置するための組成物であって、以下:
1)有効量のGDF15ポリペプチド、および、
2)EPO受容体活性化因子であって、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンデルタ、エポエチンオメガ、ダルベポエチンアルファおよびメトキシポリエチレングリコールエポエチンベータからなる群から選択される、EPO受容体活性化因子
を含む組成物。 - 前記GDF15ポリペプチドが、
a)配列番号1のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
b)配列番号2のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
c)配列番号3のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
d)配列番号4のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
e)配列番号5のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
f)配列番号6のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
g)配列番号7のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
h)配列番号8のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
i)配列番号9のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
j)配列番号10のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
k)配列番号11のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、
l)配列番号12のアミノ酸配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、および
m)配列番号1のアミノ酸30~196の配列と、少なくとも85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記GDF15ポリペプチドが、配列番号13のヌクレオチド589~924の配列と相補的な核酸とストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記GDF15ポリペプチドが、医薬調製物で投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬調製物が、GDF15プロドメインポリペプチドを含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記GDF15プロドメインポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸30~196の配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記医薬調製物が、前記GDF15プロドメインポリペプチドと非共有結合により会合したGDF15ポリペプチドを含む、請求項5または6に記載の組成物。
- 前記GDF15ポリペプチドが、配列番号8に対して少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GDF15ポリペプチドが、配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記急性失血に関連する貧血が、分娩後の出血から生じる、請求項1に記載の組成物。
- 前記急性失血に関連する貧血が、外傷によって生じる、請求項1に記載の組成物。
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