JP7136487B2 - 増強した経口バイオアベイラビリティーを有する経口医薬組成物 - Google Patents
増強した経口バイオアベイラビリティーを有する経口医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
炎症性疼痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
炎症性疼痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、ラットの完全フロイントアジュバント(CFA)モデルを使用して調べた。0日目において、スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラットの左後足の中へ75μL容積の100%CFAを注入することによって、炎症性疼痛を誘導し、続いて1から3日目において評価した。動物には、1から3日目において、毎日、溶媒(コントロール)、ゾレドロン酸18mg/m2(もしくは3mg/kg)、ゾレドロン酸120mg/m2(もしくは20mg/kg)、または、ゾレドロン酸900mg/m2(もしくは150mg/kg)を経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。動物からヒトへ開始投与量を外挿するための現在のFDAガイドラインの下では、mg/m2において表されている投与量は、哺乳動物種間で同等に考慮している。従って、例えば、ラットにおける18mg/m2は、ヒトにおける18mg/m2と同等に考慮されるが、一方では、ラットにおける3mg/kgはヒトにおける3mg/kgと同等になり得ない。
%回復=(治療後-CFA処置後基線)/(CFA処置前基線-CFA処置後基線)×100
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、炎症性疼痛の閾値を有意に改善した。様々な時間において測定された疼痛の閾値を、図1において示す。18mg/m2の群における足の圧縮の閾値は、治療開始から30分後から、全体の測定期間の間、溶媒よりも高くなっていた。3日目において、18mg/m2および900mg/m2の両方の群における足の圧縮の閾値は、溶媒よりも大きくなっていた。基線から49%および83%の疼痛の閾値における改善が、それぞれ、18mg/m2および900mg/m2の群で観察された。
関節炎痛のラットモデルにおけるゾレドロン酸の経口投与の効果
方法
関節炎痛におけるゾレドロン酸の経口投与の効果を、関節炎痛のラットの完全フロイントアジュバント(CFA)モデルにおいて調べた。このモデルでは、関節炎痛を発達させるために、左後足の中へ75μL容積の100%完全フロイントアジュバント(CFA)を注入し、10から14日の期間において続けた。動物には、CFA注入処置の最初の3日間において、溶媒(コントロール)、ゾレドロン酸54mg/m2(もしくは9mg/kg)、または、ゾレドロン酸360mg/m2(もしくは60mg/kg)を、3つに等分した毎日の投与量において分けて経口投与した。薬剤は蒸留水に溶解させ、毎日新しく調製した。動物は、投与前には絶食させておいた。
%回復=(同側の薬剤閾値-同側の溶媒閾値)/(反対側の溶媒閾値-同側の溶媒閾値)×100
ゾレドロン酸の経口投与は、溶媒と比較して、関節炎痛の閾値を有意に改善していた。図2Aおよび図2Bに示すように、ゾレドロン酸の経口投与は、投与量に応じた関節炎痛の回復をもたらした。54mg/m2の群においては33%の回復が観察され、360mg/m2の群においては54%の回復が観察された。現在のFDAガイドラインの下では、ヒト成人の基準体表面積は、1.62m2である。従って、ラットにおける54mg/m2は約87mgの示唆されたヒト投与量と同等であり、ラットにおける360mg/m2は約583mgの示唆されたヒト投与量と同等である。
ゾレドロン酸の経口投与を用いた複合性局所疼痛症候群の治療
ゾレドロン酸の経口投与の効果を、複合性局所疼痛症候群(CRPS)のラット脛骨骨折モデルにおいて調べた。CRPSは、Guo TZら(Pain.2004;108:95-107)によって開示されているように、ラットの右遠位脛骨を破砕し骨折した後足を4週間において型に入れる(ギブスをする)ことにより、ラットに誘導した。この動物モデルは、ヒトのCRPS患者において観察される扇動外傷、自然病歴、徴候、症状および病理学的変化を再現することが示されている(Kingery WS et al.,Pain.2003;104:75-84)。
痛覚過敏および体重負荷の測定によって、疼痛を評価した。
背側-腹側の後足厚さを判定するために、レーザーセンサ技術を使用した。基線の試験の前に、第3中足骨の中間点を超えた背側皮膚上において、両側後足に2から3mmスポットの入れ墨を入れた。レーザー測定では、それぞれのラットにイソフルランで簡単に麻酔をし、その後、レーザー下のテーブル上部上において後足が静止されるように垂直に保持した。足関節の上部に適用される小さな金属ロッドを用いて、足をテーブル上部に平らに穏やかに保持した。光学三角測量を利用し、測距センサを備えるレーザーを使用して、テーブル上部までの距離および入れ墨箇所における後足の上部までの距離を測定し、当該距離を、背側-腹側の足の厚さを算出するために使用した。この実験において使用された測定センサデバイス(4381 Precicura,Limab,Goteborg,Sweden)は、0.01mmの分解能を備える200mmの測定範囲を有している。
後足の温度は、足の皮膚に対して適用される細線熱電対(Omega,Stanford,CT,USA)を使用して測定した。後足当たり6箇所を試験した。それぞれの後足での6測定値は、平均温度として平均化された。
図3に示すように、ゾレドロン酸の経口投与での治療は、溶媒で処置された動物と比較すると、疼痛反転させ、体重負荷を回復し、および浮腫を防止した。
ゾレドロン酸の二ナトリウム塩の溶解度
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度を測定した。試験化合物の1グラムをビーカー中で測定した。その後、脱塩水(pH5.5)を当該試験化合物へと少量ずつ添加し、当該混合物に超音波処理を適用した。完全に溶解するまで、当該手順を続けた。目視できる物質が無くなり透明な溶液が存在した時に、完全溶解に達したと判定した。当該完全溶解に達するために必要とされる水の体積を、100mL当たりのグラムにおいて表される溶解度の値を算出するために使用した。当該手順は、それぞれの化合物において行われた。
図7に示すように、ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物の水溶解度は、ゾレドロン酸の溶解度の約50倍である。ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物は、ゾレドロン酸における、たった0.25g/100mLの溶解度と比較して、12.5g/100mLの溶解度を有している。
ゾレドロン酸およびゾレドロン酸二ナトリウムの経口投与のバイオアベイラビリティー
純粋なゾレドロン酸またはゾレドロン酸の二ナトリウム塩(ゾレドロン酸二ナトリウム四水和物)のいずれかを含む錠剤が製造された。両タイプの錠剤は、錠剤当たり50mgのゾレドロン酸当量を有した。酸と二ナトリウム塩との間の分子量の差を考慮して調製された量で同一の賦形剤が両タイプの錠剤で用いられた。
錠剤は、遊離酸または二ナトリウム塩の形態のゾレドロン酸を同じ賦形剤と配合することにより調製された。より多くの活性剤の量を含む剤形にとって、約100mgに錠剤の重量を維持するために賦形剤の量は比例して低減される。配合後、材料は様々な圧力で圧縮され、その後フィルムコーティングされる。得られた錠剤は、Dr.Schleuniger Pharmatron 8M錠剤硬度テスターを用いて硬度がテストされた。その結果を表2および図9に示す。
(実施形態1)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記哺乳動物は、当該哺乳動物の体表面積に基づき、約800mg/m2以下であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、方法。
(実施形態2)
前記哺乳動物は、約30mg/m2から約700mg/m2であるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態3)
前記月毎の総投与量は、4回または5回の週毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態4)
前記月毎の総投与量は、28回から31回の日毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態5)
前記月毎の総投与量は、その月の間で5回から10回の単位毎の投与量において投与される、実施形態2に記載の方法。
(実施形態6)
前記哺乳動物は、約10mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態7)
前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態6に記載の方法。
(実施形態8)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態6に記載の方法。
(実施形態9)
前記哺乳動物は、約10mgから約150mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態1に記載の方法。
(実施形態10)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、3時間を経過してから有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態1~9のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態11)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約3時間から約24時間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態10に記載の方法。
(実施形態12)
前記哺乳動物は、前記剤形の投与後、約3時間から約3週間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態10に記載の方法。
(実施形態13)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含み、
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、方法。
(実施形態14)
前記経口剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態13に記載の方法。
(実施形態15)
炎症性疼痛を緩和する方法であって、
それを必要とする哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、1ヶ月当たり約300mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸を、経口投与することを含む、方法。
(実施形態16)
前記哺乳動物に、当該哺乳動物の体表面積に基づき、1ヶ月当たり約450mg/m2から約600mg/m2のゾレドロン酸を経口投与することを含む、実施形態15に記載の方法。
(実施形態17)
前記哺乳動物は骨転移を患っていない、実施形態1~16のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態18)
前記哺乳動物は癌を患っていない、実施形態1~17のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態19)
前記ゾレドロン酸は、ゾレドロン酸のジアニオンの塩として投与される、実施形態1~18のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態20)
関節炎に関連する疼痛を緩和する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態21)
前記ヒトは、約40mgから約2000mgであるゾレドロン酸の月毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態22)
前記月毎の総投与量は、4回または5回の週毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態23)
前記月毎の総投与量は、28回から31回の日毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態24)
前記月毎の総投与量は、その月の間で5回から10回の単位毎の投与量において投与される、実施形態21に記載の方法。
(実施形態25)
前記ヒトは、約100mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態26)
前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態25に記載の方法。
(実施形態27)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態25に記載の方法。
(実施形態28)
前記ヒトは、約10mgから約100mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受ける、実施形態20に記載の方法。
(実施形態29)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、3時間以降に有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態20~28のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態30)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約3時間から約24時間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態29に記載の方法。
(実施形態31)
前記ヒトは、前記剤形の投与後、約3時間から約3週間の少なくとも1部の時間の間において、有意な疼痛の緩和を経験する、実施形態29に記載の方法。
(実施形態32)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態20~31のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態33)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態32に記載の方法。
(実施形態34)
前記ヒトの体表面積に基づき、1ヶ月当たり約50mg/m2から約200mg/m2のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態20~33のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態35)
前記剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、約80mg/m2から約150mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態20~31のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態36)
前記ヒトの体表面積に基づき、1ヶ月当たり約300mg/m2から約1000mg/m2のゾレドロン酸が経口投与される、実施形態35に記載の方法。
(実施形態37)
前記ヒトは骨転移を患っていない、実施形態20~36のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態38)
前記ヒトは癌を患っていない、実施形態20~37のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態39)
前記ゾレドロン酸は二ナトリウム塩形態である、実施形態1~38のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態40)
ゾレドロン酸を含み、
剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約0.01%から約4%である、経口剤形。
(実施形態41)
約10mgから約300mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態40に記載の経口剤形。
(実施形態42)
約10mgから約50mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態40に記載の経口剤形。
(実施形態43)
前記剤形におけるゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、約0.1%から約2%である、実施形態40~42のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態44)
実施形態40に記載の経口剤形の複数のユニットを含む、医薬製品。
(実施形態45)
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約1mgから約50mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態46)
約1ヶ月間において合計で約28mgから約1600mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の28、29、30または31ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態47)
約3ヶ月間において合計で約85mgから約4800mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の85から95ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態48)
約6ヶ月間において合計で約170mgから約10000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の170から200ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態49)
約1年間において合計で約350mgから約19000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の350から380ユニットを含む、実施形態45に記載の医薬製品。
(実施形態50)
前記経口剤形のそれぞれのユニットは、約10mgから約300mgを含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態51)
約1ヶ月間の期間内で合計で約40mgから約1500mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の4または5ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態52)
約2ヶ月間において合計で約80mgから約2700mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の8または9ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態53)
約3ヶ月間において合計で約120mgから約4200mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の12、13または14ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態54)
約6ヶ月間において合計で約220mgから約9000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の22から30ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態55)
約1年間において合計で約450mgから約18000mg投与されるゾレドロン酸のための、前記経口剤形の45から60ユニットを含む、実施形態50に記載の医薬製品。
(実施形態56)
前記経口剤形の1から10ユニットを含み、
前記製品は、約200mgから約2000mgのゾレドロン酸を含有する、実施形態44に記載の医薬製品。
(実施形態57)
前記ゾレドロン酸は、ナトリウム塩の形態である、実施形態40~43のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態58)
前記ゾレドロン酸は、1%(w/v)より大きい水溶解度を有する形態である、実施形態40~43または57のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態59)
前記ゾレドロン酸は、約5%(w/v)から約50%(w/v)の水溶解度を有する形態である、実施形態40~43、57または58のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態60)
ゾレドロン酸および賦形剤を含み、
前記ゾレドロン酸は、1%(w/v)より大きい水溶解度を有する形態である、経口剤形。
(実施形態61)
前記ゾレドロン酸は、約5%(w/v)から約50%(w/v)の水溶解度を有する形態である、実施形態60に記載の経口剤形。
(実施形態62)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ゾレドロン酸を含有する経口剤形を、それを必要とする哺乳動物へ投与することを含む、方法。
(実施形態63)
前記哺乳動物は、1ヶ月以内の期間において約30mg/m2から約700mg/m2であるゾレドロン酸の量を受けるヒトである、実施形態62に記載の方法。
(実施形態64)
4回または5回の週毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態65)
28回から31回の日毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態66)
5から10の単位の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態67)
約30mg/m2から約700mg/m2のゾレドロン酸が、1ヶ月のみの間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態68)
約30mg/m2から約700mg/m2のゾレドロン酸が、2ヶ月以上の間連続して、1ヶ月以内の期間において投与される、実施形態63に記載の方法。
(実施形態69)
前記哺乳動物は、毎日、約10mg/m2から約30mg/m2のゾレドロン酸を受ける、実施形態62に記載の方法。
(実施形態70)
前記哺乳動物は、約10mgから約300mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を受けるヒトである、実施形態62に記載の方法。
(実施形態71)
前記週毎の総投与量は、1回の投与量であり、週に1度投与される、実施形態70に記載の方法。
(実施形態72)
前記週毎の総投与量は、その週の間で2回から7回の単位毎の投与量において投与される、実施形態70に記載の方法。
(実施形態73)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群I型である、実施形態62~72のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態74)
前記複合性局所疼痛症候群は、複合性局所疼痛症候群II型である、実施形態62~72のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態75)
前記ゾレドロン酸は塩形態である、実施形態62~74のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態76)
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約10mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態62~75のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態77)
前記剤形は、前記哺乳動物の体表面積に基づき、約15mg/m2から約20mg/m2のゾレドロン酸を含有する、実施形態76に記載の方法。
(実施形態78)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態79)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態80)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態81)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態82)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態83)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態84)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態85)
疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態86)
疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態87)
疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態88)
疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態89)
疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態90)
疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態91)
疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態92)
関節炎痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態93)
関節炎痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態94)
関節炎痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態95)
関節炎痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態96)
関節炎痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態97)
関節炎痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態98)
関節炎痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態99)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
パミドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態100)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
ネリドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態101)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
オルパドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態102)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
アレンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態103)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
インカドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態104)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
イバンドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態105)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
リセドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態106)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態107)
疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態108)
関節炎痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態109)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
エチドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態110)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態111)
疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態112)
関節炎痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態113)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
クロドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態114)
複合性局所疼痛症候群を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態115)
疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態116)
関節炎痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態117)
炎症性疼痛を治療する方法であって、
チルドロン酸を、それを必要とするヒトへ投与することを含む、方法。
(実施形態118)
前記活性化合物は、経口投与される実施形態78から117のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態119)
前記活性化合物は、非経口投与される実施形態78から117のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態120)
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形を経口投与することを含む、ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーを増強する方法。
(実施形態121)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、二酸形態のゾレドロン酸と比べて、前記剤形における任意のバイオアベイラビリティー増強剤によりもたらされた任意のバイオアベイラビリティーに対する増強を助長するバイオアベイラビリティーに対する増強をもたらす、実施形態120に記載の方法。
(実施形態122)
前記剤形は、実質的にバイオアベイラビリティー増強剤を含まない、実施形態120に記載の方法。
(実施形態123)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で哺乳動物に投与される、実施形態120に記載の方法。
(実施形態124)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約100ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で約3から約4週間の間隔で投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態125)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約20ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で、毎週、または月に3から5回投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態126)
前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸が投与されるごとに、哺乳動物に約4ng・時間/mLから約100ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらすような量で毎日投与される、実施形態123に記載の方法。
(実施形態127)
前記剤形は固体である、実施形態120に記載の方法。
(実施形態128)
ゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸の投与と比べて少なくとも約20%改善される、実施形態120、121、122、123、124、125、126または127に記載の方法。
(実施形態129)
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、モルベースで、前記二酸形態のゾレドロン酸が投与される量よりも少ない量の前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を投与することを更に含む、実施形態120、121、122、123、124、125、126、127または128に記載の方法。
(実施形態130)
ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために、投与される前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約10モル%少ない量の二ナトリウム塩形態が投与される、実施形態129に記載の方法。
(実施形態131)
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約0.8ndから約1.2ndの値を有する量で投与され、
nd=(ba/bd)(na)を満たし、
baは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、bdは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、naは、ゾレドロン酸の同じ血漿濃度を達成するために投与される前記二酸形態のゾレドロン酸のモル数である、実施形態129に記載の方法。
(実施形態132)
前記二ナトリウム塩は、約ndの値を有する量で投与される、実施形態131に記載の方法。
(実施形態133)
前記ゾレドロン酸は炎症症状を治療するために用いられる、実施形態120から132のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態134)
前記ゾレドロン酸は関節炎を治療するために用いられる、実施形態133に記載の方法。
(実施形態135)
前記ゾレドロン酸は複合性局所疼痛症候群を治療するために用いられる、実施形態133に記載の方法。
(実施形態136)
前記ゾレドロン酸は、炎症症状、関節炎、または複合性局所疼痛症候群の治療用であり、
第1経口剤形が投与され、
第2経口剤形が投与され、
前記第1経口剤形に対して、前記第2経口剤形は、10×T最大以上で投与され、T最大は、前記第1経口剤形が最大血漿濃度である時間である、実施形態1から39、62から77および120から135のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態137)
二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の哺乳動物でのバイオアベイラビリティーは、同じ剤形の二酸形態のゾレドロン酸のバイオアベイラビリティーより大きい、二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む、剤形。
(実施形態138)
前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに対して約4ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積を提供する前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、剤形。
(実施形態139)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約100ng・時間/mLから約2000ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態140)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約20ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態141)
前記剤形は、前記剤形が投与されるヒトに約4ng・時間/mLから約100ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線下面積をもたらす前記二ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の量を含む、実施形態138に記載の剤形。
(実施形態142)
二酸塩形態のゾレドロン酸を含む剤形であって、
前記二ナトリウム塩形態は、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在するよりもより少ないモル量で存在し、前記二ナトリウム塩形態の前記ゾレドロン酸は、前記剤形のより少ないモル量の前記二ナトリウム塩でも、哺乳動物の血漿まで送達されるゾレドロン酸の量を低減しない程度にまで、前記二酸形態の前記ゾレドロン酸と比べて改善されたバイオアベイラビリティーを有する、剤形。
(実施形態143)
前記剤形は、固体である、実施形態137、138、139、140、141または142に記載の剤形。
(実施形態144)
前記二酸ナトリウム塩形態のゾレドロン酸の前記バイオアベイラビリティーは、前記二酸形態のゾレドロン酸を含むそれ以外同一の剤形と比べて少なくとも約10%改善されている、実施形態142または143に記載の剤形。
(実施形態145)
前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のゾレドロン酸の量と比べて、少なくとも約20モル%低い前記二ナトリウム塩形態を含む、実施形態142、143または144に記載の剤形。
(実施形態146)
前記二ナトリウム塩形態は、モルベースで、約0.9ndから約1.1ndの値を有する量で存在し、
nd=(ba/bd)(na)を満たし、
baは前記二酸形態の前記バイオアベイラビリティーであり、bdは前記二ナトリウム塩形態の前記バイオアベイラビリティーであり、naは、前記ゾレドロン酸が前記二酸形態であると仮定した場合に存在する前記二酸形態のモル数である、実施形態142に記載の剤形。
(実施形態147)
前記二ナトリウム塩形態は、約ndの値を有する量で投与される、実施形態146に記載の剤形。
(実施形態148)
前記ゾレドロン酸は、炎症症状、関節炎、または複合性局所疼痛症候群の治療用であり、
一回だけ経口剤形が投与され、または、
第1経口剤形が投与され、前記第1経口剤形の後に第2経口剤形が投与され、
前記第2経口剤形は、前記第1経口剤形の最大痛み緩和効果が達成される前に投与され、または前記第2経口剤形は、観察可能な痛み緩和効果が達成される前に投与される、実施形態1から39、62から77および120から136のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態149)
前記第2経口剤形は、観察可能な痛み緩和効果が達成される前に投与される、実施形態148に記載の方法。
(実施形態150)
前記ゾレドロン酸は、炎症症状、関節炎、または複合性局所疼痛症候群の治療用であり、
第1経口剤形が投与され、その後に第2経口剤形が投与され、
前記第2経口剤形が、前記第1経口剤形の最大痛み緩和効果が達成された後に投与され、且つ
前記第2経口剤形が、前記第1経口剤形からの痛み緩和効果が観察可能な間に投与される、1から39、62から77および120から132のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態151)
前記第2経口剤形は、前記第1経口剤形が投与された後約24時間から約28日間投与される、実施形態148、149または150に記載の方法。
(実施形態152)
前記ヒトは、約30歳から約75歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態153)
前記ヒトは、約1歳から約16歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態154)
前記ヒトは、約80歳から約95歳である、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態155)
前記ヒトは、少なくとも2ヶ月間関節炎を患っている、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態156)
前記関節炎が、膝、肘、指、手首、肩、または腰に影響している、実施形態20から39のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態157)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも1時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態1から44、62から133および144から156のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態158)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも2時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態159)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも4時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態160)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される前に少なくとも6時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157に記載の方法。
(実施形態161)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも30分間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態157から160のいずれか1つに記載の方法。
(実施形態162)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも1時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態161に記載の方法。
(実施形態163)
ゾレドロン酸が投与される前記哺乳動物またはヒトが、前記ゾレドロン酸が投与される後に少なくとも2時間食べ物を食べたり、飲み物を飲んだりしていない、実施形態161に記載の方法。
(実施形態164)
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、24時間持続血漿濃度要因が約1以上である、実施形態1から163のいずれか1つに記載の方法、剤形または製品。
(実施形態165)
前記経口剤形の前記ゾレドロン酸は、静脈内に投与されたゾレドロン酸の24時間持続血漿濃度要因よりも高い24時間持続血漿濃度要因を有する、実施形態1から164のいずれか1つに記載の方法、剤形または製品。
(実施形態166)
前記経口剤形は、約5kから約20kPaの硬さを有する固体である、実施形態1から165のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態167)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約50ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUCをもたらす量で存在する、実施形態1から166のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態168)
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約130ng・時間/mLから約180ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUCをもたらす量で存在する、実施形態167に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態169)
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約300ng・時間/mLから約450ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUCをもたらす量で存在する、実施形態167に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態170)
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約300ng・時間/mLから約350ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUCをもたらす量で存在する、実施形態167に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態171)
前記ゾレドロン酸は、前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約370ng・時間/mLから約420ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUCをもたらす量で存在する、実施形態167に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態172)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記ゾレドロン酸は、特定の種に対する前記経口剤形の投与において約5ng/mLから約300ng/mLのゾレドロン酸のC最大をもたらす量で存在する、実施形態1から171のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態173)
前記ゾレドロン酸は、特定の種に対する前記経口剤形の投与において約5ng/mLから約50ng/mLのゾレドロン酸のC最大をもたらす量で存在する、実施形態172に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態174)
前記ゾレドロン酸は、特定の種に対する前記経口剤形の投与において約50ng/mLから約200ng/mLのゾレドロン酸のC最大をもたらす量で存在する、実施形態1から171のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態175)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約0.4時間から約1時間のゾレドロン酸のT最大をもたらすように構成されている、実施形態1から174のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態176)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約0.5時間のゾレドロン酸のT最大をもたらすように構成されている、実施形態175に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態177)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約0.75時間のゾレドロン酸のT最大をもたらすように構成されている、実施形態175に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態178)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約12から約50の12時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態1から177のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態179)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約20から約40の12時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態178に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態180)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約10から約30の24時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態1から179のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態181)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約10から約20の24時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態180に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態182)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約6から約20の36時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態1から181のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態183)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約8から約15の36時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態182に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態184)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約5から約20の48時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態1から183のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態185)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約6から約15の48時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態184に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態186)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約4から約20の72時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態1から186のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態187)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が哺乳動物の前記特定の種のために約5から約10の72時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態186に記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態188)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約0.5ng/mLから約5ng/mLである12時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態1から187のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態189)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約0.2ng/mLから約2ng/mLである24時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態1から188のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態190)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約0.1ng/mLから約2ng/mLである36時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態1から189のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態191)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約0.1ng/mLから約2ng/mLである48時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態1から190のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態192)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、前記哺乳動物の前記特定の種が、約0.2ng/mLから約1ng/mLである72時間でのゾレドロン酸の血漿濃度を有するように構成されている、実施形態1から191のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態193)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の前記排泄半減期が、約30時間から約100時間であるように構成されている、実施形態1から192のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態194)
ゾレドロン酸を含む前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を含み、前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の前記排泄半減期が、約40時間から約60時間であるように構成されている、実施形態1から193のいずれか1つに記載の方法、剤形、または製品。
(実施形態195)
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約50ng・時間/mLから約700ng・時間/mLのゾレドロン酸の血漿濃度曲線(AUC)下面積をもたらすような量で存在する、経口剤形。
(実施形態196)
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約130ng・時間/mLから約180ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUC下面積をもたらすような量で存在する、実施形態195に記載の経口剤形。
(実施形態197)
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約300ng・時間/mLから約450ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUC下面積をもたらすような量で存在する、実施形態195に記載の経口剤形。
(実施形態198)
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約300ng・時間/mLから約350ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUC下面積をもたらすような量で存在する、実施形態195に記載の経口剤形。
(実施形態199)
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約370ng・時間/mLから約420ng・時間/mLのゾレドロン酸のAUC下面積をもたらすような量で存在する、実施形態195に記載の経口剤形。
(実施形態200)
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約5ng/mLから約300ng/mLのゾレドロン酸のC最大をもたらすような量で存在する、経口剤形。
(実施形態201)
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約5ng/mLから約50ng/mLのゾレドロン酸のC最大をもたらすような量で存在する、実施形態200に記載の経口剤形。
(実施形態202)
前記ゾレドロン酸は、哺乳動物の前記特定の種に対する前記経口剤形の投与において約50ng/mLから約200ng/mLのゾレドロン酸のC最大をもたらすような量で存在する、実施形態200に記載の経口剤形。
(実施形態203)
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約0.4時間から約1時間のゾレドロン酸のT最大をもたらすような量で存在する、経口剤形。
(実施形態204)
前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約0.5時間のゾレドロン酸のT最大をもたらすような量で存在する、実施形態203に記載の経口剤形。
(実施形態205)
前記経口剤形は、哺乳動物の特定の種に対する前記経口剤形の投与が、約0.75時間のゾレドロン酸のT最大をもたらすような量で存在する、実施形態203に記載の経口剤形。
(実施形態206)
哺乳動物の特定の種に適切な用量および形態を有するゾレドロン酸を含む経口剤形であって、
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約12から約50の12時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、経口剤形。
(実施形態207)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約20から約40の12時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、経口剤形。
(実施形態208)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約10から約30の24時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206または207に記載の経口剤形。
(実施形態209)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約10から約20の24時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206から208のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態210)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約6から約20の36時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206から209のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態211)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約8から約15の36時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206から210のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態212)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約5から約20の48時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206から211のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態213)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約6から約15の48時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206から212のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態214)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約4から約20の72時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206から213のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態215)
前記経口剤形は、前記ゾレドロン酸が、哺乳動物の前記特定の種のために約5から約10の72時間持続血漿濃度要因を有するように構成されている、実施形態206から213のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態216)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約0.5ng/mLから約5ng/mLである12時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態206から215のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態217)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約0.2ng/mLから約2ng/mLである24時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態206から216のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態218)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約0.1ng/mLから約2ng/mLである36時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態206から217のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態219)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約0.1ng/mLから約2ng/mLである48時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態206から218のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態220)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種が、約0.2ng/mLから約1ng/mLである72時間におけるゾレドロン酸の血漿濃度のゾレドロン酸を有するように構成されている、実施形態206から219のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態221)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が、約30時間から約100時間である24時間であるように構成されている、実施形態206から220のいずれか1つに記載の経口剤形。
(実施形態222)
前記経口剤形は、哺乳動物の前記特定の種におけるゾレドロン酸の排泄半減期が、約40時間から約60時間である24時間であるように構成されている、実施形態206から221のいずれか1つに記載の経口剤形。
Claims (29)
- ゾレドロン酸を含む経口医薬組成物であって、
炎症性疼痛の治療のために使用され、炎症性疼痛の治療を必要とするヒトへ月毎の総投与量が10mg/m 2 から600mg/m 2 であるゾレドロン酸の二ナトリウム塩形態を投与される、経口医薬組成物。 - 前記ヒトが10mg/m2から300mg/m2であるゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態の月毎の総投与量を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記月毎の総投与量は、4回または5回の週毎の投与量で投与される、請求項2に記載の経口医薬組成物。
- 前記月毎の総投与量は、28回から31回の日毎の投与量で投与される、請求項2に記載の経口医薬組成物。
- 前記月毎の総投与量は、その月の中で5回から10回の単位毎の投与量で投与される、請求項2に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトが10mgから300mgであるゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態の週毎の総投与量を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、請求項6に記載の経口医薬組成物。
- 前記週毎の総投与量は、その週の中で2回から7回の単位毎の投与量で投与される、請求項6に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトが10mgから150mgであるゾレドロン酸の週毎の総投与量を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物の経口剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、10mg/m2から20mg/m2 のゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態を含有する、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、15mg/m2から20mg/m2 のゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態を含有する、請求項10に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトが100mg/m2から600mg/m2であるゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態の月毎の総投与量を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトに、前記ヒトの体表面積に基づき、1ヶ月当たり100mg/m2から140mg/m2 のゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態を投与する、請求項12に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトが1ヶ月以内の期間において100mgから600mgであるゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物の剤形における前記ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、0.1%から5%である、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物の経口剤形は、10mgから50mgの当量の前記ゾレドロン酸の二酸形態を含有する、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口剤形における前記ゾレドロン酸の経口バイオアベイラビリティーは、0.1%から2%である、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口剤形は、6週間毎週投与される、請求項16に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトが1ヶ月以内の期間において30mg/m2から700mg/m2であるゾレドロン酸の二酸形態の当量を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 4回または5回の週毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、請求項19に記載の経口医薬組成物。
- 28回から31回の日毎の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、請求項19に記載の経口医薬組成物。
- 5回から10回の単位の投与量が、1ヶ月以内の期間において投与される、請求項19に記載の経口医薬組成物。
- 30mg/m2から700mg/m2 のゾレドロン酸の前記二酸形態の当量が、2ヶ月以上の間連続して、1ヶ月以内の期間において投与される、請求項19に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトが毎日、10mg/m2から30mg/m2 のゾレドロン酸の二酸形態の当量を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記ヒトが10mgから250mgであるゾレドロン酸の二酸形態の週毎の総投与量を投与されるように用いられる、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記週毎の総投与量は1回の投与量であり、週に1度投与される、請求項25に記載の経口医薬組成物。
- 前記週毎の総投与量は、その週の中で2回から7回の単位毎の投与量で投与される、請求項25に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物の剤形は、前記ヒトの体表面積に基づき、10mg/m2から30mg/m2 のゾレドロン酸の前記二ナトリウム塩形態を含有する、請求項25に記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物の剤形は、6週間毎週投与される、請求項25に記載の経口医薬組成物。
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