JP7117304B2 - 転写システム - Google Patents
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Description
RNA干渉(RNAi)は、RNAポリヌクレオチドが遺伝子発現を特異的に抑制する、内因性の細胞プロセスである。
所定の転写因子についての標的遺伝子を同定するために以前用いられていた1つのアプローチは、転写因子をリガンド結合ドメイン(例えば、グルココルチコイド受容体またはエストロゲン受容体の)へと融合(fuse thing)し、転写因子による転写の活性化(または抑制)がホルモン依存的であるシステムを産生することを含む(Superti-Furga et al PNAS 88:5114-5118)。しかし、このようなシステムは、ホルモンが哺乳動物の組織内で遍在し得るため、in vivoでの転写制御のための使用を制限される。
外部作用剤の投与による転写のトランス活性化の制御のために、様々なテトラサイクリンベースのシステムが開発されている。これらのTetベースのシステムは、培養細胞内および生物全体内(特にネズミ内)で多数のトランスジーンの発現を制御するために、うまく用いられている。オリジナルの、テトラサイクリンに制御される転写活性化因子(tTA)は、Escherichia coli Tn10 tetR遺伝子とVP16トランス活性化ドメインとのキメラコンストラクトからなる(図4aを参照)。誘導因子であるドキシサイクリンの非存在下において、tTA二量体は7回縦列反復する19bpのtetO配列へと特異的に結合し、これにより、最小プロモーターからの転写を活性化して、対象遺伝子をコードする標的トランスジーンの発現をドライブする。ドキシサイクリンに結合されると、tTAは構造変化してtetO配列に結合できなくなる。リバースtTA(rtTA)システム(図4bに示す)においてtetR遺伝子は変異され、そのため、ドキシサイクリンの存在下でのみtetO配列と結合して転写を活性化し、標的トランスジーンに関しての簡便な制御を与える。
本発明者らは、外部作用剤を用いてある遺伝子、またはあるセットの遺伝子の転写をオンあるいはオフにすることを可能にする、ヘテロ二量体の転写システムを開発した。
(a)第1の結合ドメインを含むドッキングコンポーネントと;
(b)転写因子、およびドッキングコンポーネントの第1の結合ドメインと結合する第2の結合ドメインを含む転写制御コンポーネントと
を含み、
第1の結合ドメインと第2の結合ドメインとの結合が作用剤の存在により妨害され、そのため、作用剤の非存在下では、ドッキングコンポーネントと転写制御コンポーネントとがヘテロ二量体を形成する、転写システムを提供する。
そして、作用剤はテトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリン、あるいはこれらのアナログであり得る。
第1の結合ドメインはシングルドメインバインダーを含み得、第2の結合ドメインはシングルドメインバインダーに結合するペプチドを含み得るか、または
第2の結合ドメインはシングルドメインバインダーを含み得、第1の結合ドメインはシングルドメインバインダーに結合するペプチドを含み得るか
のいずれかであって、結合は作用剤によって競合的に阻害される。
DC-coexpr-TCC;または
TCC-coexpr-DC
であって、式中:
DCがドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
coexprがドッキングコンポーネントおよび転写制御コンポーネントの共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である。
CAR-coexpr1-DC-coexpr2-TCC;
CAR-coexpr1-TCC-coexpr2-DC;
DC-coexpr1-TCC-coexpr2-CAR;または
TCC-coexpr1-DC-coexp2-CAR
であって、式中:
CARがキメラ抗原受容体をコードする核酸配列であり;
DCがドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
同一または相違であり得るcoexpr1およびcoexpr2が、ドッキングコンポーネント、転写制御コンポーネント、およびキメラ抗原受容体の共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である。
(i)被験体から細胞を含む試料を単離することと;
(ii)本発明の第2の側面に記載の核酸コンストラクトか、本発明の第3の側面に記載の核酸配列のキットか、本発明の第4の側面に記載のベクターか、または本発明の第5の側面に記載のベクターのキットを用いて、細胞の形質導入またはトランスフェクションをすることと;
(iii)(ii)に由来する細胞を被験体に投与すること。
a)本発明の第7の側面に記載の医薬組成物の、被験体への投与;および
b)作用剤の、被験体への投与
であって、a)およびb)が、いずれかの順番で、または同時に投与される。
a)本発明の第7の側面に記載の医薬組成物の被験体への投与であって、その中で細胞が、T細胞内で発現されたときにT細胞の分化および/または疲弊を防ぐかあるいは低減する転写システムを含む;および
b)作用剤の、被験体への投与
であって、a)およびb)がいずれかの順番で、あるいは同時に投与される。
転写システム
本発明は、ドッキングコンポーネントと転写制御コンポーネントとを含む転写システムを提供する。ドッキングコンポーネントおよび転写制御コンポーネントは二量体形成結合ドメインを含み、これらのドメイン間の相互作用は作用剤の存在により妨害され得る。
ドッキングコンポーネントは、転写制御コンポーネントを細胞質内(遺伝子の転写に影響を与えない場所);または核内(転写制御コンポーネントが、1種またはそれより多くの種類の標的遺伝子の転写を上方調節または下方調整する場所)のいずれかにつなぎとめるアンカーとして働く。
本発明の転写システムの転写制御コンポーネントは、転写因子、およびドッキングコンポーネント上の相互ドメインと相互作用する第1のヘテロ二量体形成ドメインを含む。
細胞内でのタンパク質ターゲティングのプロセス中に、タンパク質は、細胞内で適切に局在する(すなわち、オルガネラ、細胞内膜、細胞膜、または分泌を介して細胞外部)ように指示される;これは、タンパク質自体に含まれる情報に基づく。
本発明の第1の実施形態において、ドッキングコンポーネントは膜局在化ドメインを含む。このドメインは、ドッキングコンポーネントを細胞膜に取りつけさせるか、または細胞膜の近位に保持させる、任意の配列であり得る。
核外輸送シグナル(NES)はタンパク質中の4つの疎水性残基という短いアミノ酸配列であり、そのタンパク質を、核膜孔複合体を通って細胞核から細胞質へと至る、核輸送を用いた輸送の標的にする。このシグナルは、細胞質内に局在するタンパク質を核への移入の標的にする核局在化シグナルとは、反対の効果を有する。NESは、エクスポーチンによって認識され、結合される。
核局在化シグナルまたは核局在化配列(NLS)は、核輸送によって細胞核へと移入するためにタンパク質を「タグ」付けするアミノ酸配列である。典型的には、このシグナルは、タンパク質表面に露出される正電荷を帯びたアミノ酸(リシンまたはアルギニンなど)の、1つまたはそれより多くの短い(例えば、5アミノ酸の)配列からなる。NLSは、ポリペプチド鎖上のいかなる場所にも位置し得る。様々な核局在タンパク質が、同じNLSを共有し得る。
本発明の転写システムの転写制御コンポーネントは、転写因子を含む。
特定の転写因子のいくつかの例を、以下の表において示す:
活性化の後にT細胞は、図3に示す様々なT細胞サブタイプへと分化する。T細胞を用いる自家免疫治療アプローチにおいて、被験体内でのT細胞の持続性および生着性は、被験体へと投与されるナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、およびT幹細胞様メモリーT細胞の割合に関連すると考えられている。
B細胞リンフォーマタンパク質(BCL6)は、N末にPOZ/BTBドメインを含む、進化的に保存されたジンクフィンガー転写因子である。BCL6は配列特異的な転写のリプレッサーとして働き、B細胞のSTAT依存的なインターロイキン4(IL-4)応答を調整することが示されている。BCL6は、いくつかのコリプレッサー複合体と相互作用して転写を阻害する。
Broad complex and cap’n’collar homology(Bach)2タンパク質は、bric-a-brac and tramtrackとしても知られる、92kDaの転写因子である。Bach2タンパク質はベーシックロイシンジッパードメインを介して、musculoaponeurotic fibrosarcoma(Maf)ファミリーのタンパク質とヘテロ二量体を形成する。Bach2の遺伝子座はスーパーエンハンサー(SE)内にあり、そしてSEに調節される遺伝子の発現を調節する。SEは細胞系列遺伝子の発現に重要である。T細胞においては、SEに調節される遺伝子の大部分が、サイトカインおよびサイトカイン受容体の遺伝子である。Bach2は、全てのT細胞系列においてSEと関連する、主要な遺伝子である。
配列番号9-S520A Bach2変異体(AKTに対して非感受的)
B-lymphocyte-induced maturation protein 1(BLIMP1)は、ベータインターフェロン(β-IFN)遺伝子発現のリプレッサーとして働く。このタンパク質は、β-IFN遺伝子プロモーターのPRDI(positive regulatory domain I element)と特異的に結合する。
Eomesodermin(Eomes)はT-box brain protein 2(Tbr2)としても知られ、ヒトにおいてはEOMES遺伝子によってコードされるタンパク質である。Tボックス遺伝子は、転写因子をコードする。Eomesは免疫応答に関与し、CD8+T細胞において強く発現されるが、CD4+T細胞では発現されない。
フォークヘッドボックスタンパク質O1(FOXO1)は、横紋筋肉腫におけるフォークヘッドとしても知られ、ヒトにおいてはFOXO1遺伝子によってコードされるタンパク質である。FOXO1はインスリンシグナリングによる糖新生およびグリコーゲン分解の調節において重要な役割を果たす転写因子であり、そして前脂肪細胞の脂肪生成への関与決定の中心でもある。
Runt関連転写因子3(Runx3)は、runtドメインを含む転写因子ファミリーのメンバーである。このタンパク質とベータサブユニットのヘテロ二量体は、多数のエンハンサーおよびプロモーター内に見いだされるコアDNA配列(5’-YGYGGT-3’)に結合して複合体を形成し、転写を活性化または抑制し得る。
TCF-1は、HNF-1αとしても知られ、肝臓、腎臓、膵臓、腸、胃、脾臓、胸腺、および睾丸を含む内胚葉由来の器官と、ヒト皮膚におけるケラチノサイトおよびメラノサイトとに発現される転写因子である。TCF-1は、腸上皮細胞の成長および細胞系列分化に影響することが示されている。
リンパ系エンハンサー結合因子-1(LEF1)は48kDの核タンパク質であり、プレB細胞およびT細胞内で発現される。LEF1は、T細胞受容体アルファ(TCRA)エンハンサー内の機能的に重要な部位に結合し、最大のエンハンサー活性を与える。LEF1は、高移動度タンパク質-1(HMG1)との相同性を共有する調節タンパク質のファミリーに属する。
DNA結合タンパク質阻害因子ID-3はヘリックスループヘリックス(HLH)タンパク質のIDファミリーのメンバーであり、これはベーシックDNA結合ドメインを欠く。そして、DNAと結合できない非機能性二量体の形成を通して転写を阻害する。
T-bet、またはTボックス転写因子TBX21は、TBX21遺伝子によってコードされ、そして一般的なDNA結合ドメインであるTボックスを共有する、系統学的に保存された遺伝子ファミリーのメンバーである。Tボックス遺伝子は、発生プロセスの調節に関与する転写因子をコードする。この遺伝子は、マウスのTbx21/Tbet遺伝子のヒトにおけるオーソログである。マウスについての研究では、Tbx21タンパク質はTh1細胞に特異的な転写因子であり、特徴的なTh1サイトカインであるインターフェロンガンマ(IFNG)の発現を制御することが示されている。ヒトのオーソログの発現も、Th1細胞およびナチュラルキラー細胞におけるIFNGの発現と相関し、これは、ナイーブなTh前駆細胞からのTh1系列の発達の開始についての、この遺伝子の役割を示唆している。
アクチベータータンパク質1(AP-1)は、サイトカイン、成長因子、ストレス、ならびにバクテリアの感染あるいはウイルスの感染を含む様々な刺激に対する応答において、遺伝子発現を調節する転写因子である。AP-1は、分化、増殖、およびアポトーシスを含む多数の細胞プロセスを制御する。AP-1の構造は、c-Fos,c-Jun,ATF,およびJDPのファミリーに属するタンパク質からなるヘテロ二量体である。
DNA結合タンパク質阻害因子ID-2は、DNA結合の阻害因子(ID)ファミリーに属し、このファミリーのメンバーは、ヘリックスループヘリックス(HLH)ドメインを含むがベーシックドメインを含まない転写制御因子である。IDファミリーのメンバーは、ベーシックヘリックスループヘリックス転写因子の機能を、そのヘテロ二量体形成のパートナーをHLHドメインによって抑制することにより、ドミナントネガティブな様式で阻害する。このタンパク質は、細胞分化の負の調節に関与しているかもしれない。
トランス活性化を起こす、T細胞特異的な転写因子であるGATA-3は、転写因子のGATAファミリーに属する。GATA-3は、乳腺において管腔上皮細胞の分化を調節する。当該タンパク質は、2つのGATAタイプのジンクフィンガーを含み、T細胞発達の重要な調節因子である。GATA-3は、Th2細胞からのIL-4,IL-5,およびIL-13の分泌を促進し、このTh2細胞サブタイプへのTh0細胞の分化を誘導する一方で、Th1細胞へのTh0細胞の分化を抑制する、ということが示されている。
RAR関連オーファン受容体ガンマ(RORγ)は、転写因子の核内受容体ファミリーのメンバーであり、2つのアイソフォーム:RORyおよびRORytを有する。2番目のアイソフォームRORγtの組織分布は、胸腺に強く限定されるようであり、胸腺においてRORγtは、未成熟なCD4+/CD8+胸腺細胞内とリンパ組織誘導(LTi)細胞内とで独占的に発現される。RORγtは、リンパ系、特にリンパ節およびパイエル板の器官形成に必須であるが、脾臓形成においては必須ではない。RORγtは胸腺リンパ球形成において重要な調節の役割を果たし、これは胸腺細胞のアポトーシスの低減と、炎症促進性Tヘルパー17(Th17)細胞への胸腺細胞の分化の促進による。RORγtは、未分化なT細胞のアポトーシスの阻害、およびTh17細胞への未分化T細胞の分化の促進にも関与し、これは恐らく、FasリガンドおよびIL2の各々の発現の下方調節による。
コア結合因子サブユニットベータ(CBFベータ)はヘテロ二量体型コア結合転写因子のベータサブユニットであり、造血(例えばRUNX1)および骨形成(例えばRUNX2)に特異的な多数の遺伝子をマスターレギュレートするPEBP2/CBF転写因子ファミリーに属する。このベータサブユニットは、DNA非結合調節サブユニットである;複合体が様々なエンハンサーおよびプロモーター(ネズミ白血病ウイルス、ポリオーマウイルスエンハンサー、T細胞受容体エンハンサー、およびGM-CSFプロモーターが挙げられる)のコア部位に結合するときに、このベータサブユニットはアルファサブユニットによるDNA結合をアロステリックに増強する。選択的スプライシングにより、異なるカルボキシル末端をコードする2つのmRNAバリアントが生成される。
本発明の転写システムの第1の結合ドメイン、第2の結合ドメイン、および作用剤は、作用剤の非存在下において、ドッキングコンポーネントと転写制御コンポーネントとの選択的な共局在化および二量体形成を可能にする分子/ペプチド/ドメインの任意の組み合わせであり得る。
Tetオペロンはよく知られた生物学的なオペロンであり、哺乳動物細胞における使用について適応されている。TetRはホモ二量体としてテトラサイクリンと結合し、結果としてTetR分子のDNAとの結合を調整するような構造変化を受ける。Klotzsche et al.(上記)は、ファージディスプレイに由来する、TetRを活性化するペプチドについて記載した。このタンパク質(TetR相互作用タンパク質/TiP)はTetR内に、テトラサイクリン結合部位と重なるが、同一ではない結合部位を有する(Luckner et al.;上記)。したがって、TiPとテトラサイクリンとは、TetRの結合について競合する。
第1または第2の結合ドメインは、1つまたはそれより多い数のストレプトアビジン結合エピトープ(複数可)を含み得る。もう一方の結合ドメインは、ビオチン模倣物を含み得る。
本発明の細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)も発現し得る。
抗原結合ドメインは、抗原を認識するCARの部分である。多数の抗原結合ドメイン(抗体、抗体模倣物、およびT細胞受容体の抗原結合部位に基づくものを含む)が本分野で既知である。抗原結合ドメインは例えば、モノクローナル抗体に由来する一本鎖可変フラグメント(scFv)か;標的抗原の天然リガンドか;標的に対して十分な親和性を有するペプチドか;シングルドメイン抗体か;Darpin(設計アンキリンリピートタンパク質)などの人工的なシングルバインダーか;またはT細胞受容体に由来する一本鎖を含み得る。
CARは、抗原結合ドメインを膜貫通ドメインとつなぎ、そして抗原結合ドメインをエンドドメインから空間的に分離するためのスペーサー配列を含む。柔軟なスペーサーは、結合を促進するために抗原結合ドメインが異なる方向に配位することを可能にする。
膜貫通ドメインは、膜を渡るCARの配列である。
エンドドメインは、CARのシグナル伝達部分である。それはCARの細胞内ドメインの一部であるか、またはそれと関連し得る。抗原認識後に受容体はクラスターを形成し、天然のCD45およびCD148がシナプスから除外され、そして細胞にシグナルが伝達される。もっとも一般的に用いられるエンドドメインのコンポーネントは、3つのITAMを含むCD3ゼータのものである。これは抗原の結合後、活性化シグナルをT細胞へと伝達する。CD3ゼータは、完全に適格(competent)な活性化シグナルを提供し得ず、追加の共刺激シグナルが必要となり得る。例えば、キメラのCD28およびOX40が、CD3ゼータと共に増殖/生存シグナルを伝達するために用いられ得、または3つすべてが一緒に用いられ得る。
(i)CD3ゼータ由来のエンドドメインなどのITAMを含むエンドドメイン;および/または
(ii)CD28由来のエンドドメインなどの共刺激ドメイン;および/または
(iii)例えばTNF受容体ファミリー(OX-40または4-1BBなど)のエンドドメインといった生存シグナルを伝達するドメイン
を含み得る。
本発明の細胞はシグナルペプチドを含み得、そのためCARが細胞内で発現されるとき、新生タンパク質は小胞体へと、その後にその発現場所である細胞表面へと導かれる。
シグナルペプチド-抗原結合ドメイン-スペーサードメイン-膜貫通ドメイン-細胞内T細胞シグナリングドメイン(エンドドメイン)
を有し得る。
本明細書において用いられる場合、用語「ポリヌクレオチド」、「ヌクレオチド」、および「核酸」は、互いに同義であるように意図される。
本発明は、上で定義したドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸配列および転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸配列を含む、核酸コンストラクトを提供する。
DC-coexpr-TCC;または
TCC-coexpr-DC
であって、式中:
DCがドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
coexprがドッキングコンポーネントと転写制御コンポーネントとの共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である。
CAR-coexpr1-DC-coexpr2-TCC;
CAR-coexpr1-TCC-coexpr2-DC;
DC-coexpr1-TCC-coexpr2-CAR;または
TCC-coexpr1-DC-coexp2-CAR
であって、式中:
CARがキメラ抗原受容体をコードする核酸配列であり;
DCがドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
同一または相違であり得るcoexpr1およびcoexpr2が、ドッキングコンポーネント、転写制御コンポーネント、およびキメラ抗原受容体の共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である。
配列番号34
RAEGRGSLLTCGDVEENPGP
または
配列番号35
QCTNYALLKLAGDVESNPGP
本発明は、本発明による1つ以上の核酸配列(複数可)もしくはコンストラクト(複数可)を含む、ベクターまたはベクターのキットも提供する。このようなベクターは、核酸配列(複数可)またはコンストラクト(複数可)をホスト細胞内へと導入するために用いられ得、その結果、ホスト細胞は核酸配列またはコンストラクトによってコードされるタンパク質を発現する。
本発明は、上で定義したドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸配列および転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸配列を含む、核酸配列のキットも提供する。
本発明は、本発明に記載の転写システムを発現する細胞を提供する。当該細胞は、キメラ抗原受容体も発現し得る。
(i)被験体または上記の他の供給源から細胞を含む試料を単離することと;
(ii)本発明による核酸配列またはコンストラクトを用いて細胞の形質導入またはトランスフェクションすることと
によって作られ得る。
本発明は、本発明の複数種の細胞を含む医薬組成物にも関連する。当該医薬組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリアー、希釈剤、または賦形剤を含み得る。当該医薬組成物は必要に応じて、1つ以上のさらなる医薬活性ポリペプチドおよび/または医薬活性化合物を含み得る。このような製剤は、例えば静脈内注入のために適した形態であり得る。
本発明の細胞は、がん細胞などの標的細胞を殺す能力を有し得る。
本発明の細胞内で遺伝子の転写を調節するための、in vitroで細胞に作用剤を投与することによる方法も、提供される。
転写のスイッチングについて試験するために、eGFPの発現が調整されるモデルシステムを構築する。このモデルシステムは、(a)GAL4応答性プロモーター、eGFPをコードする配列、およびポリアデニル化配列からなる受信カセットと;(b1)2Aペプチドによって合成転写因子(核局在化配列または代替のトランスミッティングドメインを融合されたVP16を融合されたGAL4 DNA結合ドメイン、TIPからなる)と共発現される膜係留TetRをコードするDNAからなる送信カセットか、または(b2)2AペプチドによってTIP/GAL4/VP16融合物(核外輸送シグナルを伴う)と共発現される、核局在化シグナルを融合されたtetRをコードするDNAからなる送信カセット:を含むスプリットカセットからなる。安定的に組み入れられた受信カセットおよびいずれかの送信カセットを有するT細胞を生成する。テトラサイクリンを用いずに、そして様々な濃度のテトラサイクリンに曝露した後の様々な時点で、eGFPをフローサイトメトリー法により測定する。
CAR T細胞の分化を調整する転写因子を伴う、本システムの利便性について試験するために、次のトリシストロニックなレトロウイルスベクターコンストラクトを生成する。BACH2転写因子を改変し、TIPをアミノ末端に取りつける。これを、2Aペプチドにより膜係留TetRと共発現させる。さらにこれを、再び2AペプチドによりCD19 CARと共発現させる。T細胞をレトロウイルス形質導入により改変し、このトリシストロニックカセットを発現させる。産生の間に、テトラサイクリンの存在下または非存在下で、T細胞を培養する。形質導入後にT細胞の表現型を、T細胞分化について試験する抗体パネルを用いたフローサイトメトリーにより調査する。テトラサイクリンの非存在下または存在下のいずれかで生成したCAR T細胞の機能も、in vitroで、テトラサイクリンの非存在下および存在下で試験する。最後に、テトラサイクリンの非存在下または存在下で生成したCAR T細胞について、B細胞株(ホタルのルシフェラーゼを発現するように操作されたRajiおよびNALM6)の異種移植片を有するNSGマウスにおいて試験する。マウスには、腹腔内テトラサイクリンか、または腹腔内キャリアーのいずれかを与える。生物発光イメージングを用いて、腫瘍を追跡する。屠殺した後、脾臓および骨髄のフローサイトメトリー解析を行う。
BW5T細胞内で、バイシストロニックコンストラクトを単一の転写物として発現した。この転写物は2A部位において自己切断して、キメラ抗原受容体(CAR);および転写因子(TF)を生み出す。2A部位および転写因子を欠くか(「CARのみ」)、またはCARおよび2A部位を欠く(「TFのみ」)コントロールコンストラクトも生成した。
メモリーマーカー-CCR7,CD45RA,CD62L,CD27
疲弊マーカー-PD1,Tim3,Lag3
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
転写システムであって、
(a)第1の結合ドメインを含むドッキングコンポーネントと;
(b)転写因子、および該ドッキングコンポーネントの該第1の結合ドメインと結合する第2の結合ドメインを含む転写制御コンポーネントと
を含み、
該第1の結合ドメインと該第2の結合ドメインとの結合が作用剤の存在により妨害され、そのため、該作用剤の非存在下では、該ドッキングコンポーネントと該転写制御コンポーネントとがヘテロ二量体を形成する、転写システム。
(項目2)
項目1に記載の転写システムであって、
前記ドッキングコンポーネントが膜局在化ドメインも含み;そして
前記転写コンポーネントが核局在化シグナルも含み、
そのため、該転写システムが細胞内で発現されると、前記作用剤の非存在下では、該転写コンポーネントが細胞膜の細胞内側に保持される;他方、該作用剤の存在下では、該転写コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、核へと移行し、そこで前記転写因子がDNAに結合して遺伝子の転写を調節する、転写システム。
(項目3)
項目1に記載の転写システムであって、
前記ドッキングコンポーネントが核局在化シグナルも含み;そして
前記転写コンポーネントが核外輸出シグナルも含み、
そのため、該転写システムが細胞内で発現されると、前記作用剤の非存在下では、該転写コンポーネントが核内に保持され、そこで前記転写因子がDNAに結合して遺伝子の転写を調節する;他方、該作用剤の存在下では、該転写コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、細胞質へと移行する、転写システム。
(項目4)
前記作用剤が、前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインとの結合を競合的に阻害する低分子である、前記の項目のいずれかに記載の転写システム。
(項目5)
前記の項目のいずれかに記載の転写システムであって、前記第1の結合ドメインがTetリプレッサータンパク質(TetR)を含み、前記第2の結合ドメインが転写誘導ペプチド(TiP)を含むか;または、前記第1の結合ドメインがTiPを含み、前記第2の結合ドメインがTetRを含む;
そして、前記作用剤がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリン、あるいはこれらのアナログである、転写システム。
(項目6)
前記第1の結合ドメインまたは前記第2の結合ドメインが、シングルドメインバインダーを含む、項目1から4のいずれかに記載の転写システム。
(項目7)
前記シングルドメインバインダーが、ナノボディ、アフィボディ、フィブロネクチン人工抗体スキャフォールド、アンチカリン、アフィリン、DARPin、VNAR、iBody、アフィマー、フィノマー、ドメイン抗体(dAb)、アブジュリン/ナノ抗体、センチリン、アルファボディ、またはナノフィチンを含む、項目6に記載の転写システム。
(項目8)
前記シグナルドメインバインダーが、ドメイン抗体(dAb)を含む、項目7に記載の転写システム。
(項目9)
前記の項目のいずれかに記載の転写システムであって:
前記第1の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第2の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか、または
前記第2の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第1の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか
のいずれかであって、
結合が前記作用剤によって競合的に阻害される、転写システム。
(項目10)
前記作用剤が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリンである、項目6から9のいずれかに記載の転写システム。
(項目11)
前記転写因子が、T細胞内で発現されたときに、T細胞の分化および/または疲弊を防ぐか、あるいは低減する、前記の項目のいずれかに記載の転写システム。
(項目12)
前記転写因子が、セントラルメモリーをプロモートする、項目11に記載の転写システム。
(項目13)
前記転写因子が、EOMES、FOX01、Runx3、TCF1、LEF1、およびID3からなる群から選択される、項目12に記載の転写システム。
(項目14)
前記転写因子が、エフェクターメモリーをプロモートする、項目11に記載の転写システム。
(項目15)
前記転写因子が、T-bet、AP1、ID2、GATA3、およびRORγtからなる群から選択される、項目14に記載の転写システム。
(項目16)
前記転写因子が、セントラルメモリーリプレッサーである、項目11に記載の転写システム。
(項目17)
前記転写因子が、BCL6およびBACH2からなる群から選択される、項目16に記載の転写システム。
(項目18)
前記転写因子が、エフェクターメモリーリプレッサーである、項目11に記載の転写システム。
(項目19)
前記転写因子が、BLIMP-1である、項目16に記載の転写システム。
(項目20)
前記転写因子が、Bach2であるか、またはBach2を含む、項目11に記載の転写システム。
(項目21)
前記転写因子が、ALKによってリン酸化される能力を、減ぜられているか、または取り除かれている、改変されたバージョンのBach2を含む、項目11に記載の転写システム。
(項目22)
前記転写因子が、配列番号8で示されるアミノ酸配列を参照して次の位置:Ser-535、Ser-509、Ser-520のうちの1つまたはそれより多くにおいて変異を有する、改変されたバージョンのBach2を含む、項目21に記載の転写システム。
(項目23)
前記の項目のいずれかに記載の転写システムをコードする核酸コンストラクトであって、前記ドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸配列、および前記転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸配列を含む、核酸コンストラクト。
(項目24)
項目23に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造:
DC-coexpr-TCC;または
TCC-coexpr-DC
を有し、式中:
DCが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
coexprが該ドッキングコンポーネントおよび前記転写制御コンポーネントの共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。
(項目25)
キメラ抗原受容体をコードする第3の核酸配列を含む、項目24に記載の核酸コンストラクト。
(項目26)
項目25に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造:
CAR-coexpr1-DC-coexpr2-TCC;
CAR-coexpr1-TCC-coexpr2-DC;
DC-coexpr1-TCC-coexpr2-CAR;または
TCC-coexpr1-DC-coexp2-CAR
のうちの1つを有し、式中:
CARがキメラ抗原受容体をコードする核酸配列であり;
DCが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
同一または相違であり得るcoexpr1およびcoexpr2が、該ドッキングコンポーネント、前記転写制御コンポーネント、および該キメラ抗原受容体の共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。
(項目27)
coexpr、coexpr1、またはcoexpr2が、自己切断ペプチドを含む配列をコードする、項目23から26のいずれかに記載の核酸コンストラクト。
(項目28)
項目1から22のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸配列と;項目1から22のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸配列とを含む、核酸配列のキット。
(項目29)
キメラ抗原受容体をコードする第3の核酸配列を含む、項目28に記載の核酸配列のキット。
(項目30)
項目23から27のいずれかに記載の核酸コンストラクトを含む、ベクター。
(項目31)
項目1から22のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸配列を含む第1のベクターと;項目1から22のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸配列を含む第2のベクターとを含む、ベクターのキット。
(項目32)
キメラ抗原受容体をコードする第3の核酸配列を含む第3のベクターも含む、項目31に記載のベクターのキット。
(項目33)
項目1から22のいずれかに記載の転写システムを含む、細胞。
(項目34)
キメラ抗原受容体を発現する、項目33に記載の細胞。
(項目35)
項目33または34に記載の細胞を作るための方法であって、項目23から27のいずれかに記載の核酸コンストラクト、項目28もしくは29に記載の核酸配列のキット、項目30に記載のベクター、または項目31もしくは32に記載のベクターのキットを、細胞内へと導入するステップを含む、方法。
(項目36)
前記細胞が、被験体から単離される試料に由来する、項目35に記載の方法。
(項目37)
項目33または34に記載の細胞の複数種を含む、医薬組成物。
(項目38)
項目37に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、疾患の処置および/または予防のための方法。
(項目39)
項目38に記載の方法であって、次のステップ:
(i)被験体から細胞を含む試料を単離すること;
(ii)項目23から27のいずれかに記載の核酸コンストラクト、項目28もしくは29に記載の核酸配列のキット、項目30に記載のベクター、または項目21もしくは32に記載のベクターのキットを用いて、該細胞の形質導入またはトランスフェクションをすること;および
(iii)該被験体に(ii)に由来する該細胞を投与すること
を含む方法。
(項目40)
前記疾患が、がんである、項目38または39に記載の方法。
(項目41)
疾患の処置および/または予防における使用のための、項目37に記載の医薬組成物。
(項目42)
疾患の処置および/または予防のための医薬の製造における、項目33または34に記載の細胞の使用。
(項目43)
項目33または34に記載の細胞内で、遺伝子の転写を調節するための方法であって、in vitroで、該細胞へと前記作用剤を投与するステップを含む、方法。
(項目44)
被験体内の項目33または34に記載の細胞内で、遺伝子の転写をin vivoで調節するための方法であって、該被験体へと前記作用剤を投与するステップを含む、方法。
(項目45)
項目44に記載の方法であって、次のステップ:
a)項目37に記載の医薬組成物の、被験体への投与;および
b)前記作用剤の、該被験体への投与
を含み、a)およびb)がいずれかの順番で、または同時に投与される、方法。
(項目46)
項目11に記載の転写システムを含む細胞内で、T細胞の分化または疲弊を防ぐか、あるいは低減するための方法であって、前記作用剤を該細胞へと、in vitroで投与するステップを含む、方法。
(項目47)
被験体内の項目11に記載の転写システムを含む細胞内で、T細胞の分化または疲弊をin vivoで防ぐか、あるいは低減するための方法であって、前記作用剤を該被験体へと投与するステップを含む、方法。
(項目48)
項目47に記載の方法であって、次のステップ:
a)項目37に記載の医薬組成物の被験体への投与であって、前記医薬組成物中で前記細胞が項目11に記載の転写システムを含む;および
b)前記作用剤の、該被験体への投与
を含み、a)およびb)がいずれかの順番で、または同時に投与される、方法。
(項目49)
項目33また34に記載の細胞の複数種、ならびに前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインとの結合を妨害する前記作用剤を含む、組成物。
Claims (48)
- 転写システムであって、
(a)第1の結合ドメインおよび膜局在化ドメインを含むドッキングコンポーネントと;
(b)転写因子、核局在化シグナル、および該ドッキングコンポーネントの該第1の結合ドメインと結合する第2の結合ドメインを含む転写制御コンポーネントと
を含み、
該第1の結合ドメインと該第2の結合ドメインとの結合が作用剤の存在により妨害され、そのため、該転写システムが細胞中で発現されると、
該作用剤の非存在下では、該ドッキングコンポーネントと該転写制御コンポーネントとがヘテロ二量体を形成し、該転写制御コンポーネントが細胞膜の細胞内側に保持される;
他方、該作用剤の存在下では、該転写制御コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、核へと移行し、そこで該転写因子がDNAに結合して遺伝子の転写を調節する、転写システム。 - 転写システムであって、
(a)第1の結合ドメインおよび核局在化シグナルを含むドッキングコンポーネントと;
(b)転写因子、核外輸出シグナル、および該ドッキングコンポーネントの該第1の結合ドメインと結合する第2の結合ドメインを含む転写制御コンポーネントと
を含み、
該第1の結合ドメインと該第2の結合ドメインとの結合が作用剤の存在により妨害され、そのため、該転写システムが細胞内で発現されると、
該作用剤の非存在下では、該ドッキングコンポーネントと該転写制御コンポーネントとがヘテロ二量体を形成し、該転写制御コンポーネントが核内に保持され、そこで前記転写因子がDNAに結合して遺伝子の転写を調節する;
他方、該作用剤の存在下では、該転写制御コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、細胞質へと移行する、転写システム。 - 前記作用剤が、前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインとの結合を競合的に阻害する低分子である、請求項1または2のいずれかに記載の転写システム。
- 請求項1から3のいずれかに記載の転写システムであって、前記第1の結合ドメインがTetリプレッサータンパク質(TetR)を含み、前記第2の結合ドメインが転写誘導ペプチド(TiP)を含むか;または、前記第1の結合ドメインがTiPを含み、前記第2の結合ドメインがTetRを含む;
そして、前記作用剤がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリン、あるいはこれらのアナログである、転写システム。 - 前記第1の結合ドメインまたは前記第2の結合ドメインが、シングルドメインバインダーを含む、請求項1から3のいずれかに記載の転写システム。
- 前記シングルドメインバインダーが、ナノボディ、アフィボディ、フィブロネクチン人工抗体スキャフォールド、アンチカリン、アフィリン、DARPin、VNAR、iBody、アフィマー、フィノマー、ドメイン抗体(dAb)、アブジュリン/ナノ抗体、センチリン、アルファボディ、またはナノフィチンを含む、請求項5に記載の転写システム。
- 前記シングルドメインバインダーが、ドメイン抗体(dAb)を含む、請求項6に記載の転写システム。
- 請求項1から7のいずれかに記載の転写システムであって:
前記第1の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第2の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか、または
前記第2の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第1の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか
のいずれかであって、
結合が前記作用剤によって競合的に阻害される、転写システム。 - 前記作用剤が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリンである、請求項5から8のいずれかに記載の転写システム。
- 前記転写因子が、T細胞内で発現されたときに、T細胞の分化および/または疲弊を防ぐか、あるいは低減する、請求項1から9のいずれかに記載の転写システム。
- 前記転写因子が、セントラルメモリーをプロモートする、請求項10に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、EOMES、FOX01、Runx3、TCF1、LEF1、およびID3からなる群から選択される、請求項11に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、エフェクターメモリーをプロモートする、請求項10に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、T-bet、AP1、ID2、GATA3、およびRORγtからなる群から選択される、請求項13に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、セントラルメモリーリプレッサーである、請求項10に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、BCL6およびBACH2からなる群から選択される、請求項15に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、エフェクターメモリーリプレッサーである、請求項10に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、BLIMP-1である、請求項17に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、Bach2であるか、またはBach2を含む、請求項10に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、ALKによってリン酸化される能力を、減ぜられているか、または取り除かれている、改変されたバージョンのBach2を含む、請求項10に記載の転写システム。
- 前記転写因子が、配列番号8で示されるアミノ酸配列を参照して次の位置:Ser-535、Ser-509、Ser-520のうちの1つまたはそれより多くにおいて変異を有する、改変されたバージョンのBach2を含む、請求項20に記載の転写システム。
- 請求項1から21のいずれかに記載の転写システムをコードする核酸コンストラクトであって、前記ドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸配列、および前記転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸配列を含む、核酸コンストラクト。
- 請求項22に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造:
DC-coexpr-TCC;または
TCC-coexpr-DC
を有し、式中:
DCが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
coexprが該ドッキングコンポーネントおよび前記転写制御コンポーネントの共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。 - キメラ抗原受容体をコードする第3の核酸配列を含む、請求項23に記載の核酸コンストラクト。
- 請求項24に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造:
CAR-coexpr1-DC-coexpr2-TCC;
CAR-coexpr1-TCC-coexpr2-DC;
DC-coexpr1-TCC-coexpr2-CAR;または
TCC-coexpr1-DC-coexpr2-CAR
のうちの1つを有し、式中:
CARがキメラ抗原受容体をコードする核酸配列であり;
DCが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり;
同一または相違であり得るcoexpr1およびcoexpr2が、該ドッキングコンポーネント、前記転写制御コンポーネント、および該キメラ抗原受容体の共発現を可能にする核酸配列であり;そして
TCCが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。 - 請求項23または24に記載のcoexpr、あるいは請求項25に記載のcoexpr1またはcoexpr2が、自己切断ペプチドを含む配列をコードする、請求項23から25のいずれかに記載の核酸コンストラクト。
- 請求項1から21のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸と;請求項1から21のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸とを含む、核酸のキット。
- キメラ抗原受容体をコードする第3の核酸を含む、請求項27に記載の核酸のキット。
- 請求項22から26いずれかに記載の核酸コンストラクトを含む、ベクター。
- 請求項1から21のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第1の核酸配列を含む第1のベクターと;請求項1から21のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第2の核酸配列を含む第2のベクターとを含む、ベクターのキット。
- キメラ抗原受容体をコードする第3の核酸配列を含む第3のベクターも含む、請求項30に記載のベクターのキット。
- 請求項1から21のいずれかに記載の転写システムを含む、細胞。
- キメラ抗原受容体を発現する、請求項32に記載の細胞。
- 請求項32または33に記載の細胞を作るための方法であって、請求項22から26のいずれかに記載の核酸コンストラクト、請求項27もしくは28に記載の核酸のキット、請求項29に記載のベクター、または請求項30もしくは31に記載のベクターのキットを、ex vivoで細胞内へと導入するステップを含む、方法。
- 前記細胞が、被験体から単離される試料に由来する、請求項34に記載の方法。
- 請求項32または33に記載の細胞の複数種を含む、医薬組成物。
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項36に記載の医薬組成物。
- 請求項37に記載の医薬組成物であって、該医薬組成物が、次のステップ:
(i)被験体から細胞を含む試料を単離すること;および
(ii)請求項22から26のいずれかに記載の核酸コンストラクト、請求項27もしくは28に記載の核酸のキット、請求項29に記載のベクター、または請求項30もしくは31に記載のベクターのキットを用いて、該細胞の形質導入またはトランスフェクションをすること;
を含む方法により調製される、医薬組成物。 - 前記疾患が、がんである、請求項37または38に記載の医薬組成物。
- 疾患の処置および/または予防のための医薬の製造における、請求項32または33に記載の細胞の使用。
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項32または33に記載の細胞を含む組成物。
- 請求項32または33に記載の細胞内で、遺伝子の転写を調節するための、請求項1から21のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物がin vitroで、該細胞へと投与されることを特徴とする、組成物。
- 被験体内の請求項32または33に記載の細胞内で、遺伝子の転写をin vivoで調節するための、請求項1から21のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物が該被験体へと投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項43に記載の組成物であって、該組成物が、請求項36に記載の医薬組成物の前、後または同時に被験体へ投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項10に記載の転写システムを含む細胞内で、T細胞の分化または疲弊を防ぐか、あるいは低減するための、請求項1から9のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物が該細胞へと、in vitroで投与されることを特徴とする、組成物。
- 被験体内の請求項10に記載の転写システムを含む細胞内で、T細胞の分化または疲弊をin vivoで防ぐか、あるいは低減するための、請求項1から9のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物が該被験体へと投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項46に記載の組成物であって、該組成物が、請求項36に記載の医薬組成物の前、後または同時に被験体へ投与されることを特徴とし、前記細胞が請求項10に記載の転写システムを含む、組成物。
- 請求項32また33に記載の細胞の複数種、ならびに前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインとの結合を妨害する前記作用剤を含む、組成物。
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