JP7072273B2 - Method for producing Eldecalcitol and intermediates for it - Google Patents

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Description

本発明は、エルデカルシトール（Ｅｌｄｅｃａｌｃｉｔｏｌ）の製造方法及びそのための中間体に係り、より詳しくは、エルデカルシトールを効率よく且つ経済的に製造する方法及びそれに用いられる中間体に関する。 The present invention relates to a method for producing Eldecalcitol and an intermediate thereof, and more particularly to a method for efficiently and economically producing Eldecalcitol and an intermediate used therein.

各種のビタミンＤ誘導体が有用な生理活性を有し、特に、下記の化学式Ｉで表された１α－ヒドロキシビタミンＤ３誘導体がカルシウム代謝異常による疾病に対する治療剤として又は抗腫瘍剤として有用なものであるということが米国特許第４,５５５,６３４号に開示されている。 Various vitamin D derivatives have useful physiological activities, and in particular, the 1α-hydroxyvitamin D3 derivative represented by the following chemical formula I is useful as a therapeutic agent or an antitumor agent for diseases caused by abnormal calcium metabolism. That is disclosed in US Pat. No. 4,555,634.

Figure 0007072273000001
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前記化学式Ｉで表される化合物の一つである下記の化学式１で表されるエルデカルシトール（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｚ,７Ｅ）－２－（３－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｏｘｙ）－９,１０－ｓｅｃｏｃｈｏｌｅｓｔａ－５,７,１０（１９）－ｔｒｉｅｎｅ－１,３,２５－ｔｒｉｏｌ）は、骨粗鬆症治療剤であるエディロール（Ｅｄｉｒｏｌ（登録商標））の活性薬学的成分（ＡＰＩ）である。 Eldecalcitol represented by the following chemical formula 1, which is one of the compounds represented by the chemical formula I ((1R, 2R, 3R, 5Z, 7E) -2- (3-Hydroxypropyloxy) -9,10-secocoresta) -5,7,10 (19) -triene-1,3,25-triol) is an active pharmaceutical component (API) of edilol (registered trademark), which is a therapeutic agent for osteoporosis.

Figure 0007072273000002
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エルデカルシトールは、ビタミンＤ誘導体のようにコレステロール誘導体から光反応を用いて製造する方法と、主要中間体であるＡ－ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙとＣＤ－ｒｉｎｇ
ｍｏｉｅｔｙを製造してカップリングする方法が知られている。 Eldecalcitol is produced by a photoreaction method from a cholesterol derivative such as a vitamin D derivative, and the main intermediates, A-ring moiety and CD-ring.
A method of manufacturing and coupling moiety is known.

米国特許第５,３３４,７４０号には、下記の反応式１のように、３,４：５,６－Ｏ－ジイソプロピリデン－Ｄ－マンニトール（３,４：５,６－Ｏ－ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ－Ｄ－ｍａｎｎｉｔｏｌ）を出発物質とし、２６段階以上の複雑な工程を経て、主要中間体であるシクロヘキサントリオール誘導体のＡ－ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙを製造し、ＣＤ－ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙと反応させた後、脱保護反応を進めて、エルデカルシトールを製造する方法が開示されている。しかしながら、当該製造方法では、中間体であるＡ－ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙの製造のためには長い製造過程を経る必要があるという不具合がある。 According to US Pat. No. 5,334,740, 3,4: 5,6-O-diisopropylidene-D-mannitol (3,4: 5,6-O-diisopropylidene) is described as in Reaction Scheme 1 below. -D-mannitol) is used as a starting material, and through a complicated process of 26 steps or more, an A-ring moitry of a cyclohexanetriol derivative, which is a main intermediate, is produced, reacted with a CD-ring moitry, and then a deprotection reaction is carried out. The method for producing eldecalcitol is disclosed. However, the manufacturing method has a problem that it is necessary to go through a long manufacturing process in order to manufacture the intermediate A-ring moisture.

Figure 0007072273000003
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本発明者らは、エルデカルシトールの製造に際しての前記した問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（３Ｒ,４Ｒ）－ヘキサ－１,５－ジエン－３,４－ジオールを出発物質として用いてエルデカルシトールの主要中間体であるＡ－ｒｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙを製造し、これを用いてウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ－Ｈｏｒｎｅｒ）反応を進めて、効率よく且つ経済的にエルデカルシトールを製造することができることが分かり、本発明を完成するに至った。 As a result of diligent studies to solve the above-mentioned problems in the production of eldecalcitol, the present inventors have (3R, 4R) -hexa-1,5-diene-3,4-diol as a starting material. To produce A-ring moiety, which is a major intermediate of eldecalcitol, and to proceed with the Wittig-Horner reaction using this to efficiently and economically produce eldecalcitol. It was found that this was possible, and the present invention was completed.

したがって、本発明の目的は、エルデカルシトールを効率よく且つ経済的に製造する、改善された方法を提供することである。 Therefore, it is an object of the present invention to provide an improved method for efficiently and economically producing eldecalcitol.

本発明の他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。 Another object of the present invention is to provide an intermediate used in the above-mentioned production method.

本発明の一実施形態は、下記の化学式１で表されるエルデカルシトールの製造方法に関するものであって、本発明の製造方法は、
（ｉ）下記の化学式２で表される化合物を酸触媒の存在下でｐ－アニスアルデヒドと反応させて、下記の化学式３で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式３で表される化合物のアセタール基を還元反応させて、下記の化学式４で表される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式４で表される化合物のアリルアルコール基を不斉エポキシ化反応させて、下記の化学式５で表される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式５で表される化合物を下記の化学式６で表される化合物と塩基の存在下で反応させて、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物を下記の化学式８で表される化合物と反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて、下記の化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１４で表される化合物を環化反応させて、下記の化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させて、下記の化学式１６で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させて、下記の化学式１７で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｖ）下記の化学式１７で表される化合物を下記の化学式１８で表される化合物とウィッティヒ・ホーナー反応させて、下記の化学式１９で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｖ）下記の化学式１９で表される化合物を脱保護反応させる段階；を含む。 One embodiment of the present invention relates to a method for producing eldecalcitol represented by the following chemical formula 1, and the production method of the present invention is:
(I) A step of reacting the compound represented by the following chemical formula 2 with p-anisaldehyde in the presence of an acid catalyst to obtain the compound represented by the following chemical formula 3;
(Ii) A step of reducing the acetal group of the compound represented by the following chemical formula 3 to obtain the compound represented by the following chemical formula 4;
(Iii) A step of asymmetric epoxidation reaction of an allyl alcohol group of a compound represented by the following chemical formula 4 to obtain a compound represented by the following chemical formula 5;
(Iv) A step of reacting a compound represented by the following chemical formula 5 with a compound represented by the following chemical formula 6 in the presence of a base to obtain a compound represented by the following chemical formula 7;
(V) A step of reacting the compound represented by the following chemical formula 7 with the compound represented by the following chemical formula 8 to obtain the compound represented by the following chemical formula 9;
(Vi) A step of protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the following chemical formula 9 to obtain the compound represented by the following chemical formula 10;
(Vii) A step of selectively deprotecting the PMB group of the compound represented by the following chemical formula 10 to obtain the compound represented by the following chemical formula 11;
(Viii) A step of protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the following chemical formula 11 to obtain the compound represented by the following chemical formula 12;
(Ix) A step of selectively deprotecting the THP group of the compound represented by the following chemical formula 12 to obtain the compound represented by the following chemical formula 13;
(X) A step of reducing the acetylene group of the compound represented by the following chemical formula 13 and reacting it with iodine to obtain the compound represented by the following chemical formula 14;
(Xi) A step of cyclizing a compound represented by the following chemical formula 14 to obtain a compound represented by the following chemical formula 15;
(Xii) A step of obtaining a compound represented by the following chemical formula 16 by subjecting the compound represented by the following chemical formula 15 to a halogenation reaction;
(Xiii) A step of reacting a compound represented by the following chemical formula 16 with diphenylphosphine and causing an oxidation reaction to obtain a compound represented by the following chemical formula 17;
(Xiv) The step of reacting the compound represented by the following chemical formula 17 with the compound represented by the following chemical formula 18 by Wittich Horner to obtain the compound represented by the following chemical formula 19; and (xv) the following. The step of deprotecting the compound represented by Chemical Formula 19;

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前記式中、
ＰＭＰは、ｐ－メトキシフェニルであり、
ＰＭＢは、ｐ－メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルであり、
ＴｆＯは、トリフルオロメタンスルホネートであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルであり、
ＴＢＳは、ｔ－ブチルジメチルシリルであり、
ＴＭＳは、トリメチルシリルである。 In the above formula,
PMP is p-methoxyphenyl,
PMB is p-methoxybenzyl and
TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl,
TfO is a trifluoromethanesulfonate and
THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl,
TBS is t-butyldimethylsilyl,
TMS is trimethylsilyl.

以下、本発明の製造方法を下記の反応式２と反応式３を参照してより詳しく説明する。下記の反応式２と反応式３に示された方法は、代表的に用いられた方法の例示に過ぎず、反応試薬、反応条件などは場合に応じて適宜変更され得る。 Hereinafter, the production method of the present invention will be described in more detail with reference to the following reaction formulas 2 and 3. The methods shown in the following reaction formulas 2 and 3 are merely examples of the methods used as representatives, and the reaction reagents, reaction conditions, and the like can be appropriately changed depending on the case.

Figure 0007072273000007
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［第１段階：化学式３で表される化合物の合成］
化学式３で表される化合物は、化学式２で表される化合物を酸触媒の存在下でｐ－アニスアルデヒドと反応させて製造することができる。 [First step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 3]
The compound represented by the chemical formula 3 can be produced by reacting the compound represented by the chemical formula 2 with p-anisaldehyde in the presence of an acid catalyst.

前記酸触媒としては、硫酸、カンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが用いられていてよく、特にｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。 As the acid catalyst, sulfuric acid, camphorsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like may be used, and p-toluenesulfonic acid is particularly preferable.

反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどが用いられていてよく、特にシクロヘキサンが好ましい。 As the reaction solvent, benzene, toluene, cyclohexane or the like may be used, and cyclohexane is particularly preferable.

反応温度は約４０～５０℃の範囲が好ましく、反応時間は約４～６時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 40 to 50 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 4 to 6 hours.

［第２段階：化学式４で表される化合物の合成］
化学式４で表される化合物は、化学式３で表される化合物のアセタール基を還元反応させて製造することができる。 [Second step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 4]
The compound represented by the chemical formula 4 can be produced by subjecting the acetal group of the compound represented by the chemical formula 3 to a reduction reaction.

前記還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のような還元剤の存在下で行われていてよい。 The reduction reaction may be carried out in the presence of a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride (DIBAL).

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエンなどが用いられていてよく、特にトルエンが好ましい。 As the reaction solvent, tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene, toluene and the like may be used, and toluene is particularly preferable.

反応温度は約－１０～１０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１～５時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about −10 to 10 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 1 to 5 hours.

［第３段階：化学式５で表される化合物の合成］
化学式５で表される化合物は、化学式４で表される化合物のアリルアルコール基を不斉エポキシ化反応（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｅｐｏｘｉｄａｔｉｏｎ）させて製造することができる。 [Third step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 5]
The compound represented by the chemical formula 5 can be produced by subjecting the allyl alcohol group of the compound represented by the chemical formula 4 to an asymmetric epoxidation reaction.

前記不斉エポキシ化反応は、チタンイソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４）、（＋）－ジイソプロピルタルトレート（（＋）－ＤＩＰＴ）、及びｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ｔＢｕＯＯＨ）の存在下で行われていてよい。 The asymmetric epoxidation reaction is carried out in the presence of titanium isopropoxide (Ti (O-iPr) 4 ), (+)-diisopropyl tartrate ((+)-DIPT), and t-butyl hydroperoxide (tBuOOH). It may be done.

反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタンなどが用いられていてよく、特にジクロロメタンが好ましい。 As the reaction solvent, toluene, benzene, dichloromethane or the like may be used, and dichloromethane is particularly preferable.

反応温度は約０～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約５～１０時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 5 to 10 hours.

［第４段階：化学式７で表される化合物の合成］
化学式７で表される化合物は、化学式５で表される化合物を化学式６の化合物と塩基の存在下で反応させて製造することができる。 [Step 4: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 7]
The compound represented by the chemical formula 7 can be produced by reacting the compound represented by the chemical formula 5 with the compound represented by the chemical formula 6 in the presence of a base.

前記塩基としては、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ヘントキシド、水素化ナトリウムなどが用いられていてよく、特に水素化ナトリウムが好ましい。 As the base, sodium t-butoxide, sodium t-gentoxide, sodium hydride and the like may be used, and sodium hydride is particularly preferable.

反応溶媒としては、ジメチルホルムイミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが用いられていてよく、特にアセトニトリルが好ましい。 As the reaction solvent, dimethylformimide, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like may be used, and acetonitrile is particularly preferable.

反応温度は約－１０～２０℃の範囲が好ましく、反応時間は約３０分～２時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about −10 to 20 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 30 minutes to 2 hours.

前記化学式６で表される化合物は、下記の化学式２０で表される化合物の二つのヒドロキシル基を一部分だけシリル保護させて下記の化学式２１で表される化合物を収得した後、これを無水トリ葉酸と反応させて製造することができる。 The compound represented by the chemical formula 6 is obtained by silyl protecting only a part of the two hydroxyl groups of the compound represented by the following chemical formula 20 to obtain the compound represented by the following chemical formula 21, and then using this as trifolic acid anhydride. Can be manufactured by reacting with.

Figure 0007072273000008
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［第５段階：化学式９で表される化合物の合成］
化学式９で表される化合物は、化学式７で表される化合物を化学式８で表される化合物と反応させて製造することができる。 [Fifth step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 9]
The compound represented by the chemical formula 9 can be produced by reacting the compound represented by the chemical formula 7 with the compound represented by the chemical formula 8.

前記反応は、ｎ－ブチルリチウムとボロントリフルオリドジエチルエーテルの存在下で行われていてよいが、これに制限されることではない。 The reaction may be carried out in the presence of n-butyllithium and boron trifluoride diethyl ether, but is not limited thereto.

反応溶媒としては、アセトニトリル、メチレンクロライド、テトラヒドロフランなどが用いられていてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。 As the reaction solvent, acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran and the like may be used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.

反応温度は約－７８～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約２～４時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about −78 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 2 to 4 hours.

［第６段階：化学式１０で表される化合物の合成］
化学式１０で表される化合物は、化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して製造することができる。 [Sixth step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 10]
The compound represented by the chemical formula 10 can be produced by protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the chemical formula 9.

前記保護反応は、化学式９で表される化合物を塩基の存在下でt－ブチルジメチルシリルクロライドと反応させて行なわれていてよい。 The protecting reaction may be carried out by reacting the compound represented by Chemical Formula 9 with t-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a base.

前記塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールなどが用いられていてよく、特にイミダゾールが好ましい。 As the base, pyridine, triethylamine, imidazole and the like may be used, and imidazole is particularly preferable.

反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムイミドなどが用いられていてよく、特にジメチルホルムイミドが好ましい。 As the reaction solvent, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformimide and the like may be used, and dimethylformimide is particularly preferable.

反応温度は約２０～８０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１２～２４時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 20 to 80 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 12 to 24 hours.

［第７段階：化学式１１で表される化合物の合成］
化学式１１で表される化合物は、化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて製造することができる。 [Seventh step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 11]
The compound represented by the chemical formula 11 can be produced by selectively deprotecting the PMB group of the compound represented by the chemical formula 10.

前記脱保護反応は、２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－１,４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）を用いて行われていてよいが、これに制限されることではない。 The deprotection reaction may be carried out with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), but is not limited thereto.

反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、水、又はこれらの混合溶媒などが用いられていてよく、特にジクロロメタンと水との混合溶媒が好ましい。 As the reaction solvent, chloroform, dichloromethane, water, a mixed solvent thereof and the like may be used, and a mixed solvent of dichloromethane and water is particularly preferable.

反応温度は約０～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約３０分～２時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 30 minutes to 2 hours.

［第８段階：化学式１２で表される化合物の合成］
化学式１２で表される化合物は、化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して製造することができる。 [Eighth step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 12]
The compound represented by the chemical formula 12 can be produced by protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the chemical formula 11.

前記保護反応は、化学式１１で表される化合物を塩基の存在下でｔ－ブチルジメチルシリルクロライドと反応させて行なわれていてよい。 The protecting reaction may be carried out by reacting the compound represented by Chemical Formula 11 with t-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a base.

前記塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾールなどが用いられていてよく、特にイミダゾールが好ましい。 As the base, pyridine, triethylamine, imidazole and the like may be used, and imidazole is particularly preferable.

反応溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムイミドなどが用いられていてよく、特にジメチルホルムイミドが好ましい。 As the reaction solvent, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformimide and the like may be used, and dimethylformimide is particularly preferable.

反応温度は約２０～８０℃の範囲が好ましく、反応時間は約５～１２時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 20 to 80 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 5 to 12 hours.

［第９段階：化学式１３で表される化合物の合成］
化学式１３で表される化合物は、化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて製造することができる。 [Stage 9: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 13]
The compound represented by the chemical formula 13 can be produced by selectively deprotecting the THP group of the compound represented by the chemical formula 12.

前記脱保護反応は、酸の存在下で行われていてよく、前記酸としては、マグネシウムブロマイド、ジメチルアルミニウムクロライドなどが用いられていてよく、特にジメチルアルミニウムクロライドが好ましい。 The deprotection reaction may be carried out in the presence of an acid, and as the acid, magnesium bromide, dimethylaluminum chloride or the like may be used, and dimethylaluminum chloride is particularly preferable.

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどが用いられていてよく、特にジクロロメタンが好ましい。 As the reaction solvent, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane or the like may be used, and dichloromethane is particularly preferable.

反応温度は約０～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約３～１０時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 3 to 10 hours.

［第１０段階：化学式１４で表される化合物の合成］
化学式１４で表される化合物は、化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて製造することができる。 [Step 10: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 14]
The compound represented by the chemical formula 14 can be produced by subjecting the acetylene group of the compound represented by the chemical formula 13 to a reduction reaction and reacting with iodine.

前記還元反応は、ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ－Ａｌ）のような還元剤の存在下で行われていてよく、次いで、エチルアセテートを用いて還元剤の役割を抑制させ、ヨウ素と反応させることができる。 The reduction reaction may be carried out in the presence of a reducing agent such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al), and then ethyl acetate is used to suppress the role of the reducing agent. Can react with iodine.

反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが用いられていてよく、特にジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好ましい。 As the reaction solvent, toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like may be used, and diethyl ether and tetrahydrofuran are particularly preferable.

反応温度は約－７８～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約５～１０時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about −78 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 5 to 10 hours.

［第１１段階：化学式１５で表される化合物の合成］
化学式１５で表される化合物は、化学式１４で表される化合物を環化反応させて製造することができる。 [11th step: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 15]
The compound represented by the chemical formula 15 can be produced by subjecting the compound represented by the chemical formula 14 to a cyclization reaction.

前記環化反応は、塩基及びパラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で行われていてよい。 The cyclization reaction may be carried out in the presence of a base and palladium catalyst (Pd (PPh 3 ) 4 ).

前記塩基としては、炭酸カルシウム、炭酸銀、トリエチルアミンなどが用いられていてよく、特にトリエチルアミンが好ましい。 As the base, calcium carbonate, silver carbonate, triethylamine and the like may be used, and triethylamine is particularly preferable.

反応溶媒としては、ジメチルホルムイミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが用いられていてよく、特にアセトニトリルが好ましい。 As the reaction solvent, dimethylformimide, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like may be used, and acetonitrile is particularly preferable.

反応温度は約２０～９０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１～１０時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 20 to 90 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 1 to 10 hours.

［第１２段階：化学式１６で表される化合物の合成］
化学式１６で表される化合物は、化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させ、アリルアルコールをアリルクロライドに切り換えて製造することができる。 [Step 12: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 16]
The compound represented by the chemical formula 16 can be produced by subjecting the compound represented by the chemical formula 15 to a halogenation reaction and switching allyl alcohol to allyl chloride.

前記ハロゲン化反応は、Ｎ－クロロコハク酸イミド及びジメチルスルフィドなどを用いて行われていてよいが、これに制限されることではない。 The halogenation reaction may be carried out using N-chlorosuccinimide, dimethyl sulfide and the like, but is not limited thereto.

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどが用いられていてよく、特にジクロロメタンが好ましい。 As the reaction solvent, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane or the like may be used, and dichloromethane is particularly preferable.

反応温度は約－３０～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１～５時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about −30 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 1 to 5 hours.

［第１３段階：化学式１７で表される化合物の合成］
化学式１７で表される化合物は、化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させて製造することができる。 [Step 13: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 17]
The compound represented by the chemical formula 17 can be produced by reacting the compound represented by the chemical formula 16 with diphenylphosphine and subjecting it to an oxidation reaction.

前記ジフェニルホスフィンとの反応は塩基の存在下で行われていてよく、前記塩基としては、ｎ－ブチルリチウムなどを用いていてよいが、これに制限されることではない。 The reaction with the diphenylphosphine may be carried out in the presence of a base, and n-butyllithium or the like may be used as the base, but the reaction is not limited thereto.

反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが用いられていてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。 Dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran and the like may be used as the reaction solvent, and tetrahydrofuran is particularly preferable.

反応温度は約－７８～０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１～５時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about −78 to 0 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 1 to 5 hours.

前記酸化反応は、過酸化水素のような酸化剤を用いて行われていてよい。 The oxidation reaction may be carried out using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.

このとき、反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどが用いられていてよく、特にクロロホルムが好ましい。 At this time, dichloromethane, chloroform and the like may be used as the reaction solvent, and chloroform is particularly preferable.

反応温度は約０～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１～５時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 1 to 5 hours.

［第１４段階：化学式１９で表される化合物の合成］
化学式１９で表される化合物は、化学式１７で表される化合物を化学式１８で表される化合物とウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ－Ｈｏｒｎｅｒ）反応させて製造することができる。 [Step 14: Synthesis of compound represented by Chemical Formula 19]
The compound represented by the chemical formula 19 can be produced by reacting the compound represented by the chemical formula 17 with the compound represented by the chemical formula 18 by Wittig-Horner reaction.

前記ウィッティヒ・ホーナー（Ｗｉｔｔｉｇ－Ｈｏｒｎｅｒ）反応は、塩基の存在下で行われていてよく、前記塩基としては、ｎ－ブチルリチウムなどを用いていてよいが、これに制限されることではない。 The Wittig-Horner reaction may be carried out in the presence of a base, and n-butyllithium or the like may be used as the base, but the base is not limited thereto.

反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどが用いられていてよく、特にテトラヒドロフランが好ましい。 Dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran and the like may be used as the reaction solvent, and tetrahydrofuran is particularly preferable.

反応温度は約－７８～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約１～５時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about −78 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 1 to 5 hours.

［第１５段階：化学式１で表される化合物の製造］
化学式１で表される化合物は、化学式１９で表される化合物を脱保護反応させて製造することができる。 [Fifteenth step: Preparation of compound represented by Chemical Formula 1]
The compound represented by the chemical formula 1 can be produced by subjecting the compound represented by the chemical formula 19 to a deprotection reaction.

前記脱保護反応は、酸触媒の存在下で行われていてよく、前記酸触媒としては、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などが用いられていてよく、特にｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。 The deprotection reaction may be carried out in the presence of an acid catalyst, and as the acid catalyst, camphor sulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like may be used, and in particular, p-toluenesulfonic acid may be used. Acid is preferred.

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、これらの混合溶媒などが用いられていてよく、特にメタノールとジクロロメタンとの混合溶媒が好ましい。 As the reaction solvent, methanol, ethanol, dichloromethane, a mixed solvent thereof and the like may be used, and a mixed solvent of methanol and dichloromethane is particularly preferable.

反応温度は約０～３０℃の範囲が好ましく、反応時間は約２～１０時間の範囲が好ましい。 The reaction temperature is preferably in the range of about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably in the range of about 2 to 10 hours.

本発明の一実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である下記の化学式５で表される化合物に関するものである。 One embodiment of the present invention relates to a compound represented by the following chemical formula 5, which is an intermediate for producing eldecalcitol.

Figure 0007072273000009
Figure 0007072273000009

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ－メトキシベンジルである。 In the above formula,
PMB is p-methoxybenzyl.

本発明の他の実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である下記の化学式７で表される化合物に関するものである。 Another embodiment of the present invention relates to a compound represented by the following chemical formula 7, which is an intermediate for producing eldecalcitol.

Figure 0007072273000010
Figure 0007072273000010

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ－メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。 In the above formula,
PMB is p-methoxybenzyl and
TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl.

本発明のまた他の実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である下記の化学式９で表される化合物に関するものである。 Yet another embodiment of the present invention relates to a compound represented by the following chemical formula 9, which is an intermediate for producing eldecalcitol.

Figure 0007072273000011
Figure 0007072273000011

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ－メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルである。 In the above formula,
PMB is p-methoxybenzyl and
TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl,
THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl.

本発明の一実施形態は、エルデカルシトールの製造中間体である前記化学式１７で表される化合物の製造方法に関するものであって、本発明の一実施形態に係る製造方法は、
（ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて、下記の化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１４で表される化合物を環化反応させて、下記の化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させて、下記の化学式１６で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させる段階；を含む。 One embodiment of the present invention relates to a method for producing a compound represented by the chemical formula 17, which is an intermediate for producing eldecalcitol, and the production method according to the embodiment of the present invention is
(Vi) A step of protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the following chemical formula 9 to obtain the compound represented by the following chemical formula 10;
(Vii) A step of selectively deprotecting the PMB group of the compound represented by the following chemical formula 10 to obtain the compound represented by the following chemical formula 11;
(Viii) A step of protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the following chemical formula 11 to obtain the compound represented by the following chemical formula 12;
(Ix) A step of selectively deprotecting the THP group of the compound represented by the following chemical formula 12 to obtain the compound represented by the following chemical formula 13;
(X) A step of reducing the acetylene group of the compound represented by the following chemical formula 13 and reacting it with iodine to obtain the compound represented by the following chemical formula 14;
(Xi) A step of cyclizing a compound represented by the following chemical formula 14 to obtain a compound represented by the following chemical formula 15;
(Xii) A step of oxidizing a compound represented by the following chemical formula 15 to obtain a compound represented by the following chemical formula 16; and (xiii) a compound represented by the following chemical formula 16 as diphenylphosphine. The steps of reaction and oxidation reaction; are included.

Figure 0007072273000012

Figure 0007072273000013
Figure 0007072273000012
Figure 0007072273000013

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ－メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルであり、
ＴＢＳは、ｔ－ブチルジメチルシリルである。 In the above formula,
PMB is p-methoxybenzyl and
TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl,
THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl,
TBS is t-butyldimethylsilyl.

前記化学式１７で表される化合物の製造方法に関する詳細な説明はエルデカルシトールの製造方法に関して上述した第６段階～第１３段階と同様であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。 Since the detailed description of the method for producing the compound represented by the chemical formula 17 is the same as the above-mentioned 6th to 13th steps regarding the method for producing eldecalcitol, specific description thereof will be omitted in order to avoid duplication. ..

本発明の製造方法によれば、エルデカルシトールを、複雑且つ長い製造過程を経ることなく、効率よく且つ経済的に製造することができる。 According to the production method of the present invention, eldecalcitol can be efficiently and economically produced without going through a complicated and long production process.

以下、実施例によって本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に局限されるないことは当業者にとって自明である。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. It should be noted that these examples are merely for explaining the present invention, and it is obvious to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited to these examples.

［実施例１：化学式３で表される化合物の製造］
（３Ｒ,４Ｒ）－ヘキサ－１,５－ジエン－３,４－ジオール（２）（５０３ｇ）をシクロヘキサン（５,０００ｍｌ）に希釈した。ｐ－アニスアルデヒド（２,０２７ｍｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１,１７０ｇ）を加え、反応液の温度を約４５～５０℃に昇温して４時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。反応完了の後、反応液を室温に冷却し、５％重曹水（３,０００ｍｌ）を入れて撹拌した。有機層を分離し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（６,９４０ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、５％重曹水（１,７８０ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（４Ｒ,５Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－４,５－ジビニル－１,３－ジオキソラン（３）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく次の段階の反応を進行した。 [Example 1: Production of a compound represented by Chemical Formula 3]
(3R, 4R) -Hexa-1,5-diene-3,4-diol (2) (503 g) was diluted with cyclohexane (5,000 ml). P-anisaldehyde (2,027 ml) and p-toluenesulfonic acid (1,170 g) were added, the temperature of the reaction solution was raised to about 45 to 50 ° C., and the mixture was stirred for 4 hours. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). After the reaction was completed, the reaction solution was cooled to room temperature, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (3,000 ml) was added, and the mixture was stirred. The organic layer was separated, 10% sodium bisulfite (6,940 ml) was added, and the mixture was stirred. The organic layer was separated, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (1,780 ml) was added, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to contain impurities (4R, 5R) -2- (4-methoxyphenyl) -4,5-divinyl-1,3-dioxolane (4R, 5R). 3) was obtained. The next step of the reaction proceeded without further purification process.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.45-7.43 (2H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 6.92-6.89 (2H, dd, J = 1.9, 6.7 Hz), 6.00-5.85 (2H, m), 5.45-5.35 (2H, m), 4.37-4.19 (2H, m), 3.81 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.45-7.43 (2H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 6.92-6.89 (2H, dd, J = 1.9, 6.7 Hz), 6.00-5.85 (2H, m), 5.45-5.35 (2H, m), 4.37-4.19 (2H, m), 3.81 (3H, s).

［実施例２：化学式４で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（４Ｒ,５Ｒ）－２－（４－メトキシフェニル）－４,５－ジビニル－１,３－ジオキソラン（３）（２００ｇ）をトルエン（１,８００ｍｌ）に希釈した。反応液の温度を約－５～０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、１．２Ｍ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ）（１,５５２ｍｌ）を０℃に維持しながら滴下した。反応液を等温度で約１～２時間撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。反応完了の後、反応液にメタノール（５０．３ｍｌ）を滴下して反応を終了させ、５％ ＮａＯＨ水溶液（５０．３ｍｌ）を１０℃以下に維持しながら滴下した。反応液を約１０～２０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、外部温度１２０℃、真空中で蒸留して、純粋な（３Ｒ,４Ｒ）－４－（４－メトキシベンジルオキシ）ヘキサ－１,５－ジエン－３－オール（４）（１２７ｇ、３５％）を収得した。 [Example 2: Production of compound represented by Chemical Formula 4]
Impurity-containing (4R, 5R) -2- (4-methoxyphenyl) -4,5-divinyl-1,3-dioxolane (3) (200 g) was diluted with toluene (1,800 ml). The temperature of the reaction solution was cooled to about −5 to 0 ° C., and diisobutylaluminum hydride (DIBAL, 1.2M toluene) (1,552 ml) was added dropwise while maintaining the temperature at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for about 1 to 2 hours, and the progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). After the reaction was completed, methanol (50.3 ml) was added dropwise to the reaction solution to terminate the reaction, and a 5% NaOH aqueous solution (50.3 ml) was added dropwise while maintaining the temperature at 10 ° C. or lower. The reaction was stirred for about 10-20 minutes, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to obtain a mixture, distilled in vacuum at an external temperature of 120 ° C., and pure (3R, 4R) -4- (4-methoxybenzyloxy). Hexa-1,5-dien-3-ol (4) (127 g, 35%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.87 (2H, dd,
J = 1.9, 6.7 Hz), 5.86-5.67 (2H, m), 5.99-5.35 (2H, m), 5.32-5.28 (1H, m), 5.22-5.17 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.61-4.29 (2H, dd, J = 11.1, 86.1 Hz), 4.07-4. 01 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.67-3.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.77-2.76 (1H, d, J = 3
.0 Hz)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.87 (2H, dd,
J = 1.9, 6.7 Hz), 5.86-5.67 (2H, m), 5.99-5.35 (2H, m), 5.32-5.28 (1H, m), 5.22-5.17 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz) , 4.61-4.29 (2H, dd, J = 11.1, 86.1 Hz), 4.07-4. 01 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.67-3.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.77 -2.76 (1H, d, J = 3
.0 Hz).

［実施例３：化学式５で表される化合物の製造］
ジクロロメタン（９６０ｍｌ）に分子篩（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅ）３Å（８０ｇ）、チタンイソプロポキシド（２４５ｍｌ）、（＋）－ジイソプロピルタルトレート（２０３ｍｌ）を加え、室温で約２０分間撹拌した。（３Ｒ,４Ｒ）－４－（４－メトキシベンジルオキシ）ヘキサ－１,５－ジエン－３－オール（４）（１６２ｇ）をジクロロメタン（６４０ｍｌ）に希釈して滴下し、室温で約２０分間撹拌した。ｔ－ブチルヒドロペルオキシド（２４８ｍｌ）を２０℃以下に維持しながら滴下し、室温で約５時間撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。反応完了の後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて溶けていない固体をろ過して除去し、ろ液に硫酸第一鉄七水和物（２３０ｇ）、クエン酸（７９．５ｇ）を水（２,４００ｍｌ）に溶かして加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、セライトを用いて溶けていない固体をろ過して除去し、ろ液の有機層を分離させた。水酸化ナトリウム（１１５ｇ）を２０％塩水（１,６１５ｍｌ）に溶かし、分離された有機層に加えて室温で約３０分間撹拌した。反応に用いられた（＋）－ジイソプロピルタルトレートが除去される反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）によって観測した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍｌ）を加えて、約１０分間撹拌した。有機層を分離し、５％重曹水（１,６００ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、外部温度１４０℃、真空中で蒸留して、純粋な（１Ｓ,２Ｒ）－２－（４－メトキシベンジルオキシ）－１－（（Ｒ）－オキシラン－２－イル）ブト－３－エン－１－オール（５）（１６０ｇ、９３％）を収得した。 [Example 3: Production of compound represented by Chemical Formula 5]
Molecular sieve 3 Å (80 g), titanium isopropoxide (245 ml) and (+)-diisopropyl tartrate (203 ml) were added to dichloromethane (960 ml), and the mixture was stirred at room temperature for about 20 minutes. (3R, 4R) -4- (4-Methoxybenzyloxy) hexa-1,5-diene-3-ol (4) (162 g) was diluted with dichloromethane (640 ml), added dropwise, and stirred at room temperature for about 20 minutes. bottom. The t-butyl hydroperoxide (248 ml) was added dropwise while maintaining the temperature below 20 ° C., the mixture was stirred at room temperature for about 5 hours, and the progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). After the reaction is completed, the undissolved solid is filtered off using cerite, and ferrous sulfate heptahydrate (230 g) and citric acid (79.5 g) are added to the filtrate in water (2, 400 ml) was dissolved and added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, the undissolved solid was filtered off using cerite, and the organic layer of the filtrate was separated. Sodium hydroxide (115 g) was dissolved in 20% brine (1,615 ml), added to the separated organic layer and stirred at room temperature for about 30 minutes. The progress of the reaction in which the (+)-diisopropyl tartrate used in the reaction was removed was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1). The organic layer was separated, a 1N aqueous hydrochloric acid solution (500 ml) was added, and the mixture was stirred for about 10 minutes. The organic layer was separated, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (1,600 ml) was added, and the mixture was stirred for about 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to obtain a mixture, which is distilled in vacuum at an external temperature of 140 ° C. to obtain pure (1S, 2R) -2- (4-methoxybenzyloxy). -1-((R) -Oxylan-2-yl) butto-3-en-1-ol (5) (160 g, 93%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90-6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.92-5.80 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.39-5.37 (1H, d,J = 8.4 Hz), 4.64-4.33 (1H, dd, J = 11.4, 81.9 Hz), 3.93-3.89 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, t, J = Hz ), 3.66-3.61 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.75-2.77 (2H, d, J = 3.3 Hz)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90-6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.92-5.80 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.39-5.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.64-4.33 (1H, dd, J = 11.4, 81.9 Hz), 3.93-3.89 (1H, m), 3.81 (3H, s) ), 3.50-3.46 (1H, t, J = Hz), 3.66-3.61 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.75-2.77 (2H, d, J = 3.3 Hz) ).

［実施例４：化学式６で表される化合物の製造］
１,３－プロパンジオール（７５．６ｇ）をジクロロメタン（１,１３０ｍｌ）に希釈させ、トリエチルアミン（１３９ｍｌ）を加えて撹拌した。反応物の温度を０℃に冷却させ、ｔ－ブチルジフェニルシリルクロライド（２５８ｍｌ）を滴下した。反応物の温度を室温に昇温させ、２４時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）によって観測した。反応完了の後、水（１,１３０ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、外部温度１５０℃、真空中で蒸留して、純粋な３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン－１－オール（２８４ｇ、９１％）を収得した。得られた３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン－１－オール（２８４ｇ）をヘプタン（２,８４０ｍｌ）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（１６５ｍｌ）を加えた。反応物の温度を約１０℃に冷却させ、無水トリ葉酸（１５２ｍｌ）を滴下した。反応物の温度を約１０℃に維持しながら３０分間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）によって観測した。反応完了の後、水（１,４２０ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピルトリフルオロメタンスルホネート（６）（３９５ｇ、９８％）を収得した。 [Example 4: Production of compound represented by Chemical Formula 6]
1,3-Propanediol (75.6 g) was diluted with dichloromethane (1,130 ml), triethylamine (139 ml) was added, and the mixture was stirred. The temperature of the reaction product was cooled to 0 ° C., and t-butyldiphenylsilyl chloride (258 ml) was added dropwise. The temperature of the reaction was raised to room temperature and stirred for 24 hours. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1). After the reaction was completed, water (1,130 ml) was added and the mixture was stirred for about 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to obtain a mixture, which is distilled in vacuum at an external temperature of 150 ° C. to pure 3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propan-1-ol. (284 g, 91%) was obtained. The obtained 3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propan-1-ol (284 g) was dissolved in heptane (2,840 ml) and diisopropylethylamine (165 ml) was added. The temperature of the reaction was cooled to about 10 ° C., and trifolic anhydride (152 ml) was added dropwise. The reaction was stirred for 30 minutes while maintaining the temperature at about 10 ° C. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1). After the reaction was completed, water (1,420 ml) was added and the mixture was stirred for about 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate was concentrated in vacuo to obtain 3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propyltrifluoromethanesulfonate (6) (395 g, 98%).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.47-7.35 (6H, m), 4.76-4.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79-3.75 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.05-1.97 (1H, m), 1.07-1.04 (9H, m)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.47-7.35 (6H, m), 4.76-4.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79-3.75 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.05-1.97 (1H, m), 1.07-1.04 (9H, m).

［実施例５：化学式７で表される化合物の製造］
６０％水酸化ナトリウム（３５．４ｇ）をアセトニトリル（９９０ｍｌ）にゆっくり加えて懸濁させ、反応物の温度を－５℃に冷却させた。（１Ｓ,２Ｒ）－２－（４－メトキシベンジルオキシ）－１－（（Ｒ）－オキシラン－２－イル）ブト－３－エン－１－オール（５）（１４２．９ｇ）をアセトニトリル（４２５ｍｌ）に希釈して０℃以下を維持しながらゆっくり滴下した。３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピルトリフルオロメタンスルホネート（６）（４２０ｇ）をアセトニトリル（２８５ｍｌ）に希釈して０℃以下を維持しながらゆっくり滴下し、室温に徐々に昇温して約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）によって観測した。反応完了の後、メタノール（４６ｍｌ）を加えて反応を終了させ、水（１,４００ｍｌ）、エチルアセテート（１,４００ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した。有機層を分離し水（１,４００ｍｌ）を加えて約１０分間撹拌した後、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して、純粋な（３Ｒ,４Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－１１,１１－ジメチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－イル）－１０,１０－ジフェニル－３－ビニル－２,５,９－トリオキサ－１０－シラドデカン（７）（２６２ｇ、８４％）を収得した。 [Example 5: Production of compound represented by Chemical Formula 7]
60% sodium hydroxide (35.4 g) was slowly added to acetonitrile (990 ml) to suspend and the reaction was cooled to −5 ° C. (1S, 2R) -2- (4-methoxybenzyloxy) -1-((R) -oxylan-2-yl) gnat-3-en-1-ol (5) (142.9 g) was added to acetonitrile (425 ml). ) And slowly added dropwise while maintaining 0 ° C. or lower. 3- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) propyltrifluoromethanesulfonate (6) (420 g) is diluted with acetonitrile (285 ml) and slowly added dropwise while maintaining 0 ° C. or lower, and the temperature is gradually raised to room temperature to about 1. Stir for hours. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1). After the reaction was completed, methanol (46 ml) was added to terminate the reaction, water (1,400 ml) and ethyl acetate (1,400 ml) were added, and the mixture was stirred for about 10 minutes. The organic layer was separated, water (1,400 ml) was added, and the mixture was stirred for about 10 minutes, and then the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to obtain a mixture, which is purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) using silica gel to be pure (3R, 4S). -1- (4-Methenylphenyl) -11,11-dimethyl-4-((R) -oxylan-2-yl) -10,10-diphenyl-3-vinyl-2,5,9-trioxa-10- Silica gel (7) (262 g, 84%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.61 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.91-5.81 (1H, m), 5.31-5.24 (2H, m), 4.62-4.58 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36-4.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.93-3.90 (1H, q, J = 3.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.76-3.68 (3H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.23-3.20 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.10-3.06 (1H, m), 2.76-2.72 (2H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.03 (9H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.67-7.61 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.91- 5.81 (1H, m), 5.31-5.24 (2H, m), 4.62-4.58 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36-4.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.93-3.90 (1H, q, J = 3.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.76-3.68 (3H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.23-3.20 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.10-3.06 (1H, m), 2.76-2.72 (2H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.03 (9H, s).

［実施例６：化学式９で表される化合物の製造］
２－（プロピ－２－イニルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（８）（７５ｇ）をテトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を－６５℃以下に冷却させた。ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ、２００ｍｌ）を－６０℃以下に維持しながら滴下した。反応物を等温度で３０分間撹拌し、（３Ｒ,４Ｓ）－１－（４－メトキシフェニル）－１１,１１－ジメチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－イル）－１０,１０－ジフェニル－３－ビニル－２,５,９－トリオキサ－１０－シラドデカン（７）（９８ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に希釈して－６０℃以下に維持しながら滴下した。ボロントリフルオリドジエチルエーテル（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２４．３ｍｌ）を－６０℃以下に維持しながら滴下し、反応物の温度を徐々に室温に昇温して約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、１０％塩化アンモニウム（９８０ｍｌ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテート（１,５００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－３－（４－メトキシベンジルオキシ）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ノン－１－エン－７－イン－５－オール（９）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく、次の段階の反応を進行した。 [Example 6: Production of compound represented by Chemical Formula 9]
2- (Propi-2-infyloxy) tetrahydro-2H-pyran (8) (75 g) was diluted in tetrahydrofuran (750 ml) and the temperature of the reaction was cooled to −65 ° C. or lower. n-Butyllithium (2.5 hexane, 200 ml) was added dropwise while maintaining the temperature below −60 ° C. The reaction was stirred at equal temperature for 30 minutes and (3R, 4S) -1- (4-methoxyphenyl) -11,11-dimethyl-4-((R) -oxylan-2-yl) -10,10-. Diphenyl-3-vinyl-2,5,9-trioxa-10-syladdecane (7) (98 g) was diluted with tetrahydrofuran (250 ml) and added dropwise while maintaining the temperature below -60 ° C. Boron trifluoride diethyl ether (BF 3 , OEt 2 ) (24.3 ml) was added dropwise while maintaining the temperature below −60 ° C., and the temperature of the reaction product was gradually raised to room temperature and stirred for about 1 hour. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1). After completion of the reaction, 10% ammonium chloride (980 ml) was added to terminate the reaction, ethyl acetate (1,500 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to contain impurities (3R, 4R, 5R) -4- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -3-(. 4-methoxybenzyloxy) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) non-1-en-7-in-5-ol (9) was obtained. The next step of the reaction proceeded without further purification process.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 6.88-6.83 (1H, dt, J = 2.5, 9.2 Hz), 5.98-5.86 (1H, m), 5.35-5.29 (2H, m), 4.80-4.78 (1H, t, J = 3.3 Hz ), 4.61-4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.32-4.28 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 3.87-3.82 (2H, m), 3.79
(3H, s), 3.75-3.65 (4H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 3.00-2.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.56-2.40 (2H, m), 1.82-1.49 (8H, m), 1.04 (9H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 6.88-6.83 (1H, dt, J = 2.5) , 9.2 Hz), 5.98-5.86 (1H, m), 5.35-5.29 (2H, m), 4.80-4.78 (1H, t, J = 3.3 Hz), 4.61-4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz) , 4.32-4.28 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 3.87-3.82 (2H, m), 3.79
(3H, s), 3.75-3.65 (4H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 3.00-2.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.56-2.40 (2H, m), 1.82-1.49 (8H, m), 1.04 (9H, s).

［実施例７：化学式１０で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－３－（４－メトキシベンジルオキシ）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ノン－１－エン－７－イン－５－オール（９）（１２３ｇ、理論収率）をジメチルホルムイミド（１,２３０ｍｌ）に希釈し、イミダゾール（３．１ｇ）、ｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（６０．７ｇ）を加えた。反応物の温度を約６０～７０℃に昇温して１２時間以上撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、５％塩化アンモニウム（１,０００ｍｌ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテート（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離し水（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（５Ｒ,６Ｓ）－６－（（Ｒ）－１－（４－メトキシベンジルオキシ）アリル）－２,２,３,３,１３,１３－ヘキサメチル－１２,１２－ジフェニル－５－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ブト－２－イニル）－４,７,１１－トリオキサ－３,１２－ジシラテトラデカン（１０）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく、次の段階の反応を進行した。 [Example 7: Production of a compound represented by Chemical Formula 10]
Contains impurities (3R, 4R, 5R) -4- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -3- (4-methoxybenzyloxy) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2) -Iloxy) Non-1-en-7-in-5-ol (9) (123 g, theoretical yield) was diluted with dimethylformimide (1,230 ml) to imidazole (3.1 g), t-butyldimethyl. Cyril chloride (60.7 g) was added. The temperature of the reaction product was raised to about 60 to 70 ° C. and stirred for 12 hours or more. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1). After completion of the reaction, 5% ammonium chloride (1,000 ml) was added to terminate the reaction, ethyl acetate (1,000 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, water (1,000 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to contain impurities (5R, 6S) -6-((R) -1- (4-methoxybenzyloxy) allyl) -2, 2,3,3,13,13-Hexamethyl-12,12-diphenyl-5- (4- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butto-2-inyl) -4,7,11-trioxa-3 , 12-Disila tetradecane (10) was obtained. The next step of the reaction proceeded without further purification process.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.43-7.33 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.84-6.79 (1H, dt, J = 2.5, 9.2 Hz), 5.93-5.81 (1H, m), 5.31-5.28 (1H, m), 5.25 (1H, s), 4.30-4.21 (3H, m), 3.97-3.74 (10H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 3.38-3.34 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 1.89-1.48 (8H, m), 1.04 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.01 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.43-7.33 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.84-6.79 (1H, dt, J = 2.5) , 9.2 Hz), 5.93-5.81 (1H, m), 5.31-5.28 (1H, m), 5.25 (1H, s), 4.30-4.21 (3H, m), 3.97-3.74 (10H, m), 3.53- 3.47 (1H, m), 3.38-3.34 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 1.89-1.48 (8H, m), 1.04 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.07 ( 3H, s), 0.01 (3H, s).

［実施例８：化学式１１で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（５Ｒ,６Ｓ）－６－（（Ｒ）－１－（４－メトキシベンジルオキシ）アリル）－２,２,３,３,１３,１３－ヘキサメチル－１２,１２－ジフェニル－５－（４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ブト－２－イニル）－４,７,１１－トリオキサ－３,１２－ジシラテトラデカン（１０）（１４３．６ｇ、理論収率）をメチレンクロライド（１,４３０ｍｌ）に希釈し、水（７０．２ｍｌ）を加えた。反応液に２,３－ジクロロ－５,６－ジシアノ－１,４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）（４０．７ｇ）を加え、室温で約１～１．５時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、水酸化ナトリウム（１０．８ｇ）を水（１,５００ｍｌ）に溶かして加え、１０分間撹拌した。有機層を分離して亜硫酸水素ナトリウム（２８０ｇ）、水（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して、不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ノン－１－エン－７－イン－３－オール（１１）を収得した。さらなる精製過程を施すことなく、次の段階の反応を進行した。 [Example 8: Production of compound represented by Chemical Formula 11]
Contains impurities (5R, 6S) -6-((R) -1- (4-methoxybenzyloxy) allyl) -2,2,3,3,13,13-hexamethyl-12,12-diphenyl -5- (4- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) butto-2-inyl) -4,7,11-trioxa-3,12-disilatetradecane (10) (143.6 g, theoretical yield) ) Was diluted with methylene chloride (1,430 ml) and water (70.2 ml) was added. 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) (40.7 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for about 1 to 1.5 hours. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1). After the reaction was completed, sodium hydroxide (10.8 g) was dissolved in water (1,500 ml), added, and stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, sodium bisulfite (280 g) and water (1,000 ml) were added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to contain impurities (3R, 4S, 5R) -5- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4- (3- (tert-). Butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -9- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) non-1-en-7-in-3-ol (11) was obtained. The next step of the reaction proceeded without further purification process.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.45-7.35 (6H, m), 5.99-5.88 (1H, m), 5.38-5.31 (1H, dt, J = 1.7, 17.2 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.81-4.79 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.31-4.22 (3H, m), 3.93-3.79 (3H, m), 3.75-3. 64 (3H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.35-3.31 (1H, dd,J = 3.9, 5.7 Hz), 2.67-2.65 (1H
, d, J = 6.3 Hz), 2.58-2.43 (2H, m), 1.87-1.65 (4H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.04 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.45-7.35 (6H, m), 5.99-5.88 (1H, m), 5.38-5.31 (1H, dt, J = 1.7) , 17.2 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.81-4.79 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.31-4.22 (3H, m), 3.93-3.79 (3H, m), 3.75-3. 64 (3H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.35-3.31 (1H, dd, J = 3.9, 5.7 Hz), 2.67-2.65 (1H)
, d, J = 6.3 Hz), 2.58-2.43 (2H, m), 1.87-1.65 (4H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.04 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s).

［実施例９：化学式１２で表される化合物の製造］
不純物が含有されている（３Ｒ,４Ｓ,５Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－９－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ノン－１－エン－７－イン－３－オール（１１）（１２２．１ｇ、理論収率）をジメチルホルムイミド（１,２２０ｍｌ）に希釈し、イミダゾール（１９．５ｇ）、ｔ－ブチルジメチルシリルクロライド（４０．５ｇ）を加えた。反応物の温度を約５０～６０℃に昇温して約４～５時間以上撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１、１０：１）によって観測した。反応完了の後、５％塩化アンモニウム（１,０００ｍｌ）を加えて反応を終了させ、エチルアセテート（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して水（１,０００ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３０：１）で精製して、純粋な（５Ｒ,６Ｒ）－６－（（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ペント－３－イニル）－２,２,３,３,１３,１３－ヘキサメチル－１２,１２－ジフェニル－５－ビニル－４,７,１１－トリオキサ－３,１２－ジシラテトラデカン（１２）（８９ｇ、６２％）を収得した。 [Example 9: Production of compound represented by Chemical Formula 12]
Contains impurities (3R, 4S, 5R) -5- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -9- (tetrahydro-2H-pyran- 2-Iloxy) Non-1-en-7-in-3-ol (11) (122.1 g, theoretical yield) was diluted with dimethylformimide (1,220 ml), imidazole (19.5 g), t. -Butyldimethylsilyl chloride (40.5 g) was added. The temperature of the reaction product was raised to about 50 to 60 ° C., and the mixture was stirred for about 4 to 5 hours or more. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1, 10: 1). After completion of the reaction, 5% ammonium chloride (1,000 ml) was added to terminate the reaction, ethyl acetate (1,000 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, water (1,000 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to obtain a mixture, which is purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 30: 1) using silica gel to be pure (5R, 6R). -6-((1R) -1- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) pent-3-infyl) -2,2,3,3,13,13 -Hexamethyl-12,12-diphenyl-5-vinyl-4,7,11-trioxa-3,12-disilatetradecane (12) (89 g, 62%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.5, 17.4 Hz), 5.14-5.10 (1H, m), 4.79-4.78 (1H, m), 4.30-4.25 (1H, m), 4.20-4.13 (2H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.86-3.67 (5H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.27-3.25 (1H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 2.51-2.33 (2H, m), 1.86-1.47 (8H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.5) , 17.4 Hz), 5.14-5.10 (1H, m), 4.79-4.78 (1H, m), 4.30-4.25 (1H, m), 4.20-4.13 (2H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.86-3.67 (5H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.27-3.25 (1H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 2.51-2.33 (2H, m), 1.86-1.47 (8H, m) ), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s) ..

［実施例１０：化学式１３で表される化合物の製造］
（５Ｒ,６Ｒ）－６－（（１Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－５－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）ペント－３－イニル）－２,２,３,３,１３,１３－ヘキサメチル－１２,１２－ジフェニル－５－ビニル－４,７,１１－トリオキサ－３,１２－ジシラテトラデカン（１２）（８０ｇ）をジクロロメタン（８００ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を０℃に冷却させた。ジメチルアルミニウムクロライド（２０１．２ｍｌ、０．９Ｍ ｉｎ ｈｅｐｔａｎｅ）を滴下し、室温に昇温して約５～６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１、１０：１）によって観測した。反応完了の後、反応物の温度を０℃に冷却させ、メタノール（１２．３ｍｌ）を滴下して１０分間撹拌して反応を終了させた。水酸化ナトリウム（２８．２ｇ）を水（８００ｍｌ）に溶かして反応物に滴下し、１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して、純粋な（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）－５,７－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）ノン－８－エン－２－イン－１－オール（１３）（７２ｇ、７４％）を収得した。 [Example 10: Production of compound represented by Chemical Formula 13]
(5R, 6R) -6-((1R) -1- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy) pent-3-infyl) -2,2,3, 3,13,13-Hexamethyl-12,12-diphenyl-5-vinyl-4,7,11-trioxa-3,12-disilatetradecane (12) (80 g) was diluted with dichloromethane (800 ml) and the reaction product was obtained. The temperature was cooled to 0 ° C. Dimethylaluminum chloride (201.2 ml, 0.9M in heptane) was added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for about 5 to 6 hours. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1, 10: 1). After the reaction was completed, the temperature of the reaction product was cooled to 0 ° C., methanol (12.3 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 10 minutes to terminate the reaction. Sodium hydroxide (28.2 g) was dissolved in water (800 ml), added dropwise to the reaction product, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to obtain a mixture, which is purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) using silica gel to be pure (5R, 6R,). 7R) -5,7-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -6- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) non-8-en-2-in-1-ol (13) (72 g) , 74%).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.6, 17.3 Hz), 5.15-5.10 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.29-4.21 (2H, m), 4.18-4.13 (1H, m), 3.98-3.93 (1H, m), 3.87-3.67 (4H, m), 3.28-3.25 (1H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 2.49-2.34 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m), 1.39-1.35 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.02 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.6) , 17.3 Hz), 5.15-5.10 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.29-4.21 (2H, m), 4.18-4.13 (1H, m), 3.98-3.93 (1H, m), 3.87- 3.67 (4H, m), 3.28-3.25 (1H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 2.49-2.34 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m), 1.39-1.35 (1H, t, J) = 6.0 Hz), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.02 (3H) , s).

［実施例１１：化学式１４で表される化合物の製造］
（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）－５,７－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）ノン－８－エン－２－イン－１－オール（１３）（７５ｇ）をジエチルエーテル（１,１２０ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を０℃に冷却させた。ナトリウムビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ－Ａｌ）（８２．３ｍｌ、６０％ ｉｎ ｔｏｌｕｅｎｅ）を滴下し、室温に昇温して約４～５時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、エチルアセテート（１０．３ｍｌ）を加え、室温で約３０分間撹拌した。反応物の温度を約－６５～－６０℃に冷却させ、ヨウ素（５３．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶かして－６０℃以下に維持しながら滴下した。反応物を約－６５～－６０℃で３０分間撹拌した後、室温に徐々に昇温して反応を完了させた。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、１０％塩化アンモニウム水溶液（７５０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過後、ろ過液を真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝７：１）で精製して、純粋な（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ,Ｚ）－５,７－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－３－ヨードノナ－２,８－ジエン－１－オール（１４）（６２ｇ、７０％）を収得した。 [Example 11: Production of compound represented by Chemical Formula 14]
(5R, 6R, 7R) -5,7-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -6- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) non-8-en-2-in-1-ol (13) (75 g) was diluted with diethyl ether (1,120 ml) and the temperature of the reaction product was cooled to 0 ° C. Sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al) (82.3 ml, 60% toluene) was added dropwise, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred for about 4 to 5 hours. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1). After the reaction was completed, ethyl acetate (10.3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 30 minutes. The temperature of the reaction product was cooled to about −65 to −60 ° C., iodine (53.5 g) was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), and the mixture was added dropwise while maintaining the temperature below −60 ° C. The reaction was stirred at about −65 to −60 ° C. for 30 minutes and then gradually warmed to room temperature to complete the reaction. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1). After the reaction was completed, a 10% aqueous ammonium chloride solution (750 ml) was added and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, 10% aqueous sodium thiosulfate solution (750 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtering anhydrous sodium sulfate, the filtrate is concentrated in vacuum to obtain a mixture, which is purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 1) using silica gel to be pure (5R, 6R, 7R, Z) -5,7-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -6- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -3-iodonona-2,8-dien-1-ol (14) ) (62 g, 70%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.69-7.62 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 5.93-5.76 21H, m), 5.34-5.27 (1H, dt, J = 1.5, 17.3 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.4, 10.5 Hz), 4.20-4.01 (4H, m), 3.89-3.69 (4H, m), 3.29-3.26 (1H, dd, J = 0.9, 7.5 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.61-2.56 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.41-1.37 (1H, t, J = 6. 0 Hz), 1.05 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.84 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.0
2 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.69-7.62 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 5.93-5.76 21H, m), 5.34-5.27 (1H, dt, J = 1.5, 17.3 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.4, 10.5 Hz), 4.20-4.01 (4H, m), 3.89-3.69 (4H, m), 3.29-3.26 (1H, dd, J = 0.9, 7.5 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.61-2.56 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.41-1.37 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.05 (9H) , s), 0.90 (9H, s), 0.84 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.0
2 (3H, s).

［実施例１２：化学式１５で表される化合物の製造］
（５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ,Ｚ）－５,７－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－６－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－３－ヨードノナ－２,８－ジエン－１－オール（１４）（６２ｇ）をアセトニトリル（１,８６０ｍｌ）に希釈した。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（４．３ｇ）、トリエチルアミン（１１．１ｍｌ）を加えて約１時間還流撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）によって観測した。反応完了の後、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝７：１）で精製して、純粋な（Ｚ）－２－（（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）－３,５－ビス－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－４－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－２－メチレンシクロヘキシリデン）エタノール（１５）（４９ｇ、９３％）を収得した。 [Example 12: Production of compound represented by Chemical Formula 15]
(5R, 6R, 7R, Z) -5,7-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -6- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -3-iodonona-2,8-diene- 1-ol (14) (62 g) was diluted with acetonitrile (1,860 ml). Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (4.3 g) and triethylamine (11.1 ml) were added, and the mixture was stirred under reflux for about 1 hour. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1). After completion of the reaction, the reaction is cooled to room temperature, concentrated in vacuo to obtain the mixture, purified by column chromatography with silica gel (hexane: ethyl acetate = 7: 1) and pure (Z). ) -2-((3R, 4R, 5R) -3,5-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4-3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -2-methylenecyclohexylidene) Ethanol (15) (49 g, 93%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 5.54-5.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.23 (1H, s), 4.84-4.82 (1H, m), 4.25-4.09 (4H, m), 3.80-3.62 (4H, m), 3.19-3.16 (1H, dd, J = 2.1, 6.9 Hz), 2.43-2.36 (1H, m), 2.26-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s),
0.04-0.03 (9H, m)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 5.54-5.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.23 (1H, s) , 4.84-4.82 (1H, m), 4.25-4.09 (4H, m), 3.80-3.62 (4H, m), 3.19-3.16 (1H, dd, J = 2.1, 6.9 Hz), 2.43-2.36 (1H, m), 2.26-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s),
0.04-0.03 (9H, m).

［実施例１３：化学式１６で表される化合物の製造］
Ｎ－クロロコハク酸イミド（１５．５ｇ）をジクロロメタン（３７５ｍｌ）に希釈し、反応液の温度を０℃に冷却した。ジメチルスルフィド（９．１４ｍｌ）を滴下し、約０℃で３０分間撹拌した。反応液の温度を－２０℃に冷却し、（Ｚ）－２－（（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）－３,５－ビス－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－４－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）－２－メチレンシクロヘキシリデン）エタノール（１５）（４０ｇ）をジクロロメタン（２２９ｍｌ）に希釈して滴下した。滴下の完了後、約１０～２０分間等温度で撹拌し、ゆっくり室温に昇温した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、反応物に水（３７５ｍｌ）を加えて１０分間撹拌し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート：トリエチルアミン＝１０：１）で精製して、純粋な（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－５－（２－クロロエチリデン）－４－メチレンシクロヘキサン－１,３－ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン）（１６）（４０ｇ、９８％）を収得した。 [Example 13: Production of compound represented by Chemical Formula 16]
Imide N-chlorosuccinate (15.5 g) was diluted with dichloromethane (375 ml) and the temperature of the reaction solution was cooled to 0 ° C. Dimethyl sulfide (9.14 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at about 0 ° C. for 30 minutes. The temperature of the reaction solution was cooled to −20 ° C., and (Z) -2-((3R, 4R, 5R) -3,5-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4-3- (tert-butyl). Dimethylsilyloxy) propoxy) -2-methylenecyclohexylidene) ethanol (15) (40 g) was diluted with dichloromethane (229 ml) and added dropwise. After the dropping was completed, the mixture was stirred at a constant temperature for about 10 to 20 minutes, and the temperature was slowly raised to room temperature. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1). After completion of the reaction, water (375 ml) was added to the reaction product, the mixture was stirred for 10 minutes, the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was obtained by concentrating in vacuum and purified by column chromatography using silica gel (hexane: ethyl acetate: triethylamine = 10: 1) to be pure ((1R, 2R, 3R, Z) -2-. (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -5- (2-chloroethylidene) -4-methylenecyclohexane-1,3-diyl) bis (oxy) bis (tert-butyldimethylsilane) (16) ( 40 g, 98%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.63 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.54-5.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.29 (1H, s), 5.04-5.03 (1H, m), 4.26-4.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.19-4.09 (3H, m), 3.79-3.62 (4H, m), 3.17-3.15 (1H, m), 2.42-2.36 (1H, dd, J = 6.9, 13.5 Hz), 2.23-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H,
s), 0.85 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.67-7.63 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.54-5.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.29 (1H, s) , 5.04-5.03 (1H, m), 4.26-4.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.19-4.09 (3H, m), 3.79-3.62 (4H, m), 3.17-3.15 (1H, m) , 2.42-2.36 (1H, dd, J = 6.9, 13.5 Hz), 2.23-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H,
s), 0.85 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H, s).

［実施例１４：化学式１７で表される化合物の製造］
ジフェニルホスフィン（１４．５２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を０℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（３３．４ｍｌ、２．０Ｍ ｉｎヘキサン）を滴下し、約３０分間０℃で撹拌した。他の反応器で（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－５－（２－クロロエチリデン）－４－メチレンシクロヘキサン－１,３－ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン）（１６）（４０．６ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に希釈した。反応物の温度を－６５℃以下に冷却し、製造されたリチウムジフェニルホスフィン溶液を滴下した。反応物を－６５℃以下に維持しながら約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、水（５．５ｍｌ）を滴下して１０分間撹拌して反応を終了させた。室温に昇温して真空中で濃縮して混合物を収得し、濃縮残渣物をクロロホルム（７１５ｍｌ）に溶かし５％過酸化水素（３４０ｍｌ）を加えて約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）によって観測した。反応完了の後、有機層を分離して１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加えて約１時間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。真空中で濃縮して混合物を収得し、シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート：トリエチルアミン＝１：１：０．１）で精製して、純粋な（Ｚ）－[２－{（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）－３,５－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－２－メチレン－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシラニルオキシ）プロポキシ）シクロヘキシリデン}ジフェニルホスフィンオキサイド（１７）（４１．３ｇ、８３％）を収得した。 [Example 14: Production of a compound represented by Chemical Formula 17]
Diphenylphosphine (14.52 ml) was diluted with tetrahydrofuran (500 ml) and the reaction was cooled to 0 ° C. N-Butyllithium (33.4 ml, 2.0 Min hexane) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for about 30 minutes. In another reactor ((1R, 2R, 3R, Z) -2- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -5- (2-chloroethylidene) -4-methylenecyclohexane-1,3- Diyl) bis (oxy) bis (tert-butyldimethylsilane) (16) (40.6 g) was diluted in tetrahydrofuran (500 ml). The temperature of the reaction product was cooled to −65 ° C. or lower, and the produced lithium diphenylphosphine solution was added dropwise. The reaction was stirred for about 1 hour while maintaining below −65 ° C. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1). After the reaction was completed, water (5.5 ml) was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes to complete the reaction. The temperature was raised to room temperature and concentrated in vacuum to obtain a mixture. The concentrated residue was dissolved in chloroform (715 ml), 5% hydrogen peroxide (340 ml) was added, and the mixture was stirred for about 1 hour. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1). After the reaction was completed, the organic layer was separated, a 10% aqueous sodium thiosulfate solution (400 ml) was added, and the mixture was stirred for about 1 hour. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The mixture was concentrated in vacuum to obtain the mixture, purified by column chromatography using silica gel (hexane: ethyl acetate: triethylamine = 1: 1: 0.1), and pure (Z)-[2-{(. 3R, 4R, 5R) -3,5-bis (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2-methylene-4- (3- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) propoxy) cyclohexylidene} diphenylphosphine oxide ( 17) (41.3 g, 83%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.78-7.71 (4H, m), 7.70-7.66 (4H, m), 7.59-7.37 (12H, m), 5.39-5.32 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 5.26 (1H, s), 4.84-4.83 (1H, t, J
= 1.8 Hz), 4.28-4.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.15-4.11 (1H, m), 3.79-3.64 (4H, m),
3.43-3.31 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 3.13-3.10 (1H, dd, J = 2.0, 7.7 Hz), 2.38-2.33 (1H, m), 2.23-215 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.07 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.05-0.03 (9H, m)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.78-7.71 (4H, m), 7.70-7.66 (4H, m), 7.59-7.37 (12H, m), 5.39-5.32 (1H, dd, J = 7.2) , 14.4 Hz), 5.26 (1H, s), 4.84-4.83 (1H, t, J)
= 1.8 Hz), 4.28-4.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.15-4.11 (1H, m), 3.79-3.64 (4H, m),
3.43-3.31 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 3.13-3.10 (1H, dd, J = 2.0, 7.7 Hz), 2.38-2.33 (1H, m), 2.23-215 (1H, m) ), 1.91-1.82 (2H, m), 1.07 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.05-0.03 (9H, m).

［実施例１５：化学式１９で表される化合物の製造］
（Ｚ）－[２－{（３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）－３,５－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニルオキシ）－２－メチレン－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシラニルオキシ）プロポキシ）シクロヘキシリデン}ジフェニルホスフィンオキサイド（１７）（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に希釈し、反応物の温度を－６５℃以下に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（２．３ｍｌ、２．５Ｍ ｉｎヘキサン）を－６５℃以下で滴下し、等温度で約１時間撹拌した。（１Ｒ,３ａＲ,７ａＲ）－７ａ－メチル－１－（（Ｒ）－６－メチル－６－（トリメチルシリルオキシ）ヘプタン－２－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデン－４（２Ｈ）－オン（１８）（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に希釈して滴下し、室温に徐々に昇温した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、５％塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、エチルアセテート（５０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥し、真空中で濃縮して混合物を収得した。シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３０：１～２０：１）で精製して、純粋な（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－５－（（Ｅ）－２－（（１Ｒ,３ａＳ,７ａＲ）－７ａ－メチル－１－（（Ｒ）－６－メチル－６－（トリメチルシリルオキシ）ヘプタン－２－イル）ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４（２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ）－イリデン）エチリデン）－４－メチレンシクロヘキサン－１,３－ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン）（１９）（２．３ｇ、８６％）を収得した。 [Example 15: Production of compound represented by Chemical Formula 19]
(Z)-[2-{(3R, 4R, 5R) -3,5-bis (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2-methylene-4- (3- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) propoxy) ) Cyclohexylidene} diphenylphosphine oxide (17) (5.1 g) was diluted with tetrahydrofuran (50 ml) and the temperature of the reaction was cooled to −65 ° C. or lower. N-Butyllithium (2.3 ml, 2.5 Min hexane) was added dropwise at −65 ° C. or lower, and the mixture was stirred at the same temperature for about 1 hour. (1R, 3aR, 7aR) -7a-methyl-1-((R) -6-methyl-6- (trimethylsilyloxy) heptane-2-yl) hexahydro-1H-inden-4 (2H) -on (18) (1.0 g) was diluted with tetrahydrofuran (10 ml) and added dropwise, and the temperature was gradually raised to room temperature. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1). After the reaction was completed, a 5% aqueous ammonium chloride solution (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the mixture. Purified by column chromatography with silica gel (hexane: ethyl acetate = 30: 1-20: 1) and pure ((1R, 2R, 3R, Z) -2- (3- (tert-butyldiphenylsilyl) Oxy) propoxy) -5-((E) -2-((1R, 3aS, 7aR) -7a-methyl-1-((R) -6-methyl-6- (trimethylsilyloxy) heptane-2-yl)) Dihydro-1H-Inden-4 (2H, 5H, 6H, 7H, 7aH) -Iliden) Echilidene) -4-Methylenecyclohexane-1,3-diyl) Bis (oxy) Bis (tert-butyldimethylsilane) (19) (2.3 g, 86%) was obtained.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.666-7.637 (4H, m), 7.437-7.329 (6H, m), 6.223 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.994 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.240-5.236 (1H, m), 4.958 (1H,
d, J = 2.1 Hz), 4.183-4.085 (2H, m), 3.800-3.644 (4H, m), 3.230-3.202 (1H, m), 2.831-2.795 (1H, m), 2.480-2.410 (1H, m), 2.235-2.133 (1H, m), 2.043-1.214 (14H,
m), 1.185 (6H, s), 1.039 (12H, s), 0.971-0.848 (27H, m ), 0.600-0.523 (9H, m), 0.062-0.036 (12H, m)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.666-7.637 (4H, m), 7.437-7.329 (6H, m), 6.223 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.994 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.240-5.236 (1H, m), 4.958 (1H, m)
d, J = 2.1 Hz), 4.183-4.085 (2H, m), 3.800-3.644 (4H, m), 3.230-3.202 (1H, m), 2.831-2.795 (1H, m), 2.480-2.410 (1H, m) m), 2.235-2.133 (1H, m), 2.043-1.214 (14H,
m), 1.185 (6H, s), 1.039 (12H, s), 0.971-0.848 (27H, m), 0.600-0.523 (9H, m), 0.062-0.036 (12H, m).

［実施例１６：エルデカルシトールの製造］
（（１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,Ｚ）－２－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ）－５－（（Ｅ）－２－（（１Ｒ,３ａＳ,７ａＲ）－７ａ－メチル－１－（（Ｒ）－６－メチル－６－（トリメチルシリルオキシ）ヘプタン－２－イル）ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４（２Ｈ,５Ｈ,６Ｈ,７Ｈ,７ａＨ）－イリデン）エチリデン）－４－メチレンシクロヘキサン－１,３－ジイル）ビス（オキシ）ビス（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン）（１９）（２．３ｇ）をジクロロメタン：メタノールの混合溶液（１：１、３４．５ｍｌ）に希釈し、ｐ－トルエンスルホン酸（０．４ｇ）を加えて約５～６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって観測した。反応完了の後、飽和重曹水（３０ｍｌ）を加えて反応を終了させ、メチレンクロライド（４０ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウム中で乾燥し、真空中で濃縮して混合物を収得した。シリカゲルを用いたコラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、純度９８％以上のエルデカルシトール（１）（１．０ｇ、８８％）を収得した。 [Example 16: Production of eldecalcitol]
((1R, 2R, 3R, Z) -2- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -5-((E) -2-((1R, 3aS, 7aR) -7a-methyl-1) -((R) -6-Methyl-6- (trimethylsilyloxy) heptane-2-yl) dihydro-1H-inden-4 (2H, 5H, 6H, 7H, 7aH) -iriden) ethylidene) -4-methylenecyclohexane -1,3-Diyl) bis (oxy) bis (tert-butyldimethylsilane) (19) (2.3 g) is diluted with a mixed solution of dichloromethane: methanol (1: 1, 34.5 ml) and p-toluene. Sulfonic acid (0.4 g) was added and the mixture was stirred for about 5 to 6 hours. The progress of the reaction was observed by thin layer chromatography (dichloromethane: methanol = 10: 1). After the reaction was completed, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 ml) was added to terminate the reaction, methylene chloride (40 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give the mixture. Purification was performed by column chromatography using silica gel (dichloromethane: methanol = 10: 1) to obtain eldecalcitol (1) (1.0 g, 88%) having a purity of 98% or higher.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.353 (1H, d, J = 11.07 Hz), 6.043 (1H, d, J = 11.07 Hz), 5.496 (1H, t, 1.98 Hz), 5.076 (1H, t, J =1.98 Hz), 4.313 (1H, d, J = 8. 16 Hz), 4.254 (1H, s), 3.949-3.880 (1H, m), 3.8314 (2H, s), 3.752-3.682 (1H, m),
3.273-3.234 (1H, dd, J = 9.06 Hz, J= 2.8 Hz), 2.828-2.2782 (1H, m), 2.538 (1H, dd, J = 14.49 Hz, J = 3.96 Hz), 2.435-2.387 (1H, m), 2.007-1.259 (16H, m), 1.212 (6H, s), 1.130-1.002 (1H, m), 0.935 (3H, d, J = 6.27 Hz), 0.547 (3H, s)。 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 6.353 (1H, d, J = 11.07 Hz), 6.043 (1H, d, J = 11.07 Hz), 5.496 (1H, t, 1.98 Hz), 5.076 (1H, t, J = 1.98 Hz), 4.313 (1H, d, J = 8. 16 Hz), 4.254 (1H, s), 3.949-3.880 (1H, m), 3.8314 (2H, s), 3.752-3.682 (1H) , m),
3.273-3.234 (1H, dd, J = 9.06 Hz, J = 2.8 Hz), 2.828-2.2782 (1H, m), 2.538 (1H, dd, J = 14.49 Hz, J = 3.96 Hz), 2.435-2.387 (1H) , m), 2.007-1.259 (16H, m), 1.212 (6H, s), 1.130-1.002 (1H, m), 0.935 (3H, d, J = 6.27 Hz), 0.547 (3H, s).

Claims (2)

（ｉｖ）下記の化学式５で表される化合物を下記の化学式６で表される化合物と塩基の存在下で反応させて、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；及び
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物を下記の化学式８で表される化合物と反応させる段階；を含む、下記の化学式９で表される化合物の製造方法。
Figure 0007072273000014

前記式中、
ＰＭＢは、ｐ－メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルであり、
ＴｆＯは、トリフルオロメタンスルホネートであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルである。 (Iv) The step of reacting the compound represented by the following chemical formula 5 with the compound represented by the following chemical formula 6 in the presence of a base to obtain the compound represented by the following chemical formula 7; and (v). A method for producing a compound represented by the following chemical formula 9, which comprises a step of reacting the compound represented by the following chemical formula 7 with the compound represented by the following chemical formula 8.
Figure 0007072273000014

In the above formula,
PMB is p-methoxybenzyl and
TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl,
TfO is a trifluoromethanesulfonate and
THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl. （ｉｖ）下記の化学式５で表される化合物を下記の化学式６で表される化合物と塩基の存在下で反応させて、下記の化学式７で表される化合物を収得する段階；
（ｖ）下記の化学式７で表される化合物を下記の化学式８で表される化合物と反応させて、下記の化学式９で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉ）下記の化学式９で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１０で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式１０で表される化合物のＰＭＢ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１１で表される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１１で表される化合物の２級ヒドロキシル基を保護して、下記の化学式１２で表される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１２で表される化合物のＴＨＰ基を選択的に脱保護反応させて、下記の化学式１３で表される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１３で表される化合物のアセチレン基を還元反応させ、ヨウ素と反応させて、下記の化学式１４で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１４で表される化合物を環化反応させて、下記の化学式１５で表される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１５で表される化合物をハロゲン化反応させて、下記の化学式１６で表される化合物を収得する段階；及び
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１６で表される化合物をジフェニルホスフィンと反応させ、酸化反応させる段階；を含む、下記の化学式１７で表される化合物の製造方法。
Figure 0007072273000015
Figure 0007072273000016

Figure 0007072273000017


前記式中、
ＰＭＢは、ｐ－メトキシベンジルであり、
ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルであり、
ＴｆＯは、トリフルオロメタンスルホネートであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルであり、
ＴＢＳは、ｔ－ブチルジメチルシリルである。


 (Iv) A step of reacting a compound represented by the following chemical formula 5 with a compound represented by the following chemical formula 6 in the presence of a base to obtain a compound represented by the following chemical formula 7;
(V) A step of reacting the compound represented by the following chemical formula 7 with the compound represented by the following chemical formula 8 to obtain the compound represented by the following chemical formula 9;
(Vi) A step of protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the following chemical formula 9 to obtain the compound represented by the following chemical formula 10;
(Vii) A step of selectively deprotecting the PMB group of the compound represented by the following chemical formula 10 to obtain the compound represented by the following chemical formula 11;
(Viii) A step of protecting the secondary hydroxyl group of the compound represented by the following chemical formula 11 to obtain the compound represented by the following chemical formula 12;
(Ix) A step of selectively deprotecting the THP group of the compound represented by the following chemical formula 12 to obtain the compound represented by the following chemical formula 13;
(X) A step of reducing the acetylene group of the compound represented by the following chemical formula 13 and reacting it with iodine to obtain the compound represented by the following chemical formula 14;
(Xi) A step of cyclizing a compound represented by the following chemical formula 14 to obtain a compound represented by the following chemical formula 15;
(Xii) The step of obtaining a compound represented by the following chemical formula 16 by performing a halogenation reaction with the compound represented by the following chemical formula 15; and (xiii) the compound represented by the following chemical formula 16 is referred to as diphenylphosphine. A method for producing a compound represented by the following chemical formula 17, which comprises a step of reacting and causing an oxidation reaction.
Figure 0007072273000015
Figure 0007072273000016

Figure 0007072273000017


In the above formula,
PMB is p-methoxybenzyl and
TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl,
TfO is a trifluoromethanesulfonate and
THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl,
TBS is t-butyldimethylsilyl.
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