JP7069423B2 - 細胞分布に基づく放射線データの較正 - Google Patents
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Description
[0001] 本明細書に記載の実施形態は、広くは、被検者内の組織に関連する放射線データ、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）等の方法によって得られた組織の生物学的パラメータ（例えば、代謝活性）を示す測定値を較正するための方法、システム及びコンピュータプログラム製品に関する。該方法は、例えば癌の治療に対する予後を決定し又は反応を予測する等の臨床的意思決定に有用な較正値を提供するために斯様な放射線データを補正するのに特に適用可能である。
[0002] ＴＣＡサイクル（回路）は、哺乳動物細胞がグルコース、アミノ酸、及び脂肪酸を利用することを可能にする重要な代謝経路である。これら燃料の該サイクルへの流入は、細胞の生体エネルギ、生合成及び酸化還元バランスの要件を効率的に満たすように注意深く調整される。癌細胞は、正常細胞と比較して、（ａ）細胞増殖の自律的メカニズム、（ｂ）増殖阻害に関与する因子からの逸脱、（ｃ）アノイキス、免疫監視及びアポトーシスからの回避、（ｄ）成長の進化的調節、（ｅ）侵襲性及び転移性コロニー形成を含む特有の病態生理を示す。
[0003] 複製分裂を実行するために、細胞は、自身のゲノム、タンパク質及び脂質を複製し、これらの要素を娘細胞に組み立てなければならない。癌における細胞分裂の速度の増加は、代謝経路を再設計する必要があり、腫瘍細胞の代謝の上昇につながる。グルコース代謝の再プログラミングは、腫瘍形成における重要なイベントである。腫瘍細胞は、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）から解糖系への代謝スイッチを受け、該代謝スイッチにおいてグルコースの分子はピルビン酸の２つの分子に分解される。細胞への酸素の供給に応じて、ピルビン酸は、嫌気性糖分解経路を介して酸素の非存在下で乳酸に還元されるか、又は酸素の存在下で酸化されてアセチル補酵素Ａを生成し、次いでクエン酸回路を介してＣＯ２及びＨ２Ｏに完全に酸化される。腫瘍細胞の大部分は、十分な酸素がある場合でも、成長及び生存のために高い率の解糖に依存する。このタイプの好気性解糖は、ワールブルク効果と呼ばれる。
[0004] この継続的な細胞増殖をサポートするために、脂肪酸及びヌクレオチド合成を含む腫瘍細胞の生合成能力が増加する。対照的に、脂肪酸のβ酸化は抑制され、無益回路は最小限に抑えられる。これらの変化は、形質転換された細胞の代謝自律性を高め、これら細胞が強化された同化表現型を獲得することを可能にする。
[0005] 腫瘍における代謝活性をモニタするために、様々な放射線学的方法を使用することができる。例えば、ＦＤＧ－ＰＥＴと呼ばれるトレーサフッ素－１８（１８－Ｆ）フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を使用したＰＥＴスキャンが、臨床腫瘍学で広く使用されている。このトレーサは、グルコースを使用する細胞により取り込まれ、ヘキソキナーゼ（ミトコンドリアの形態が急速に成長する悪性腫瘍で大幅に上昇する）によってリン酸化されるグルコース類似体である。腫瘍学的スキャンで使用される典型的な投与される１８Ｆ－ＦＤＧの活量は、２００～４５０ＭＢｑの範囲である。ＦＤＧを生成するためにＦ－１８により置換される酸素原子は、全ての細胞のグルコース代謝の次のステップに必要であるため、ＦＤＧではそれ以上の反応は発生しない。更に、ほとんどの組織（肝臓と腎臓を除く）は、ヘキソキナーゼによって追加されたリン酸を除去できない。このことは、リン酸化された糖は電荷のために細胞から出ることができないため、ＦＧＤは、ＦＤＧが崩壊するまで該ＦＤＧを取り込む細胞内に閉じ込められることを意味する。これにより、脳、心筋、肝臓及び殆どの癌等の、グルコースの取り込みが高い組織に強い放射性標識が生じる。その結果、ＦＤＧ－ＰＥＴは、特にホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳癌、黒色腫及び肺癌等の癌がんの診断、病期分類、治療計画及び監視療法のために使用できる。
[0006] 腫瘍の代謝活性を決定するためにＰＥＴ撮像等の放射線学的方法を使用することは十分に確立されており、標準集積（取り込み）値（ＳＵＶ）で表される信号強度が癌の病期分類及び予後のために使用される。腫瘍内の癌細胞の代謝活性により、腫瘍内の信号は周囲の組織と比較してより高くなる。しかしながら、ＳＵＶ値は組織内の細胞密度にも依存する。更に、腫瘍は癌細胞だけを含むものではない。腫瘍に向けられたＴ細胞等の免疫エフェクタ細胞を含む非腫瘍細胞も存在する。細胞密度は変動する可能性があり、エフェクタ免疫細胞及び他の代謝的に活性な非腫瘍細胞もＦＤＧ－ＰＥＴ信号に寄与し得るので、腫瘍細胞の代謝活性は必ずしもＦＤＧ－ＰＥＴ信号から直接推測できるとは限らない。更に、ＰＥＴ撮像等の放射線学的方法は細胞分解能を欠いているため、ＦＤＧ－ＰＥＴ信号を単独で使用して、組織内の異なる細胞タイプの代謝活動を区別することはできない。
[0007] したがって、組織内の関心細胞の生物学的パラメータ（例えば、代謝活性）を決定するために放射線画像データを較正できる方法及びシステムに対する必要性が存在する。
[0008] 一態様において、実施形態は被検者の組織に関連する放射線データを較正するための方法に関するものである。この方法は、前記組織の放射線画像を分析して、該組織内の生物学的パラメータを示す生の値を計算するステップ；前記組織の顕微鏡画像を分析して、該組織内の関心細胞の分布を特定するステップ；及び前記組織内の関心細胞の生物学的パラメータを示す較正値（較正された値）を計算するステップ；を含み、ここで、前記較正値は、前記生の値を前記組織内の関心細胞の特定された分布に基づいて補正することによって得られる。
[0009] 幾つかの実施形態において、前記生物学的パラメータは代謝活性（代謝活動）である。したがって、この方法は、前記組織内の代謝活性を示す生の値を計算するステップ、及び前記組織内の関心細胞における代謝活性を示す較正された値を計算するステップを有し得る。代替実施形態において、前記生物学的パラメータは、細胞マーカ、例えばＰＤ－Ｌ１等の細胞表面マーカの発現（表出）であり得る。このような実施形態において、この方法は、前記組織におけるマーカの発現を示す生の値を計算するステップ、及び該組織内の関心細胞におけるマーカの発現を示す較正値を計算するステップを有し得る。
[0010] 幾つかの実施形態において、この方法は、前記組織の放射線画像を分析して、該組織内の複数の位置における生物学的パラメータ（例えば、代謝活性）を示す生の値を計算するステップを有する。この方法は、前記組織内の複数の位置を、前記顕微鏡画像を分析することによって特定された関心細胞の分布と関連付けるステップを更に有し得る。この実施形態において、該方法は、前記組織内の複数の位置における関心細胞の生物学的パラメータ（例えば、代謝活性）を示す較正値を計算するステップを更に有することができ、該較正値は、前記生の値を前記組織内の複数の位置のそれぞれにおける関心細胞の前記特定された分布に基づいて補正することによって得られる。
[0011] 一実施形態において、当該方法は、前記放射線画像を、前記組織内の複数の位置における関心細胞の生物学的パラメータ（例えば、代謝活性）を示す較正値を示すように修正するステップを更に有する。
[0012] 一実施形態において、前記組織は癌細胞を有すると疑われる。例えば、前記関心細胞は、癌細胞及び／又はエフェクタＴ細胞を有し得る。
[0013] 特定の実施形態において、前記放射線画像は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）及び／又は単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって取得され得る。一実施形態において、前記組織における代謝活性を示す生の値は、（１８－Ｆ）フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を使用するＰＥＴ撮像によって得られる標準取り込み（集積）値（ＳＵＶ）である。例えば、Ｐａｕｌ Ｅ Ｋｉｎａｈａｎによる「臨床診療におけるＰＥＴ／ＣＴ標準化取込値（ＳＵＶ）及び治療に対する反応の評価」、Ｓｅｍｉｎ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ＣＴ ＭＲ、２０１０年１２月、ｖｏｌ ３１（６）、ｐｐ ４９６-５０５を参照されたい。
[0014] 幾つかの実施形態において、前記生物学的パラメータを示す生の値は、２つ以上の撮像方式からのデータに基づいて計算できる。例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）及び／又は単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の任意の組み合わせによって得られた放射線データ及び／又は画像を分析して、生物学的パラメータを示す生の値を計算することができる。
[0015] 一実施形態において、前記生物学的パラメータを示す生の値は、ＰＥＴ（例えば、代謝活性を提供する）及び造影灌流ＣＴ（例えば、腫瘍における血管新生及び血流特性に関する情報を提供する）によって得られた画像の組み合わせを分析することによって計算される。特定の実施形態において、ＣＴ灌流データ（例えば、血流（ＢＦ）、血液量（ＢＶ）、及び平均通過時間（ＭＴＴ））は、時間／造影曲線の分析によって得られる。一実施形態において、組織の灌流状態は、ＭＲ画像から導出することもできる。
[0016] 一実施形態において、前記放射線画像はＰＥＴによって取得される。幾つかの斯様な実施形態において、ＰＥＴ画像から計算された生物学的パラメータは、代謝活性以外の生物学的プロセスに関連し得る。例えば、特定のＰＥＴトレーサを使用して、特定の生物学的パラメータを計算できるＰＥＴ画像を提供することができる。特定の実施形態において、当該生物学的パラメータは：１）例えば抗体ＰＤ－Ｌ１ＰＥＴトレーサで測定される、組織内のＰＤ－Ｌ１発現のレベル；２）例えば適切なトレーサで測定される、組織内の腫瘍細胞浸潤リンパ球（例えば、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋Ｔ細胞）のレベル；３）例えば１８Ｆ－フルオロチミジン（１８Ｆ－ＦＬＴ）で測定される、組織内の腫瘍細胞増殖のレベル；又は４）例えば１８Ｆ－フルオロミソニダゾール（１８Ｆ－ＦＭＩＳＯ）等の適切なトレーサで測定される、組織内の腫瘍細胞低酸素症のレベルに関係し得る。
[0017] 一実施形態において、前記顕微鏡画像は、前記組織からの生検又は切除された組織サンプルの組織化学的及び／又は免疫組織化学的染色によって得られる。
[0018] 一実施形態において、当該方法は、前記顕微鏡画像を分析することによって特定された細胞分布から前記組織内の関心細胞の密度を計算するステップ、及び該細胞密度に基づいて前記生の値を補正することにより前記関心細胞の生物学的パラメータ（例えば代謝活性）を示す較正値を計算するステップを含む。
[0019] 幾つかの実施形態において、前記関心細胞は、１以上のタンパク質マーカ、例えば癌細胞及び／又は免疫細胞マーカの発現に基づいて識別され得る。一実施形態において、該関心細胞は、プログラムされたデス（細胞死）リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）を過剰発現する癌細胞を有する。
[0020] 他の態様によれば、実施形態は、被検者の組織に関連する放射線データを較正するためのシステムに関するものである。該システムは、前記組織の放射線画像及び該組織の顕微鏡画像を受信するためのインターフェースと；メモリと；プロセッサと；を含み、該プロセッサは前記メモリに記憶された命令を実行して：（ｉ）前記放射線画像から前記組織内の生物学的パラメータ（例えば、代謝活動）を示す生の値を計算し；（ｉｉ）前記顕微鏡画像から前記組織内の関心細胞の分布を特定し；及び（ｉｉｉ）前記組織内の関心細胞の前記特定された分布に基づいて前記生の値を補正することにより、前記組織内の関心細胞の生物学的パラメータ（例えば、代謝活性）を示す較正値を計算する；ように構成される。
[0021] 他の態様によれば、実施形態は、非一時的コンピュータ可読媒体を有するコンピュータプログラム製品に関するものであり、該コンピュータ可読媒体は内部に具体化されたコンピュータ可読コードを有し、該コンピュータ可読コードは、適切なコンピュータ又はプロセッサによる実行に際して該コンピュータ又はプロセッサに本明細書で定義される方法を実行させるように構成される。
[0022] 本発明の非限定的かつ非網羅的な実施形態が以下の図面を参照して説明され、該図面において同様の参照番号は、別段の指定がない限り、種々の図を通して同様の部分を指している。
[0028] 種々の実施形態を、本明細書の一部を形成し、特定の例示的実施形態を示す添付図面を参照して更に詳細に説明する。しかしながら、本開示の概念は、多くの異なる形態で実施することができ、本明細書に記載の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示の概念、技術及び構成の範囲を当業者に十分に伝えるために、完全かつ十分な開示の一部として提供される。実施形態は、方法、システム又は装置（デバイス）として実施され得る。したがって、実施形態は、ハードウェア構成、完全なソフトウェア構成、又はソフトウェア及びハードウェアの側面を組み合わせた構成の形をとることができる。したがって、以下の詳細な説明は、限定的な意味で解釈されるべきではない。
[0029] 本明細書における「一実施形態」又は「実施形態」への言及は、当該実施形態に関連して説明される特定のフィーチャ、構造又は特性が、本開示による少なくとも１つの例示的な構成又は技法に含まれることを意味する。本明細書の様々な箇所における「一実施形態において」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すとは限らない。
[0030] 以下の説明から明らかなように、特に明記しない限り、当該説明全体を通して「処理する」、「計算処理する」、「計算する」、「決定する」又は「表示する」等の用語を使用する説明は、コンピュータシステムのメモリ若しくはレジスタ又は他のそのような情報記憶、伝送若しくは表示装置内の物理（電子）量として表されるデータを操作及び変換する、コンピュータシステム又は同様の電子計算装置の動作及び処理を指すことが分かる。本開示の一部は、ソフトウェア、ファームウェア又はハードウェアで具現化することができ、ソフトウェアで具現化される場合にはダウンロードして種々のオペレーティングシステムにより使用される異なるプラットフォーム上に常駐し、処理され得る、処理及び命令を含む。
[0031] 本開示は、本明細書における処理を実行するための装置にも関するものである。この装置は必要な目的のために特別に構築され得るか、又はコンピュータに格納されたコンピュータプログラムによって選択的に起動又は再構成される汎用コンピュータを有し得る。このようなコンピュータプログラムは、これらに限定されるものではないが、フロッピーディスク（登録商標）、光ディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、光磁気ディスクを含む任意のタイプのディスク、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ（登録商標）、磁気カード若しくは光カード、アプリケーション固有の集積回路（ＡＳＩＣ）、又は電子命令の保存に適した任意のタイプのメディア等のコンピュータ可読記憶媒体に格納することができ、各々はコンピュータシステムバスに結合できる。更に、本明細書で言及されるコンピュータは、単一のプロセッサを含み得るか、又は計算能力を高めるために複数のプロセッサ設計を採用するアーキテクチャであり得る。
[0032] 本明細書に提示される処理及び表示は、如何なる特定のコンピュータ又は他の装置に本質的に関連するものではない。様々な汎用システムも、本明細書の教示によるプログラムと共に使用でき、又は１つ以上の方法ステップを実行するために一層特化された装置を構築することが便利であることも分かり得る。これらのさまざまなシステムの構成については、以下の記載で説明する。更に、本開示の技術及び構成を達成するのに十分な如何なる特定のプログラミング言語を使用することもできる。本明細書で説明されるように、本開示を実施するために様々なプログラミング言語を使用できる。
[0033] 更に、本明細書で使用される文言は、主に読みやすさ及び指示目的のために選択されており、開示された主題を線引き又は制限するために選択されたものではない。したがって、本開示は、本明細書で説明される概念の範囲を例示することを意図しており、限定することを意図してはいない。
[0034] 図１は、一実施形態による、被検者の組織に関連する放射線データを較正するためのシステム１００を示している。
[0035] システム１００は、ユーザ入力／出力（Ｉ／Ｏ）装置１０２と、メモリ１０６に記憶された命令を実行するプロセッサ１０４とを含み得る。プロセッサ１０４は、画像データ源（データソース）１１２及び１１４から撮像データを受信するためのインターフェース１１０と通信するか、そうでなければ、該インターフェース１１０を含み得る。例えば、画像データ源１１２はＰＥＴスキャナ等の放射線撮像システムを有し得る一方、画像データ源１１４はデジタル顕微鏡等の顕微鏡撮像システムを有し得る。
[0036] Ｉ／Ｏ装置１０２は、オペレータからコマンドを受信し、放射線及び撮像データを出力できる任意の適切な装置とすることができる。Ｉ／Ｏ装置１０２は、例えば、これらに限定されるものではないが、パーソナルコンピュータ、タブレット、ラップトップ、モバイル装置等として構成され得る。
[0037] プロセッサ１０４は、放射線及び顕微鏡撮像データを処理して該データから定量値を決定するための、メモリ１０６に記憶された命令を実行できる任意の特別に構成されたプロセッサ又はハードウェア装置であり得る。プロセッサ１０４は、マイクロプロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）又は他の同様の装置を含み得る。１以上のＡＳＩＣに依存するもの等の幾つかの実施形態において、ソフトウェアを介して部分的に提供されるものとして説明される機能は、代わりに、ＡＳＩＣの動作に組み込まれ得、したがって、関連するソフトウェアは省略され得る。
[0038] メモリ１０６は、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３キャッシュ又はＲＡＭメモリ構成であり得る。メモリ１０６は、前述したように、フラッシュメモリ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ（登録商標）、ＲＯＭ及びＰＲＯＭ等の不揮発性メモリ、又はスタチック若しくはダイナミックＲＡＭ等の揮発性メモリを含み得る。メモリ１０６の正確な構成／タイプは、勿論、放射線及び顕微鏡撮像データを分析するための命令がプロセッサ１０４によって実行され得る限り、様々なものであり得る。
[0039] インターフェース１１０は、データソース１１２から放射線撮像データを受信し、データソース１１４から顕微鏡撮像データを受信することができる。この場合、インターフェース１１０は分析のために該受信されたデータをプロセッサ１０４に伝達することができる。上記放射線及び顕微鏡撮像データは、通常、被検者内の関心組織のデジタル画像の形態である。
[0040] プロセッサ１０４は、上記放射線画像から組織内の代謝活性を示す生の値を計算し、上記顕微鏡画像から該組織内の関心細胞の分布を特定するように構成される。プロセッサ１０４は、次いで、該組織内の関心細胞の代謝活性を示す較正された値を、上記生の値を該組織内の関心細胞の上記特定された分布に基づいて補正することによって計算する。
[0041] 受信されたデータの分析の後、プロセッサ１０４は、組織内の関心細胞の代謝活性を示す較正された値をＩ／Ｏ装置１０２又は他のディスプレイユニットに出力できる。幾つかの実施形態において、該出力は、組織内の複数の位置における関心細胞の代謝活性を示す較正された値を表示する修正された放射線画像の形態であり得る。
[0042] 図２は、一実施形態による図１のシステムを使用して被検者の組織に関連する放射線データを較正するための方法２００のフローチャートを示す。ステップ２０２は、組織の放射線画像、例えばＰＥＴ画像を受信するステップを含む。ステップ２０４は、上記組織の対応する顕微鏡画像、例えばデジタル光学顕微鏡画像を受信するステップを含む。本明細書で使用される「画像」は、画像信号のアレイ全体だけでなく、極端な場合には、単一のボクセル位置に関する単一の画像信号、又は視野全体におけるボクセルの位置の部分組に関する斯様な画像信号の選択も含むように広く解釈されるべきである。
[0043] 上記放射線画像及び顕微鏡画像は、インターフェース１１０によって、放射線撮像システム１１２及び顕微鏡撮像システム１１４から受信され得る。図１のプロセッサ１０４等のプロセッサが、これらの画像を図１のインターフェース１１０から受信することができる。代替実施形態において、当該放射線画像及び顕微鏡画像は、例えば該画像が撮像システムによる画像取得後に他の場所に保存される場合、Ｉ／Ｏ装置１０２によりインターフェース１１０及び／又はプロセッサ１０４に伝送され得る。
[0044] ステップ２０６は、組織における代謝活性を示す生の値を計算するために該組織の放射線画像を分析するステップを含む。代謝活性を示す値は、例えば、標準集積（取込）値（ＳＵＶ）であり得る。例えば、ＳＵＶは、（１８－Ｆ）フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を使用したＰＥＴ撮像によって取得できる。幾つかの実施形態において、当該生の値（例えば、ＳＵＶ）は、組織の定義された体積にわたる平均値又は算術平均値として計算され得る。このような実施形態において、当該サンプル中の組織の定義された体積は、代謝活性を示す単一の値によって表される。代替実施形態においては、組織内の複数の箇所における生の値を計算するために放射線画像が分析され得る。これらの実施形態において、組織内の種々の箇所における生の値は、当該組織にわたる値（例えば、ＳＵＶ）の分布を示す画像によって視覚的に表すことができる。
[0045] ステップ２０８は、組織内の関心細胞の分布を特定するために該組織の顕微鏡画像を分析するステップを含む。例えば、プロセッサ１０４は、細胞核等の組織内の染色された物体を識別するためにデジタル顕微鏡画像の分析に適したアルゴリズムを使用できる。したがって、当該方法は、画像内に存在する全ての細胞、又は細胞の部分組を識別し得る。幾つかの実施形態において、当該画像は、癌細胞及び／又はエフェクタＴ細胞等の免疫細胞のような細胞の部分組を識別するために分析される。個々の細胞型は、特徴マーカ、例えば当該画像内で組織サンプルの免疫組織化学的処理によって染色されたタンパク質の表出（発現）に基づいて識別され得る。
[0046] 組織内の関心細胞の分布が特定されたなら、該組織内の関心細胞の密度を計算できる。更に、プロセッサ１０４は、当該組織における特定の生の値（ＳＵＶ）を有する特定の位置を、特定された細胞分布と関連付けることができる。
[0047] ステップ２１０は、組織内の関心細胞の代謝活性を示す較正された値を計算するステップを含む。プロセッサ１０４は、該較正された値を、前記生の値を組織内の関心細胞の特定された分布に基づいて補正することにより計算できる。例えば、組織の定義された体積に対して得られた平均ＳＵＶを、決定された細胞密度（全細胞又は癌細胞等の特定の関心細胞の）に対して正規化できる。通常、このことは、前記平均ＳＵＶが関心細胞の密度を示す係数で除算されることを意味する。このようにして、例えば、高いＳＵＶ値は、組織内の関心細胞の高い密度に基づいて、より低い較正値に補正され得る。
[0048] 組織内の複数の位置の代謝活性を示す生の値が計算される実施形態においては、各位置における較正された値（例えば、ＳＵＶの）が決定され得る。例えば、元の放射線画像内の各位置は特定された細胞分布に関連付けられ得るので、各位置における生の値（例えば、ＳＵＶ）は、当該位置における関心細胞の分布に基づいて補正することができる。次いで、元の放射線画像は該較正された値を示すように修正でき、これをＩ／Ｏ装置１０２又はディスプレイを介して出力することができる。
[0049] 当該放射線画像（例えば、図２に示されるステップ２０６で分析されるもの）は、任意の適切な放射線撮像方法によって、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴撮像（ ＭＲＩ）及び／又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）により取得できる。通常、当該画像はＰＥＴ画像である。
[0050] 例えば、ＰＥＴ撮像により決定される組織における代謝活性を示す値は、典型的にはＳＵＶである。しかしながら、当該相関／較正ステップは、ＰＥＴ画像から導出される異なる尺度、例えばＳＵＶｍａｘ、ＳＵＶｍｅａｎ、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ（ＭＴＶ）、Ｔｏｔａｌ Ｌｅｓｉｏｎ Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ（ＴＬＧ）又はその他の高次の所謂ラジオミクス特徴量にも適用できる。本明細書で使用される「代謝活性」は、人又は動物の身体の細胞による特定の化合物（「代謝産物」）を化学的に変換（又は処理）することを含む。１つの重要ではあるが限定するものではない例は、エネルギを得るためのグルコースの変換である。
[0051] 他の実施形態において、当該方法のステップ２０６は、組織の放射線画像を分析して、組織における代謝活性以外の生物学的パラメータを示す生の値を計算するステップを含み得る。一般的に、該生物学的パラメータは、機能的又は解剖学的診断撮像技術、特に放射線撮像方法によって評価することができる任意のプロセスに関連し得る。例えば、特定のＰＥＴトレーサを使用して、組織内の特定の生物学的パラメータの値を決定できる。幾つかの（網羅的ではない）例を示すと：１）組織内のＰＤ－Ｌ１表出を示す生の値は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体ＰＥＴトレーサ（例えば、８９Ｚｒ－アテゾリズマブ、１８Ｆ－ＢＭＳ－９８６１９２）を使用して得られるＰＥＴ画像から決定でき；２）組織内の腫瘍細胞浸潤リンパ球（例えば、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋Ｔ細胞）のレベルを示す生の値は、適切な抗体ＰＥＴトレーサ（例えば、８９Ｚｒ－Ｄｆ－ＩＡＢ２２Ｍ２Ｃ）で得られるＰＥＴ画像から決定でき；３）組織内の腫瘍細胞増殖を示す生の値は、１８Ｆ－ＦＬＴＰＥＴ撮像法を使用して得られる画像から決定でき；４）腫瘍細胞の低酸素症を示す生の値は、適切なトレーサで得られた（例えば、１８Ｆ－ＦＭＩＳＯ ＰＥＴ撮像を使用して）画像から計算できる。
[0052] 本明細書に記載の方法は、組織の顕微鏡画像を分析するステップを含む（例えば、図２に示されるステップ２０８において）。該顕微鏡画像は、通常、例えばデジタル顕微鏡により得られるデジタル光学顕微鏡画像である。該顕微鏡画像は、前記放射線画像の被検体であるのと同じ組織を示し、例えば、該顕微鏡画像は、生検から得られた組織標本、又は例えばＰＥＴを使用して撮像された被検者から採取された切除組織サンプルのものである。
[0053] 当該組織標本（例えば、生検又は被検者からの切除によって得られる）は、光学顕微鏡分析及び撮像のための既知の技術を使用して準備することができる。例えば、パラフィン包埋切片のヘモトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色が、病理分析のためにスライドガラス上の組織を視覚化するためのデフォルト技術である。免疫組織化学（ＩＨＣ）染色は、病理組織スライドの細胞上のタンパク質の過剰表出（過剰発現）を特定するためのよく知られたアプローチである。該染色は、標的タンパク質が正常と比較して過剰表出されている場合に組織の典型的な茶色の外観をもたらす。例えば、プログラムされたデスリガンド１（ＰＤ－Ｌ１）に対する抗体を使用することにより、その過剰表出を検出できる。その結果は、通常、いわゆる比例スコア、即ち陽性（閾値を超える）と示された腫瘍細胞のパーセンテージとして示される。
[0054] 病理画像取得のためにパラフィンで処理し、薄い顕微鏡切片にミクロトーム処理するに先立ち生検の形態の中間の３Ｄ表現を提供するために、当該生検又は切除された組織材料から、染色を伴い又は伴わずに、３Ｄ画像を得ることができる。このことは、例えば、光コヒーレンストモグラフィ、Ｘ線、及び／又は屈折率整合物質による組織の除去後の多焦点顕微鏡法によって実行できる。
[0055] 病理学スライドにおける特徴の検出は、該スライドのデジタル画像を分析することができる既知のコンピュータアルゴリズムを使用して実行され得る。例えば、畳み込みニューラルネットワークを、関心対象が病理医によって手動で注釈付された病理画像の注釈付きデータセットを提供することによって訓練することができる。このような対象（物体）は、例えば細胞核であり得る。また、細胞核の例えば腫瘍細胞又は免疫細胞への分類も、うまく訓練できる。このように、特定の実施形態において、深層学習コンピュータアルゴリズムを訓練及び／又は使用して、組織のデジタル画像上の細胞核を検出すること、及び腫瘍組織と非腫瘍組織とを区別することさえできる。
[0056] コンピュータベースの検出アルゴリズムも、関心細胞（例えば、特定のタンパク質を過剰表出させる）を自動的に検出するためにＩＨＣと組み合わせて使用できる。例えば、ＩＨＣ画像におけるＰＤ－Ｌ１の過剰表出に関して陽性であると分類される細胞の存在及び過多を決定できる。コンピュータベースの検出を使用することは、腫瘍病変等の関心領域内の物体の数及び密度の真の定量化を可能にする。
[0057] 図３は、本方法の一実施形態の更なる態様を示す。最初のステップにおいて、被検者の組織のＣＴ画像（図３Ａ）及びＦＤＧ－ＰＥＴ画像（図３Ｂ）が取得される。該画像を分析して、当該組織内に存在する腫瘍病変の位置を先ず特定する（図３Ａ及びＢに示される輪郭）。次に、生検（例えば、コア針生検）の位置又はＰＥＴ画像内の切除位置が特定される（図３Ｂに示される位置１～４）。次いで、ＰＥＴ画像内の生検位置に対応するボクセルのＳＵＶ値が計算される。
[0058] 特定された位置から得られた生検サンプル（例えば、上記したように、ＰＥＴ画像の定義された位置に対応する位置から得られたコア針生検サンプル）は、標準的な組織学的及び／又は免疫組織化学的技術を使用して処理され、顕微鏡分析のためのスライドを生成する。該スライドの光学顕微鏡画像は、デジタル顕微鏡によって取得される。該画像は、次いで、画像内で特定（識別）された細胞核を検出及び分類するために処理される。これにより、関心のある特定の細胞タイプ（例えば、癌細胞等）の２次元分布を決定できる。該二次元分布は、ＰＥＴ画像のボクセルサイズに対応するように３Ｄ細胞分布に外挿されて、平均化される。
[0059] 次のステップでは、ＰＥＴ画像内の各ボクセルについて、ＳＵＶ値が顕微鏡画像から決定された細胞分布に基づいて補正される。例えば、ＰＥＴによって取得された各ボクセルのＳＵＶは、当該ボクセルに対して決定された細胞密度（例えば、癌細胞密度）と相関する係数によりスケーリングされ、各ボクセルに関する較正されたＳＵＶを得る。次いで、当該組織内の各位置において較正されたＳＵＶを示す修正されたＰＥＴ画像が出力される。
[0060] 図４は、本方法の一実施形態の更なる態様を示す。図４に示される方法においては、腫瘍生検から導出された組織の病理学（すなわち、光学顕微鏡）画像が得られる。当該組織サンプルは、エフェクタＴ細胞を特定するために免疫組織化学（ＩＨＣ）を使用して染色されている。例えば、エフェクタＴ細胞は、ＣＤ８等のエフェクタＴ細胞表面マーカに対して向けられる抗体でラベル付けされ得る。顕微鏡画像は、エフェクタＴ細胞を示す染色を検出するように処理され、これにより、組織内のエフェクタＴ細胞の分布を決定すると共に、腫瘍内の各位置において浸潤するエフェクタＴ細胞の密度を計算できるようにする。
[0061] 当該組織の生検の位置をカバーするＦＤＧ－ＰＥＴ画像も取得される。ＦＤＧ－ＰＥＴ画像は、組織内の種々の位置におけるＳＵＶの表現を提供し、これは、各位置における代謝活動を示す。該ＦＤＧ－ＰＥＴ画像における各位置は、次いで、顕微鏡画像内の対応する位置に関連付けられる。次いで、該ＦＤＧ－ＰＥＴ画像における各ボクセルに関して取得された生のＳＵＶは、当該位置におけるエフェクタＴ細胞の決定された密度に比例する係数に基づいてスケーリングされる。当該ＦＤＧ－ＰＥＴ画像は、このようにして、組織サンプルの各位置における較正されたＳＵＶを表すように調整され、これらは、各位置における浸潤エフェクタＴ細胞の代謝活性のレベルを示す。
[0062] 図５は、ＦＤＧ－ＰＥＴのＳＵＶがＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞（エフェクタＴ細胞ではなく）の密度に基づいて補正されることを除き、原則として図５に示されるものと同様である、本方法の一実施形態の更なる態様を示す。図５に示す方法において、腫瘍生検の組織切片はＰＤ－Ｌ１に対する抗体を使用してＩＨＣにより染色される。次いで、当該組織の光学顕微鏡画像を処理してＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞を検出し、これにより、腫瘍内の各位置におけるＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の密度を計算できるようにする。
[0063] 当該組織の生検の位置をカバーするＦＤＧ－ＰＥＴ画像も取得される。該ＦＤＧ－ＰＥＴ画像の各ボクセルについて取得された生のＳＵＶは、次いで、該組織内の各位置におけるＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の決定された密度に比例する係数に基づいてスケーリングされる。このように、該ＦＤＧ－ＰＥＴ画像は、組織サンプルの各位置で較正されたＳＵＶを表すように調整され、これらは、各位置におけるＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍細胞の代謝活性のレベルを示す。
[0064] 本明細書において特に例えば図４及び図５を参照して説明された方法は、癌の診断、予後、及び治療（例えば、チェックポイント阻害剤による免疫療法）に対する反応の予測に特に適用可能である。免疫系を調節する治療法であるチェックポイント阻害免疫療法（ＣＩＴ）は、癌の重要な治療法になっており、一次治療でも多くの種類の癌に対してＦＤＡの承認を受けている。これらの治療法は、後期段階患者において持続的な反応を達成することができる。しかしながら、反応者の割合は、癌の種類にもよるが、単剤療法では１５～３０％に過ぎない。チェックポイント遮断療法のもう１つの特徴は、反応が明らかになる時点が遅いことである。
[0065] ＣＩＴの基本的なメカニズムは、腫瘍を異物として認識できる細胞傷害性Ｔ細胞の活性化である。標的細胞上のチェックポイント分子をブロックすることにより、エフェクタ機能を関与させることができ、浸潤するＴ細胞によって腫瘍細胞を殺すことができる。臨床的に最も重要なチェックポイントは、プログラムされた細胞死１／プログラムされた細胞死リガンド１（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１）である。腫瘍細胞でのＰＤ－Ｌ１分子の過剰発現は、米国のＮＳＣＬＣ一次治療における患者選択のためのバイオマーカとして使用されている。しかしながら、該バイオマーカは患者の反応の良い予測因子ではないことが明らかになった。考えられる理由は、このバイオマーカの発現の強い空間的及び時間的不均一性であり、これが、単一の時点での小さな生検に対する決定の有効性を制限する。
[0066] ＰＤ－Ｌ１は、腫瘍細胞の代謝活性の増加のサインである。しかしながら、エフェクタＴ細胞等の免疫細胞も、ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン等の既存の方法を使用して検出される代謝活性に寄与し得る。したがって、既知の方法を使用して、ＦＤＧ－ＰＥＴ信号を腫瘍細胞のＰＤ－Ｌ１過剰発現に定量的に関連付けることはできない。
[0067] 病理学から導出された有効な細胞密度及び任意選択としての細胞特性（例えば、細胞型、タンパク質過剰発現又は遺伝子突然変異）に関してＳＵＶ値を補正することにより、予後及び／又は治療的介入に対する応答との相関が改善し、放射線医学をクリニックにおける一層強力なツールにさせる。例えば、ＳＵＶ値は、癌細胞の密度及び／又は癌細胞とエフェクタＴ細胞との合成密度に関連され得る。この場合、細胞密度に正規化されたＳＵＶ値を、例えば患者の予後又は治療に対する反応の予測等の臨床的意思決定に使用できる。代わりに、ＳＵＶ由来のスコアは、組織のＩＨＣ画像から決定された腫瘍内のＰＤ－Ｌ１過剰発現癌細胞の密度に相関される。
[0068] 特に、例えば、本明細書で決定された較正値に対する相関は、患者及び臓器のコホート（集団）において確立され得、予後及び治療への反応、特に免疫療法に対する反応の予測、並びに治療に対する反応のモニタリングに関連され得る。特定の校正値に対する相関関係が確立されたなら、本方法を品質管理にも使用できる。
[0069] 更なる実施形態において、前記放射線画像データは、追加の入力（光学顕微鏡（すなわち、病理学）画像に加えて）を使用して更に較正することができる。例えば、ＣＴ及びＭＲＩ導出画像を使用して、微小環境の理解を更に向上させ、又は病理画像及び放射線画像の空間相関を向上させることができる。ＣＴ又はＭＲ画像及び病理画像における形態学的相関を、生検によりカバーされるボリューム外の病理情報の外挿に使用できる。一実施形態において、より良い画像位置合わせを可能にするために、ＣＴがＰＥＴと組み合わされる。他の実施形態において、ＣＴ画像における形態学的特徴を、病理学からの画像の位置合わせに使用できる。
[0070] 放射線（例えば、ＰＥＴ）画像から決定された生の値は、造影灌流ＣＴ画像から導出された灌流パラメータ（例えば、腫瘍における血管新生及び血流特性に関する情報を提供する）と組み合わせることもできる。ＣＴ灌流データ（血流（ＢＦ）、血液量（ＢＶ）及び平均通過時間（ＭＴＴ）等）は、時間／コントラスト強調曲線の分析によって取得される。一実施形態において、組織の灌流状態は、ＭＲ画像からも導出できる。
[0071] 他の実施形態は、生検位置の座標を一層正確に識別及び保存するために、画像誘導生検法を使用できる。このような方法は、放射線画像における特定の位置を顕微鏡（病理学）画像における対応する位置に、したがって斯様な位置における細胞の分布に関連付ける助けとなり得る。一実施形態においては、生検サンプルを採取する前に、放射線（例えば、ＰＥＴ）画像が取得される。このような実施形態において、生検は、標的とされる関心病変内の最大の（病理学で補正されていない）ＳＵＶの位置に誘導され得る。このようにして、臨床的意思決定のための最も重要なパラメータであるＳＵＶｍａｘを補正することができる。該補正されたＳＵＶは、生検／切除対ＰＥＴ／ＣＴ画像位置合わせのレベルに関連する不確実性を考慮した関連する信頼度レベルと一緒にレポートされ得る。
[0072] 更なる実施形態において、本方法は、代謝活性以外の生物学的パラメータに関連する放射線画像データを較正するために使用される。例えば、一実施形態において、当該方法は、例えばＰＤ－Ｌ１等の細胞表面マーカの発現を示す放射線データを較正するために使用され得る。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１放射性トレーサ等のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴのための分子プローブを使用して、腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現の密度を示す放射線画像を生成できる。ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴは細胞分解能に欠けるため、このＰＤ－Ｌ１放射線データは癌細胞上のＰＤ－Ｌ１ターゲットと免疫細胞上のものとを区別できない。本方法の実施形態において、このようなデータは、ＳＵＶ画像データに関して上述したのと同様の方法で、ＰＤ－Ｌ１に関して染色された組織の顕微鏡（病理学）画像と相関させることができる。このように、ＰＤ－Ｌ１のＰＥＴ画像は、臨床的に関連するパラメータである癌細胞上での発現を補正できる。
[0073] 上述した方法、システム、及び装置は例である。種々の構成は、必要に応じて、種々の手順又は構成要素を省略、置換、又は追加できる。例えば、代替構成において、当該方法は記載されたものとは異なる順序で実行され得、種々のステップを追加、省略、又は組み合わせることができる。また、特定の構成に関して説明されたフィーチャは、種々の他の構成で組み合わせることができる。これら構成の異なる態様及び要素は、同様の方法で組み合わせることができる。また、技術は進化しているため、上記要素の多くは例であり、当該開示又は請求項の範囲を制限するものではない。
[0074] 本開示の実施形態は、例えば、本開示の実施形態による方法、システム及びコンピュータプログラム製品のブロック図及び／又は動作図を参照して上述されている。ブロックに記載されている機能／動作は、フローチャートに示されている順序から外れて行われ得る。例えば、関連する機能／動作に応じて、順次に示された２つのブロックは実際に実質的に同時に実行され得、又は該ブロックは時には逆の順序で実行され得る。加えて又は代わりに、何れかのフローチャートに示されているブロックの全てが実施及び／又は実行されることを要するというものではない。例えば、所与のフローチャートが機能／動作を含む５つのブロックを有する場合、該５つのブロックのうちの３つだけが実施及び／又は実行される場合もある。この例において、５つのブロックのうちの３つのブロックの何れかが実施及び／又は実行され得る。
[0075] 例示的な構成（実装を含む）の完全な理解を提供するために、特定の詳細が説明に示されている。しかしながら、構成はこれらの特定の詳細なしで実施できる。例えば、よく知られている回路、プロセス、アルゴリズム、構造、及び技法は、構成が不明瞭になるのを避けるために、不必要な詳細なしで示されている。この説明は、構成例のみを提供し、請求項の範囲、適用可能性、又は構成を限定するものではない。むしろ、構成の前述の説明は、当業者に、説明された技術を実装するための有効な説明を提供するであろう。本開示の趣旨又は範囲から逸脱することなく、要素の機能及び配置に様々な変更を加えることができる。
[0076] 幾つかの例示的な構成を説明したが、本開示の趣旨から逸脱することなく、様々な修正、代替構成、及び同等物を使用することができる。例えば、上記の要素は、より大きなシステムの構成要素であり得、他の規則が、本開示の様々な実装又は技法の適用よりも優先されるか、さもなければ修正され得る。また、上記の要素を考察する前、考察中、又は考察した後に、幾つかのステップを実行することができる。
[0077] 本出願の説明及び図解が提供されたので、当業者は、以下の範囲から逸脱しない、本出願で論じられる一般的な発明の概念に含まれる変形、修正、及び代替の実施形態を想定することができる。
Claims (14)
- 被検者の組織に関連する放射線データを較正するためのコンピュータの作動方法であって、
前記組織の生物学的パラメータを示す生の値を計算するために該組織の放射線画像を分析するステップと、
前記組織の顕微鏡画像を分析して、該組織内の関心細胞の分布を特定するステップと、
前記組織内の関心細胞の生物学的パラメータを示す較正値を計算するステップであって、該較正値が前記生の値を前記組織内の関心細胞の前記特定された分布に基づいて補正することにより得られる、計算するステップと
を有し、
前記放射線画像が、ポジトロン放出断層撮影法により取得され、
前記組織の前記生物学的パラメータを示す前記生の値が、ポジトロン放出断層撮影法の撮像により取得される標準集積値である、コンピュータの作動方法。 - 前記生物学的パラメータが代謝活性を有する、請求項１に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記組織の放射線画像を分析して、該組織内の複数の位置における代謝活性を示す生の値を計算するステップと、
前記組織内の複数の位置を、前記顕微鏡画像を分析することにより特定された前記関心細胞の分布と関連付けるステップと、
前記組織内の複数の位置における関心細胞の代謝活性を示す較正値を計算するステップであって、該較正値が前記生の値を前記組織内の複数の位置の各々における前記関心細胞の特定された分布に基づいて補正することにより得られる、計算するステップと
を有する、請求項２に記載のコンピュータの作動方法。 - 前記放射線画像を、前記組織内の複数の位置における関心細胞の代謝活性を示す前記較正値を示すように修正するステップを更に有する、請求項３に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記組織が癌細胞を有すると疑われる、請求項１から４の何れか一項に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記関心細胞が癌細胞及び／又はエフェクタＴ細胞を有する、請求項５に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記組織の生物学的パラメータを示す前記生の値が、（１８－Ｆ）フルオロデオキシグルコースを使用したポジトロン放出断層撮影法の撮像により取得される標準集積値である、請求項１から６の何れか一項に記載のコンピュータ実施方法。
- 前記顕微鏡画像が生検又は前記組織からの切除された組織サンプルの組織化学的及び／又は免疫組織化学的染色によって得られる、請求項１から７の何れか一項に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記関心細胞の分布は、関心細胞の密度である、請求項１から８の何れか一項に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記関心細胞が、プログラムされた細胞死リガンド１を過剰発現させる癌細胞を有する、請求項１から９の何れか一項に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記生物学的パラメータが細胞マーカの発現を有する、請求項１から１０の何れか一項に記載のコンピュータの作動方法。
- 前記細胞マーカが、プログラムされた細胞死リガンド１である、請求項１１に記載のコンピュータの作動方法。
- 被検者の組織に関連する放射線データを較正するためのシステムであって、
前記組織の放射線画像及び該組織の顕微鏡画像を受信するためのインターフェースと、
メモリと、
プロセッサと
を有し、前記プロセッサは前記メモリに記憶された命令を実行して、
（ｉ）前記放射線画像から前記組織内の生物学的パラメータを示す生の値を計算し、
（ｉｉ）前記顕微鏡画像から前記組織内の関心細胞の分布を特定し、
（ｉｉｉ）前記組織内の関心細胞の生物学的パラメータを示す較正値を、前記生の値を前記組織内の関心細胞の前記特定された分布に基づいて補正することにより計算し、
前記放射線画像が、ポジトロン放出断層撮影法により取得され、
前記組織の前記生物学的パラメータを示す前記生の値が、ポジトロン放出断層撮影法の撮像により取得される標準集積値である、
システム。 - コンピュータ又はプロセッサにより実行された場合に該コンピュータ又はプロセッサに請求項１から１２の何れか一項に記載のコンピュータの作動方法を実行させるコンピュータ可読コードを有する、非一時的コンピュータ可読媒体。
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| Mitsuru IZUMISAWA et al.，"The relationship between histopathological findings in oral squamous cell carcinoma and FDG uptake on PET"，Oral Radiology，2003年，19;149-157 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113260311A (zh) | 2021-08-13 |
| EP3905955B1 (en) | 2022-07-27 |
| WO2020141137A1 (en) | 2020-07-09 |
| EP3905955A1 (en) | 2021-11-10 |
| EP3677185A1 (en) | 2020-07-08 |
| JP2022508462A (ja) | 2022-01-19 |
| US20220067939A1 (en) | 2022-03-03 |
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