JP7086948B2 - ピリミド-ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物およびdclk1/2媒介性障害の治療方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年10月18日に出願された米国特許仮出願第62/409,457号の35 U.S.C.§119(e)に基づく優先権の利益を主張するものであり、この仮出願は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式中、
Xは、CHR4、CR4、NH、NR4またはNであり;
Yは、NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5またはCR5であり;ここで、XとYのうち少なくとも一方はNH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2またはOであり;
Aは、単結合または二重結合であり;
Bは、単結合または二重結合であり、ここで、AとBの両方が二重結合であることはなく;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
あるいはR3とXが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されているか;
あるいはXとYが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されており;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R5は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である。
ここで、各RAは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の2つのRAが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
式中、
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R5は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である。
式中、
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R5は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である。
ここで、各RAは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の2つのRAが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
ここで、各RAは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の2つのRAが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
式中、
Xは、CHR4、CR4、NH、NR4またはNであり;
Yは、NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5またはCR5であり;ここで、XとYのうち少なくとも一方はNH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2またはOであり;
Aは、単結合または二重結合であり;
Bは、単結合または二重結合であり、ここで、AとBの両方が二重結合であることはなく;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
あるいはR3とXが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されているか;
あるいはXとYが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されており;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素またはメチルであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R6は水素である。
式中、
R1は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素またはメチルであり;
R3は水素であり;
R4は水素であり;
R6は水素である。
式中、
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~6である。
式中、
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~6である。
式中、
Yは、S、SO、SO2、NまたはOであり;
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である。
式中、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
Aは、単結合または二重結合であり;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
Eは、NR2またはCHR2であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、-OHまたは-O-(任意選択的に置換されているアルキル)であり;
R4は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか;あるいは該チオフェン環の隣接している原子上の2つのX部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
Zは、OまたはSであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
式中、
Aは、単結合または二重結合であり;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Yは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2およびR2’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか;
あるいはYとR2’が、これらが結合している原子と一緒に5員環を形成していてもよく;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R5は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
ここで、各RAは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の2つのRAが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
ここで、各RAは、アルキル、アルケニル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択されるか、または同じ原子上の2つのRAが一体となって複素環式を形成しており、各々、さらに置換されていてもよい。
以下に、本明細書を説明するために用いている種々の用語の定義を列記する。これらの定義は、特定の場合で限定されていない限り、個々に、または大きな基の一部としてのいずれかで、本明細書の至る箇所および特許請求の範囲に使用されている当該用語に適用される。
-F、-Cl、-Br、-I、
-OH、保護ヒドロキシ、
-NO2、-CN、
-NH2、保護アミノ、-NH-C1~C12-アルキル、-NH-C2~C12-アルケニル、-NH-C2~C12-アルケニル、-NH-C3~C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-C1~C12-アルキル、-O-C2~C12-アルケニル、-O-C2~C12-アルケニル、-O-C3~C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、
-C(O)-C1~C12-アルキル、-C(O)-C2~C12-アルケニル、-C(O)-C2~C12-アルケニル、-C(O)-C3~C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、
-CONH2、-CONH-C1~C12-アルキル、-CONH-C2~C12-アルケニル、-CONH-C2~C12-アルケニル、-CONH-C3~C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、
-OCO2-C1~C12-アルキル、-OCO2-C2~C12-アルケニル、-OCO2-C2~C12-アルケニル、-OCO2-C3~C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1~C12-アルキル、-OCONH-C2~C12-アルケニル、-OCONH-C2~C12-アルケニル、-OCONH-C3~C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、
-NHC(O)-C1~C12-アルキル、-NHC(O)-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1~C12-アルキル、-NHCO2-C2~C12-アルケニル、-NHCO2-C2~C12-アルケニル、-NHCO2-C3~C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1~C12-アルキル、-NHC(NH)-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、
-C(NH)NH-C1~C12-アルキル、-C(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3~C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、
-S(O)-C1~C12-アルキル、-S(O)-C2~C12-アルケニル、-S(O)-C2~C12-アルケニル、-S(O)-C3~C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1~C12-アルキル、-SO2NH-C2~C12-アルケニル、-SO2NH-C2~C12-アルケニル、-SO2NH-C3~C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、
-NHSO2-C1~C12-アルキル、-NHSO2-C2~C12-アルケニル、-NHSO2-C2~C12-アルケニル、-NHSO2-C3~C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、
-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3~C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1~C12-アルキル、-S-C2~C12-アルケニル、-S-C2~C12-アルケニル、-S-C3~C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル
を含む置換基での独立した置き換えによって置換されている基または非置換の基をいう。
本明細書において、少なくとも1つのダブルコルチン様キナーゼ(DCLK)、例えばアイソフォーム、例えばDCLK1およびDCLK2(これらは、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼファミリーおよびCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ群の構成員である)を阻害し得る化合物を説明する。
本明細書において、ピリミド-ジアゼピノン骨格を基本骨格とする一連の化合物を説明する。かかる化合物は、キナーゼ(例えば、DCLK(DCLK1およびDCLK2などのDCLKアイソフォームを含む))のインヒビターであり得、本明細書において「DCLK1/2インヒビター化合物」と称する。
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R5は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
式中、
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよい。
式中、
Xは、CHR4、CR4、NH、NR4またはNであり;
Yは、NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5またはCR5であり;ここで、XとYのうち少なくとも一方はNH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2またはOであり;
Aは、単結合または二重結合であり;
Bは、単結合または二重結合であり、ここで、AとBの両方が二重結合であることはなく;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
あるいはR3とXが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されているか;
あるいはXとYが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されており;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである。
R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素またはメチルであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R6は水素である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R1は、アリール、ヘテロアリールであり、これは任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素またはメチルであり;
R3は水素であり;
R4は水素であり;
R6は水素である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~6である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~6である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
Yは、S、SO、SO2またはOであり;
R1は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
ここで、各RAは、アルキル、炭素環式部、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式部から独立して選択される。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり、ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
Aは、単結合または二重結合であり;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、任意選択の置換基(例えば、ハロゲン、-OH、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1~C12-アルキル、-NH-C2~C12-アルケニル、-NH-C2~C12-アルケニル、-NH-C3~C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1~C12-アルキル、-O-C2~C12-アルケニル、-O-C2~C12-アルケニル、-O-C3~C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1~C12-アルキル、-C(O)-C2~C12-アルケニル、-C(O)-C2~C12-アルケニル、-C(O)-C3~C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1~C12-アルキル、-CONH-C2~C12-アルケニル、-CONH-C2~C12-アルケニル、-CONH-C3~C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1~C12-アルキル、-OCO2-C2~C12-アルケニル、-OCO2-C2~C12-アルケニル、-OCO2-C3~C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1~C12-アルキル、-OCONH-C2~C12-アルケニル、-OCONH-C2~C12-アルケニル、-OCONH-C3~C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1~C12-アルキル、-NHC(O)-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1~C12-アルキル、-NHCO2-C2~C12-アルケニル、-NHCO2-C2~C12-アルケニル、-NHCO2-C3~C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1~C12-アルキル、-NHC(NH)-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1~C12-アルキル、-C(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-C(NH)NH-C3~C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1~C12-アルキル、-S(O)-C2~C12-アルケニル、-S(O)-C2~C12-アルケニル、-S(O)-C3~C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-C1~C12-アルキル、-SO2NH-C2~C12-アルケニル、-SO2NH-C2~C12-アルケニル、-SO2NH-C3~C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1~C12-アルキル、-NHSO2-C2~C12-アルケニル、-NHSO2-C2~C12-アルケニル、-NHSO2-C3~C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-C3~C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1~C12-アルキル、-S-C2~C12-アルケニル、-S-C2~C12-アルケニル、-S-C3~C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチル)であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は水素、任意選択的に置換されているアルキル(アラルキルを含む)、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
Eは、NR2またはCHR2であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル(アラルキルを含む)、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル(アラルキルを含む)、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル(アラルキルを含む)、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R2は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R3は、-OHまたは-O-(任意選択的に置換されているアルキル)であり;
R4は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか;あるいは
該チオフェン環の隣接している原子上の2つのX部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Xは、式Iについて規定した任意選択の置換基であり;
ZはOまたはSであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
Aは、単結合または二重結合であり;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
Yは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル(各々は、O、SもしくはNから選択される0、1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有している)であるか;またはR1はアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部もしくは炭素環式部であり;ここで、R1は任意選択的に置換されていてもよく;
R2およびR2’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか;
あるいはYとR2’が、これらが結合している原子と一緒に5員環を形成していてもよく;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
一態様において、本発明により、ダブルコルチン様キナーゼ(DCLK1/2)であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療方法であって、本明細書に記載のDCLKインヒビター化合物(例えば、式F-1、F-1-a、A-1のF-1-b)、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法を提供する。例えば、DCLKインヒビター化合物は、DCLK1および/またはDCLK2を阻害するための阻害定数(Ki)が1μM濃度未満、約500nM濃度未満、約100nM濃度未満、約50nM濃度未満、約40nM濃度未満、約30nM濃度未満、約20nM濃度未満、約15nM濃度未満で、DCLK1および/またはDCLK2を選択的に阻害してもよい。
別の態様において、本発明により、本明細書に記載のキナーゼインヒビター化合物(例えば、DCLK1/2)またはその薬学的に許容され得るエステル、塩もしくはプロドラッグを薬学的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてよりよく理解されよう。以下の実施例は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するためのものでないことを意図する。開示した実施形態に対する種々の変形および修正は当業者に自明であり、かかる変形および修正、例えば限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関する変形および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく行なわれ得る。
DCLK1:ダブルコルチン様キナーゼ1
DCLK2:ダブルコルチン様キナーゼ2
Ni-NTA:ニッケル-ニトリロ三酢酸
FAM:フルオレセインアミダイト
HTS:ハイスループットスクリーニング
HEPES:4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
DTT:ジチオトレイトール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
一般法
特に記載のない限り、試薬および溶媒は商業的供給元から入手したものであり、さらに精製せずに使用した。1H NMRスペクトルは500MHz Bruker Avance III分光計で記録し、化学シフトはテトラメチルシラン(TMS)の低磁場側に100万分の1分率(ppm,δ)で報告している。結合定数(J)は単位:Hzで報告している。スピン多重度は、s(一重項)、br(ブロード一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)およびm(多重項)で記載している。質量スペクトルは、Waters Acquity I UPLCで得た。分取HPLCはWaters Sunfire C18カラム(19mm×50mm,5μM)で、22分間にわたって(分析時間は28分間)0.05%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含む水中15から95%までのメタノールの勾配で、20mL/分の流速を用いて行なった。アッセイした化合物は単離したものであり、TFA塩として試験した。アッセイした化合物の純度は、逆相HPLC分析による測定すると、すべての場合で95%より高かった。
i.スキーム1:化合物1の合成
エチル2-(メチルアミノ)安息香酸エステル(1.44g,8.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(2.8mL,16.0mmol)および2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(2.30g,12.0mmol)のジオキサン(40mL)中の混合物を、50℃で6時間加熱した。薄層クロマトグラフィー(TLC)によって測定される反応が完了した後に、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで酢酸エチルおよびヘキサン(1/20,v/v)を用いて精製し、標題化合物(2.51g,93%)を得た。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.44(s,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),3.58(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 164.4,160.8,157.0,155.2,142.8,134.1,132.5,128.9,127.7,61.6,42.0,14.0.MS(ESI)m/z 337(M+H)+
(2)(2.35g,6.98mmol)および鉄粉(iron power)(3.9g,69.8mmol)の酢酸中の混合物を、50℃で9時間加熱した。逆相分析的液体クロマトグラフィーエレクトロスプレー質量分析(LC-MS)によって測定される反応が完了した後に、鉄の余剰を除去し、混合物は真空内で濃縮した。反応残渣を氷水に投入し、固体沈殿物を生じさせ、濾過により収集し、水で洗浄、空気乾燥させて標題化合物(1.55g,85%)を得た。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.44(s,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J=4.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.27(d,J=6.0Hz,1H),7.21(s,1H),3.33(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ 167.6,161.4,153.4,149.7,147.9,134.2,132.0,125.9,124.6,124.3,120.1,37.2.MS(ESI)m/z 261(M+H)+
ジメチルアセトアミド(DMA,40.0mL)中の(3)の撹拌懸濁液(688mg,2.64mmol)およびMeI(0.25mL,4.0mmol)を-10℃のNaH(360mg,鉱油中の60%の懸濁液)に添加し、反応物を徐々に0℃まで温めた。LC-MSによって測定される反応が完了した後に、該溶液を氷水に投入し、固体沈殿物を生じさせた。該沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄、空気乾燥させて標題化合物(563g,77%)を得た。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),7.68(dd,J=1.2,7.2Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.25(d,J=7.8Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),3.41(s,3H),3.32(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ 167.1,163.8,153.7,153.4,148.6,133.5,132.4,128.7,126.0,124.6,118.9,38.1,36.4.MS(ESI)m/z 275(M+H)+.
(4)(26mg,0.1mmol)、2-メトキシ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ベンザミン(22mg,0.1mmol)、X-Phos(4.3mg)、Pd2(dba)3(5.5mg)およびK2CO3(41.5mg,0.3mmol)の1.2mLのt-BuOH中の混合物を、100℃で4時間、封管内で加熱した。それから反応物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで溶出した。該ジクロロメタンを真空内で除去し、もたらされた粗生成物を、水(0.05%TFA)/アセトニトリル(0.05%TFA)の勾配を用いた逆相prep-HPLCによって精製し、TFA塩(20mg,収率:36%)として化合物を提供した。1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 7.83(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.26(t,J=7.2Hz,1H),6.75(d,J=1.8Hz,1H),6.66(d,J=7.2Hz,1H),3.92-3.87(m,5H),3.66-3.60(m,2H),3.49(s,3H),3.30-3.24(m,2H),3.14-3.08(m,2H),2.97(s,3H).MS(ESI)m/z 446(M+H)+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.85(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),7.78-7.67(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.20(td,J=7.6,1.0Hz,1H),6.71(d,J=2.6Hz,1H),6.61-6.53(m,1H),3.86(d,J=4.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.54(d,J=12.0Hz,2H),3.29(s,2H),3.23-3.12(m,2H),2.95(t,J=12.5Hz,2H),2.88(s,3H).MS(ESI)m/z 528(M+H)+
1,2-クロロ-11-メチル-5,11-ジヒドロ-6H-ベンゾ[e]ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン-6-オン(3)(500mg,1.9mmol),Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)およびヨウ化トリフルオロエチル(250μL,2.6mmol)をDMA(5mL)に溶解させ、70℃で2時間加熱した。該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM内に0~5%のMeOH)で精製し、標題化合物(116mg,18%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,1H),7.73(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.59(ddd,J=8.4,7.3,1.7Hz,1H),7.34(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.26(ddd,J=8.0,7.3,1.0Hz,1H),5.04(brs,2H),3.38(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 167.79,165.40,155.37,149.08,134.04,132.42,126.15,125.90,125.17,124.92,123.66,119.15,48.61(q,J=32.5Hz),36.30.MS(ESI)m/z 343(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.75(s,1H),8.35(s,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.49(ddd,J=8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.24-7.13(m,2H),6.72(d,J=2.6Hz,1H),6.57(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.20-3.92(m,1H),3.89(s,2H),3.83(s,3H),3.54(d,J=12.1Hz,2H),3.28(s,3H),3.18(q,J=10.9Hz,2H),2.94(t,J=12.6Hz,2H),2.89(d,J=3.4Hz,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H),. MS(ESI)m/z 474(M+H)+
1,2-クロロ-11-メチル-5,11-ジヒドロ-6H-ベンゾ[e]ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン-6-オン(3)(500mg,1.9mmol),Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)およびヨウ化エチル(210μL,2.6mmol)をDMA(5mL)に溶解させ、70℃で2時間加熱した。該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM内に0~5%のMeOH)で精製し、標題化合物(280mg,51%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),7.66(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.53(ddd,J=8.4,7.3,1.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.22(td,J=7.5,1.0Hz,1H),4.10(q,J=5.2Hz,2H),3.18(s,3H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 167.06,164.74,153.97,153.61,148.71,133.30,132.08,127.49,126.71,124.70,118.82,46.09,36.31,13.82.MS(ESI)m/z 290(M+H)+
1,2-クロロ-11-メチル-5,11-ジヒドロ-6H-ベンゾ[e]ピリミド[5,4-b][1,4]ジアゼピン-6-オン(3)(500mg,1.9mmol),Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)およびヨウ化イソプロピル(250μL,2.2mmol)をDMA(5mL)に溶解させ、70℃で2時間加熱した。該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM内に0~5%のMeOH)で精製し、標題化合物(167mg,29%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),7.69(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.52(ddd,J=8.3,7.3,1.7Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),7.21(td,J=7.5,1.0Hz,1H),4.52(hept,J=6.8Hz,1H),3.35(s,3H),1.80-0.85(m,6H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 167.49,166.18,154.39,148.79,133.11,132.29,126.90,125.90,124.56,118.46,54.22,36.01.MS(ESI)m/z 304(M+H)+
その他すべての化合物は、本明細書に記載のXMD8-85(化合物1)に類似の方法によって、中間体(4)、(5)、(6)または(7)から調製された。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.63(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),6.61(d,J=2.6Hz,1H),6.49(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.15-4.01(m,1H),3.80(s,3H),3.62(tq,J=8.5,4.4Hz,1H),3.55-3.46(m,2H),3.35(s,2H),3.27(s,3H),1.83(dq,J=12.4,4.0Hz,2H),1.50(dtd,J=13.0,9.5,3.8Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z475(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.71(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.66(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.46(ddd,J=8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.27-7.12(m,2H),6.71(d,J=2.6Hz,1H),6.57(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.60(hept,J=6.8Hz,1H),3.82(s,6H),3.54(d,J=12.2Hz,2H),3.28(s,3H),3.17(dd,J=12.8,9.2Hz,2H),2.94(t,J=12.7Hz,2H),2.88(d,J=3.3Hz,3H),1.49-1.36(m,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H).MS(ESI)m/z 488(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),8.49(s,1H),8.36(dd,J=8.0,5.3Hz,2H),8.23-8.16(m,1H),7.66(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.25(dt,J=8.4,1.9Hz,1H),7.19(td,J=7.5,1.1Hz,1H),4.61(br s,2H),4.11-3.98(m,1H),3.95(d,J=3.8Hz,3H),3.49(d,J=12.2Hz,2H),3.36(s,3H),3.17-3.05(m,2H),2.79(d,J=4.6Hz,3H),2.08-1.98(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.18(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z 516(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.43(s,1H),8.63(s,1H),8.38(d,J=7.5Hz,1H),8.34(d,J=10.0Hz,1H),8.29(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.56(ddt,J=10.1,8.7,3.3Hz,2H),7.53-7.48(m,1H),7.30(dd,J=8.2,3.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),5.27(s,1H),4.62(s,1H),4.17-3.97(m,1H),3.94(d,J=3.7Hz,3H),3.48(s,2H),3.37(d,J=2.8Hz,3H),3.18-3.05(m,2H),2.79(d,J=4.6Hz,3H),2.08-2.01(m,2H),1.78(qd,J=13.7,3.9Hz,2H).
MS(ESI)m/z 570(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.68(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.24(dt,J=8.7,1.9Hz,1H),7.18(td,J=7.5,1.0Hz,1H),4.59(p,J=6.8Hz,1H),4.20-3.98(m,1H),3.94(d,J=3.9Hz,3H),3.49(d,J=12.2Hz,2H),3.36(s,3H),3.17-3.06(m,2H),2.79(d,J=4.6Hz,3H),2.09-1.99(m,2H),1.78(qd,J=13.6,3.9Hz,2H),1.47(s,3H),1.11(s,3H).MS(ESI)m/z 530(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.69(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.51(ddd,J=8.7,7.2,1.8Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),6.91(d,J=2.3Hz,1H),6.84(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.39(s,3H),3.32(s,4H),2.98(s,3H).
MS(ESI)m/z 455(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.39(s,1H),8.16(s,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),7.64(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.24(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.17(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.02(s,2H),3.82(s,3H),3.31(s,3H),2.98(s,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H). MS(ESI)m/z 469(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),7.72(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.32(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),7.23(td,J=7.5,0.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.70(d,J=1.3Hz,2H),3.75(s,3H),3.65(s,2H),3.29(s,3H),3.17(s,3H).
MS(ESI)m/z 523(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,1H),8.30(s,1H),8.16(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.66(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.25-7.21(m,2H),7.16(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.91(d,J=2.3Hz,1H),6.83(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),4.55(dq,J=38.7,6.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.30(s,3H),2.98(s,3H),1.44(d,J=5.6Hz,4H),1.09(d,J=6.6Hz,4H).
MS(ESI)m/z 483(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.78(s,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.66(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.50(ddd,J=8.7,7.3,1.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.19(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),4.05(s,2H),3.91(s,3H),3.53(s,2H),3.47-3.37(m,1H),3.35(s,3H),3.16-3.05(m,2H),2.96(s,1H),2.55(s,2H),2.09(s,2H),2.06-1.92(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.63-1.49(m,1H),1.17(t,J=7.1Hz,3H).
MS(ESI)m/z 556(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.66(s,1H),9.44(s,1H),8.43(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.64(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.48(ddd,J=8.8,7.2,1.7Hz,1H),7.26(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.16(d,J=8.8Hz,3H),4.15-3.59(m,2H),3.35(s,3H),2.93(s,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H).
MS(ESI)m/z 439(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.64(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.48(ddd,J=8.7,7.2,1.8Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),6.66(d,J=2.7Hz,1H),6.58(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),4.21(t,J=5.2Hz,2H),4.05(s,2H),3.81(s,3H),3.41(s,4H),3.27(s,3H),3.17(s,4H),2.82(s,3H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).
MS(ESI)m/z 518(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.07(s,1H),8.51(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.66(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.27(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.21-7.15(m,3H),3.53(s,2H),3.39(s,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z 425(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.41(s,1H),8.64(t,J=5.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J=8.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.66(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.57(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.50(ddd,J=8.8,7.2,1.7Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,1.0Hz,1H),7.19(td,J=7.5,1.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.94(s,3H),3.62(q,J=5.9Hz,2H),3.36(s,3H),3.28(q,J=5.9Hz,2H),2.87(d,J=4.7Hz,6H),1.18(t,J=7.0Hz,3H).MS(ESI)m/z 490(M+H)+
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.17(s,1H),8.48(s,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.66(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.50(ddd,J=8.7,7.3,1.7Hz,1H),7.27-7.15(m,4H),3.95(s,2H),3.92(s,3H),3.75-3.66(m,2H),3.61(s,2H),3.35(s,3H),2.85(s,6H),2.40-2.26(m,1H),2.12(t,J=10.6Hz,1H),1.17(t,J=7.0Hz,3H).
MS(ESI)m/z 516(M+H)+
図1は、468のヒトキナーゼおよびヒト変異キナーゼのパネルに対し、1μM濃度での化合物2(FMF-03-146-1)の選択性を示す。これらの選択性データは、KINOMEscan(登録商標)プラットフォームを用いて作成され、これらの画像はTREEspot(商標)Software Toolを用いて作成され、DiscoveRx Corporationの事業部(division)KINOMEscan(登録商標)から許可を得てリプリントしたものである。(コピーライト)DISCOVERX CORPORATION 2010
溶解バッファー
50mM HEPES pH7.8
350mM NaCl
20mM イミダゾール
5% グリセロール
洗浄バッファー2および3:25mMのイミダゾール以外は溶解と同じ
溶出バッファー:300mMのイミダゾール以外は溶解と同じ
10mM HEPES pH7.8
700mM NaCl
1mM MgCl2
5% グリセロール
5-FAM-KKLRRTLSVA-COOH
N末端6-Hisタグ付加ヒトDCLK1残渣G351-H689からなるDNA構築物を調製した。こうして調製されたプラスミドを、クロラムフェニコール選択下で、ラムダホスファターゼとともにBL21(DE3)E.coli細胞に共形質転換した。
タンパク質発現を0.6mMのIPTGを用いてDCLK1プラスミドから誘導し、発現を18℃の温度で約10時間持続させた。細胞を遠心分離によって採取し、プロテアーゼインヒビター(1mMのベンザミジンおよび1mMのPMSF)を用いて溶解バッファー中で再懸濁した。溶解をホモジナイザーで一時的に3回実行した。溶解物を4℃の温度で1時間、20Kで遠心分離し、該浮遊物を0.2ミクロンの膜で濾過した。タンパク質をニッケル(Ni)-NTA樹脂にロードし、洗浄バッファーで洗浄し、300mMのイミダゾールバッファーで溶出した。溶出液を2mLに濃縮し、Superdex S200カラムに通過させた。
電気泳動移動度シフトアッセイを用いてDCLK1キナーゼ活性をインビトロで測定した。該反応物は384のウェルプレートに20μlの全体量で集められた。該反応物はバッファー(100nMのHEPES pH7.5、0.003%のBrij-35、0.004%のTween-20、10nMのMgCl2、および2mMのDTT)内に、30nMの組み換えDCLK1、1つのDCLK1インヒビターまたはDMSO、100μMのATPおよび1μMのFAMラベル付加ペプチド基質を含んでいた。DCLK1インヒビターをLabcyte Echoリキッドハンドラーを用いて調剤した。該反応物を室温で2時間インキュベートし、ターミネーションバッファー(100mMのHEPES pH7.3、0.015%のBrij-35,0.1%のCR-3,1xCR-8、および40mMのEDTA)の40μLの追加によって急冷した。各サンプル内に存在する基質および産物ペプチドを電気泳動で分離し、12チャンネルのLabChip3000マイクロ流体毛細血管電気泳動装置(Caliper Life Sciences, Waltham MA, USA)を用いて検出した。関連する基質および産物ピーク(酵素活性を反映した)の蛍光強度における変化を測定した。毛細血管電気泳動図をHTS Well Analyzer software(Caliper Life Sciences, Waltham MA, USA)を用いて分析した。
本出願書類の至る箇所で挙げたすべての参考文献(例えば、参照文献、発行済み特許、公開特許出願、および同時係属中の特許出願)の内容は、引用によりその全体が本明細書に明示的に本明細書に組み込まれる。特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、当業者に一般的に知られている意味と一致するものである。
当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの均等物が認識され、または確認することができよう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
1. Reiner, O.; Coquelle, F. M.; Peter, B.; Levy, T.; Kaplan, A.; Sapir, T.; Orr, I.; Barkai, N.; Eichele, G.; Bergmann, S., The evolving doublecortin (DCX) superfamily. BMC Genomics 2006, 7 (1), 1-16.
2. The Cancer Genome Atlas Research, N., Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014, 513 (7517), 202-209.
3. Gyorffy, B.; Surowiak, P.; Budczies, J.; Lanczky, A., Online Survival Analysis Software to Assess the Prognostic Value of Biomarkers Using Transcriptomic Data in Non-Small-Cell Lung Cancer. PLoS ONE 2013, 8 (12), e82241.
4. (a) Ito, H.; Tanaka, S.; Akiyama, Y.; Shimada, S.; Adikrisna, R.; Matsumura, Aihara, A.; Mitsunori, Y.; Ban, D.; Ochiai, T.; Kudo, A.; Arii, S.; Yamaoka, S.; Tanabe, M., Dominant Expression of DCLK1 in Human Pancreatic Cancer Stem Cells Accelerates Tumor Invasion and Metastasis. PLoS ONE 2016, 11 (1), e0146564; (b) Nakanishi, Y.; Seno, H.; Fukuoka, A.; Ueo, T.; Yamaga, Y.; Maruno, Nakanishi, N.; Kanda, K.; Komekado, H.; Kawada, M.; Isomura, A.; Kawada, K.; Sakai, Y.; Yanagita, M.; Kageyama, R.; Kawaguchi, Y.; Taketo, M. M.; Yonehara, S.; Chiba, T., Dclk1 distinguishes between tumor and normal stem cells in the intestine. Nature genetics 2013, 45 (1), 98-103; (c) Westphalen, C. B.; Asfaha, S.; Hayakawa, Y.; Takemoto, Y.; Lukin, D. J.; Nuber, A. H.; Brandtner, A.; Setlik, W.; Remotti, H.; Muley, A.; Chen, X.; May, R.; Houchen, C. W.; Fox, J. G.; Gershon, M. D.; Quante, M.; Wang, T. C., Long-lived intestinal tuft cells serve as colon cancer-initiating cells. The Journal of clinical investigation 2014, 124 (3), 1283-95; (d) Westphalen, C. B.; Takemoto, Y.; Tanaka, T.; Macchini, M.; Jiang, Z.; Renz, B. W.; Chen, X.; Ormanns, S.; Nagar, K.; Tailor, Y.; May, R.; Cho, Y.; Asfaha, S.; Worthley, D. L.; Hayakawa, Y.; Urbanska, A. M.; Quante, M.; Reichert, M.; Broyde, J.; Subramaniam, P. S.; Remotti, H.; Su, G. H.; Rustgi, A. K.; Friedman, R. A.; Honig, B.;alifano, A.; Houchen, C. W.; Olive, K. P.; Wang, T. C., Dclk1 Defines Quiescent Pancreatic Progenitors that Promote Injury-Induced Regeneration and Tumorigenesis. Cell Stem Cell 18 (4), 441-455.
Claims (12)
- 式F-1:
R1は
R2は、エチル、プロピル、イソ-プロピル、-CH 2 -CH 2 F、-CH 2 -CHF 2 または-CH 2 -CF 3 であり;
R5は、水素またはメチルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含んでなる医薬組成物であって、
該医薬組成物が、対象のダブルコルチン様キナーゼ(DCLK1)および/またはDCLK2によって媒介される疾患の治療に用いるため;DCLK1/2依存性細胞増殖の低減に用いるため;または、DCLK1/2の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行うため;に用いられ、
前記対象が、好ましくはヒトである、
医薬組成物。 - R2が、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2または-CH2-CF3であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記化合物がDCLK1および/またはDCLK2を阻害する、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、
(i)がんまたは増殖性疾患であり、好ましくは、バレット食道、食道癌、唾液腺悪性腫瘍、結腸癌および結腸直腸癌、胃癌、膵癌、皮膚癌および神経芽細胞腫である、または (ii)肝疾患であり、好ましくは脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、肝炎に起因する脂肪性肝疾患、肥満に起因する脂肪性肝疾患、糖尿病に起因する脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性に起因する脂肪性肝疾患、高トリグリセリド血症に起因する脂肪性肝疾患、無βリポタンパク血症、糖原病、ウェーバー・クリスチャン病、ウォルマン病、急性妊娠脂肪肝またはリポジストロフィーである、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記対象に、さらなる治療用薬剤、好ましくは抗炎症剤または化学療法剤が、同時投与または逐次投与される、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式A-1:
Xは、CHR4、CR4、NH、NR4またはNであり;
Yは、NR5、N、S、SO、SO2、O、CHR5またはCR5であり;ここで、XとYのうち少なくとも一方はNH、NR4、NR5、N、S、SO、SO2またはOであり;
Aは、単結合または二重結合であり;
Bは、単結合または二重結合であり、ここで、AとBの両方が二重結合であることはなく;
R’は、Hまたはアルキルであり;
Lは、非存在、S、SO、SO2またはCOであり;
R1は、
R2は、エチル、プロピル、イソ-プロピル、-CH 2 -CH 2 F、-CH 2 -CHF 2 または-CH 2 -CF 3 であり;
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R4は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく;
R5は、水素またはメチルであり;
あるいはR3とXが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されているか;
あるいはXとYが、これらが結合している原子と一緒に3~8員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており;これらの各々は任意選択的に置換されており;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルを含む医薬組成物であって、
該医薬組成物が、対象のダブルコルチン様キナーゼ(DCLK1)および/またはDCLK2によって媒介される疾患の治療に用いるため;DCLK1/2依存性細胞増殖の低減に用いるため;または、DCLK1/2の阻害を、かかる治療を必要とすると認定された対象において行うため;に用いられる、
医薬組成物。 - 式F-1:
R1は、
R2は、エチル、プロピル、イソ-プロピル、-CH 2 -CH 2 F、-CH 2 -CHF 2 または-CH 2 -CF 3 であり;
R5は、水素またはメチルであり;
R6は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり;
各R7は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、NH(アルキル)、NH(アリール)、N(アルキル)(アルキル)もしくはN(アルキル)(アリール)(これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい);ハロ、ニトロまたはシアノであり;
pは0~4である)
の化合物;またはその薬学的に許容され得る塩もしくはエステルであって、
好ましくは、化合物がDCLK1および/またはDCLK2を阻害する、化合物。 - R2が、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2または-CH2-CF3である、請求項9に記載の化合物。
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