JP7134960B2 - 肥満及び摂食障害の治療 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月6日出願の「肥満及び摂食障害の治療」と標題されたオーストラリア特許仮出願第2016905018号による優先権を請求し、その内容は、その全体で参照によって本明細書に援用される。
次の出願又は刊行物が、本出願で参照され、それらの内容は全体で、参照によって本明細書に援用される:
Amirah E-E A et al., Expert Opin Drug Deliv 12(12):1923-1941 (2015);
国際特許出願PCT/GB1996/001094(WO96/034885)、標題「Biologically active peptide fragments of OB protein」;
国際特許出願PCT/AU1996/000386(WO97/000958)、標題「Novel TGF-b like cytokine」;
国際特許出願PCT/US2009/001231(WO2009/108340)、標題「Leptin agonist and methods of use」;
国際特許出願PCT/US2013/023465(WO2013/113008)、標題「Growth differentiation factor 15 (GDF-15) polypeptides」;
国際特許出願PCT/EP2015/063596(WO2015/197446)、標題「MIC-1 fusion proteins and uses thereof」;
国際特許出願PCT/EP2017/050695(WO2017/121865)、標題「MIC-1 receptor and uses thereof」;
国際特許出願PCT/EP2017/062583(WO2017/202936)、標題「MIC-1 compounds and use thereof」、及び
米国特許第5,225,539号、標題「Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies」。
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
を投与するステップを含む方法に関する。
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
を含む医薬組成物に関する。
前記対象が低い、正常な、又は高い血清中レプチンレベルを有するかどうかを決定するステップと、
低い又は正常な血清中レプチンレベルを有すると決定された前記対象に、有効量の
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
を投与するステップ、又は
高い血清中レプチンレベルを有すると決定された前記対象に、有効量の
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤を投与するステップ
とを含む方法に関する。
(i)MIC-1阻害剤、及び
(ii)レプチン阻害剤
を投与するステップを含む方法に関する。
(i)MIC-1阻害剤、及び
(ii)レプチン阻害剤
を含む医薬組成物に関する。
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
を投与するステップを含む方法に関する。
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
の使用に関する。
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
を含む医薬組成物に関する。
前記対象が低い、正常又は高い血清中レプチンレベルを有するかどうかを決定するステップと、
低い又は正常な血清中レプチンレベルを有すると決定された前記対象に、有効量の
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
を投与するステップ、又は
高い血清中レプチンレベルを有すると決定された前記対象に、有効量の
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤を投与するステップとを含む方法に関する。
低い又は正常な血清中レプチンレベルを有すると決定された対象において、体重(例えば、体重減少の達成)及び/又は食欲を制御するための、
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又はレプチンアゴニストを含む第2の薬剤
の使用、さらには
高い血清中レプチンレベルを有すると決定された対象において、体重及び/又は食欲を制御するための、
(i)MIC-1、MIC-1アゴニスト及び/又はMIC-1誘導剤を含む第1の薬剤の使用に関する。
(i)MIC-1阻害剤、及び
(ii)レプチン阻害剤
を投与するステップを含む方法に関する。
(i)MIC-1阻害剤、及び
(ii)レプチン阻害剤
の使用に関する。
(i)MIC-1阻害剤、及び
(ii)レプチン阻害剤
を含む医薬組成物に関する。
[実施例]
CHOWを給餌されているか、又は12週間の高脂肪食(HFD)から食事性肥満(DIO)を有する10匹の雄の22週齢C57BL6マウスからなる群を使用して、研究を行った。マウスに、浸透圧ミニポンプ(例えば、Alzet(登録商標)モデル2002;Durect Corporation社製、Cupertino、CA、米国)を介して、ビヒクル(CHOWc又はDIOc)又は以前に記載された方法(Johnen H et al., Nat Med 13:1333-1340 (2007))に従って生産された組換えマウスMIC-1(0.5μg/gBW/日;CHOWm又はDIOm)のいずれかを注入した。MIC-1は、食物摂取の減少と付随して、持続的体重減少を誘導し(図1A及びB)、これは、HFD(14%)マウスでは、CHOW給餌マウス(7%;図1A)においてよりも、かなり低い定常状態血清中MIC-1レベルを有するにも関わらず(それぞれ6.3+/-0.8ng/ml vs 10.7+/-1.3ng/ml;p<0.01)、比例して約2倍高かったことが見出された。標準的な二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA,dual-energy X-ray adsorptiometry)によって測定されたとおり、研究過程にわたって、DIOmマウスは、体脂肪量及び除脂肪量の両方を失ったCHOWmマウスと比較して、体脂肪量のかなりの量を失ったが、除脂肪量はほとんど失わなかった(図1C及びD)。さらに、DIOmマウスの鼠径脂肪組織は、マクロファージマーカーF4/80のかなり低い正規化qPCR発現を示し(10.3+/-1.9 vs 73.2+/-10.5;p<0.05)、これは、代謝表現型を改善すると予測される(Li Z et al., J Neurochem 95:361-376 (2005))マクロファージ脂肪浸潤の減少を示している。
飼料給餌11週齢C57BL6マウスを使用し、それに、(標準浸透圧ミニポンプを使用して)ビヒクル、組換えマウスMIC-1(0.5μg/体重g/24時間)、レプチン(0.5μg/体重g/24時間)、又はMIC-1+レプチン(MIC-1 0.5μg/体重g+レプチン0.5μg/体重g/24時間)のいずれかを6日間にわたって連続注入して、研究を行った。レプチンは、Creative Biomart社(Shirley、NY、米国)から供給された組換えマウスレプチンであった。
ビヒクル、マウスレプチン(0.5μg/g/日)及び組換えマウスMIC-1(0.5μg/g/日)を二成分組み合わせで、普通食を給餌されている雄のマウス及び高脂肪食で24週間後に肥満に(食事性肥満(DIO)を有するマウス)、かつレプチン抵抗性にした雄のマウスに注入した。結果が、図3A及び3Bに示されている。マウスに、MIC-1及びレプチンの組み合わせを注入した場合に、体重減少の最大レベルが見出された。HFDマウスで、MIC-1及びレプチンの組み合わせで観察された体重減少の程度が特に顕著であった。
食事性肥満(DIO)を有するマウス及び普通食給餌マウスにおいて、1群当たり7匹のマウスを用いて、MIC-1とレプチンとの間の相互作用を実証及び特性決定するために、さらなる実験を行った。使用した方法は、実施例1~3に関して記載したものと同様であり、及び/又は以前に記載されたとおりであった(Tsai VW et al., Int J Obes (Lond) doi: 10.1038/ijo.2017.258 (2017))。各マウスに、2つの浸透圧ミニポンプ(Alzet model 2002;Durect Corporation社製)を移植した。一方のポンプはビヒクル又はMIC-1(最小培地で成長させたP.パストリス(P.pastoris)から発現及び分泌され、3ステップ手順で高度に精製され、次いで、凍結乾燥され、使用まで-80℃で貯蔵された、使用時点で、4mM HCL中で再構成され、次いで、PBSビヒクル中で適切な濃度に希釈されたマウスMIC-1の組換え成熟ドメイン)のいずれかを含有し、第2のポンプは、ビヒクル又はレプチン(大腸菌(E.coli)で産生され、147aaからなり、16.1kDaの分子量を有する単一の非グリコシル化ポリペプチド鎖としての組換えマウスレプチン)のいずれかを含有した。ビヒクル又はMIC-1は、ミニポンプを介して、0.5μg/gBW/日で、実験期間にわたって注入した一方で、ビヒクル又はレプチンは、0.2μg/gBW/日で実験期間にわたって注入した。体重(BW)を最初の13日間にわたってモニターし、その間、マウスは大部分、平静であった。全体脂肪量及び除脂肪量を処置中に、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA;Lunar PIXImus2マウスデンシトメータ;GE Healthcare社製、Waukesha、WI、米国)を使用して測定した。マウスの行動を実質的に中断させるDEXA及び食物摂取測定などの調査は、15から19日目の間に行い、その期間は、体重をモニターしなかった。正常な肝臓及びDIOからの肝臓に対する効果を、固定され、切片化され、ヘマトキシリン及びエオシンで染色された解剖肝臓からの組織を用いて調査した。標準的な糖負荷試験(GTT,glucose tolerance tests)及びインスリン感受性試験(ITT,insulin sensitivity tests)も、処置マウスで行った(14日目)。
Ob/Obマウスは、レプチンの変異不活性型を有し、したがって、これらのマウスは、機能的に不活性なレプチン経路を有し、このことが、普通食餌で重篤で急速に進行する肥満及びその結果につながる。しかしながら、そのマウスはなお、インタクトなレプチン受容体及びシグナル伝達経路を有し、したがって、それらの内因性変異レプチンには応答しないにも関わらず、レプチンの投与には応答することができる。ここでは、正常なレプチンの背景レベルの上昇を伴うことなく(DIOマウスで起こるものを参照されたい)、肥満モデルにおいて、MIC-1とレプチンとの間の相互作用をさらに調査するために、このマウスを実験で使用した。この実験で使用した方法は、実施例1~3に関連して記載したとおり、及び/又は以前に記載されたとおり(Tsai VW et al., Int J Obes (Lond) doi: 10.1038/ijo.2017.258 (2017))であった。
先行する実施例、特に実施例4で観察された結果は、過剰発現したMIC-1の食欲不振/悪液質誘導活性が、レプチン経路を阻害することによって低下し得ることを示唆した。この研究では、マウスに、レプチンアンタゴニスト(マウススーパーレプチンアンタゴニスト(SMLA,mouse super leptin antagonist);Protein Laboratories Rehevot Ltd社製、Rehevot、イスラエル)を連続注入によって投与した。SMLAは、レプチン受容体について高い親和性を有するが、レプチン受容体を活性化させることはなく、したがって、レプチン作用のドミナントネガティブ競合阻害物質として作用する変異型マウスレプチン分子である(Shpilman M et al., J Biol Chem 286:4429-4442 (2011))。マウスに、2つの浸透圧ミニポンプを皮下移植した。一方のミニポンプは、MIC-1又はビヒクル(0.5μg/gBW/日)を注入し、他方はSMLA又はビヒクル(1.5μg/gBW/日)を注入した。使用方法は、実施例1~3に関連して記載されたとおり、及び/又は以前に記載されたとおり(Tsai VW et al., Int J Obes (Lond) doi: 10.1038/ijo.2017.258 (2017))である。
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Claims (13)
- 体重を減少させる若しくは体重増加を予防する及び/又は食欲を低下させる方法に使用するための、
(i)MIC-1及び/又は活性なMIC-1断片を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又は活性なレプチン断片を含む第2の薬剤
を含む組成物であって、任意選択で、薬理学的に許容される担体を含む、前記組成物。 - 体重減少を達成するための方法に使用するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 過体重又は肥満の対象において体重減少を達成するための方法に使用するためのものである、請求項2に記載の組成物。
- 対象が、食事性肥満(DIO)を有する対象である、請求項3に記載の組成物。
- 対象が、2型糖尿病(T2D)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に罹患している、及び/又はインスリン抵抗性を示す、請求項3に記載の組成物。
- 2型糖尿病(T2D)及び/又はT2Dの1若しくは2以上の合併症、肥満又は過体重(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)又はグルコース不耐性)を治療又は予防する方法に使用するための、
(i)MIC-1及び/又は活性なMIC-1断片を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又は活性なレプチン断片を含む第2の薬剤
を含む組成物であって、任意選択で、薬理学的に許容される担体を含む、前記組成物。 - 対象が、夜間絶食後、30ng/ml未満(成人女性について)又は、20ng/ml未満(成人男性について)の血清中レプチンレベルを有すると判定されている過体重又は肥満の対象である、請求項3~5のいずれかに記載の組成物。
- 第1の薬剤におけるMIC-1が、コンジュゲートパートナーとコンジュゲートしている組換えMIC-1又は合成MIC-1である、請求項1~7のいずれかに記載の組成物。
- 第1の薬剤における活性なMIC-1断片が、コンジュゲートパートナーとコンジュゲートしている活性なMIC-1断片である、請求項1~7のいずれかに記載の組成物。
- 第2の薬剤におけるレプチンが、コンジュゲートパートナーとコンジュゲートしている組換えレプチン又は合成レプチンである、請求項1~9のいずれかに記載の組成物。
- 第2の薬剤における活性なレプチン断片が、コンジュゲートパートナーとコンジュゲートしている活性なレプチン断片である、請求項1~9のいずれかに記載の組成物。
- (i)MIC-1及び/又は活性なMIC-1断片を含む第1の薬剤、並びに
(ii)レプチン及び/又は活性なレプチン断片を含む第2の薬剤
を含む、体重を減少させる若しくは体重増加を予防する及び/又は食欲を低下させるための医薬組成物。 - 体重を減少させる若しくは体重増加を予防する及び/又は食欲を低下させるための、第1及び第2の容器を含むキットであって、前記第1の容器が、MIC-1及び/又はその活性なMIC-1断片を含む第1の薬剤を含有し、前記第2の容器が、レプチン及び/又はその活性なレプチン断片を含む第2の薬剤を含有し、前記キットを使用するための指示書と共に包装されていてもよい、前記キット。
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