JP7037814B2 - ホルボールエステルを有効成分とする軸索の伸展剤 - Google Patents
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Description
(1)ホルボールエステルを有効成分とする軸索の伸展剤。
(2)ホルボールエステルが、ホルボール12-ミリスタート13-アセタート又はホルボール12,13-ジブチレートであることを特徴とする上記(1)記載の軸索伸展剤。
(3)上記(1)又は(2)記載の軸索の伸展剤を含有する、タウタンパク質の凝集又はベータアミロイドの蓄積に起因する神経変性疾患の予防又は治療用医薬。
(4)神経変性疾患が、前頭側頭型認知症又はアルツハイマー病であることを特徴とする上記(3)記載の予防又は治療用医薬。
例示に限定されるものではない。
(PMAによる軸索の伸展)
10%ウシ胎児血清(FBS)を含むDulbecco‘s Modified Eagle Medium (DMEM)培地を加えた6cm dishにヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y株を1.0×104となるようにまいて37℃で24時間培養した。その後1.0nMの濃度となるようにDMSOで溶解したPMA(Sigma-Aldrich社製)、又はコントロールとして等量のDMSOのみを加えた2群に分けてさらに37℃で7日間培養した。7日間培養後の細胞の写真を図1に示す。
(PMAの濃度)
上記実施例1においては1.0nMの濃度となるようにDMSOで溶解したPMAを用いたが、さらに0.2、0.5、1.0、2.0nMの様々な濃度となるようにDMSOで溶解したPMAを用いて、実施例1と同様に軸索の伸展を調べた。結果を図2に示す。
(PMAによるアルツハイマー病培養神経細胞モデルの神経突起の伸展)
アルツハイマー病培養神経細胞モデルとしてβアミロイドを神経細胞に添加し、軸索の伸展を調べた。10%ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地を加えた6cm dishにヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y株を2.0×105となるようにまき、さらに4.0nMの濃度となるように神経成長因子(nerve growth factor:NGF)を加えて37℃で48時間培養した。その後、1)DMSOのみ、2)3.0nMの濃度となるようにβアミロイドを添加、3)3.0nMの濃度となるようにβアミロイドを添加+1.0nMの濃度となるようにPMAを添加、4)3.0nMの濃度となるようにβアミロイドを添加+5.0nMの濃度となるようにPMAを添加、の4群に分けてさらに48時間培養した。培養後、3)3.0nMの濃度となるようにβアミロイドを添加+1.0nMの濃度となるようにPMAを添加場合の写真を図3に示す。また、培養後、上記1)~4)それぞれにおいて、軸索の長さが細胞体の長さの10倍以上となっている細胞の割合を計算した結果を図4に示す。図4中、横軸はPMAの濃度、縦軸は神経突起の長さが細胞体の長さの10倍以上となっている細胞の割合(%)である。
(PMA処理による熱ショック転写因子の発現量の変化)
10%ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地を加えた6cm dishにヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y株を1.0×105となるようにまき、その後1.0nMの濃度となるようにDMSOで溶解したPMA(Sigma-Aldrich社製)、又はコントロールとして等量のDMSOのみを加えた2群に分けてさらに37℃で7日間培養した。7日間培養後の細胞を回収してウェスタンブロット解析を行った。ウェスタンブロット解析には各レーンに30μgのタンパク質をアプライし、電気泳動後、ニトロセルロース膜に転写されたものを解析した。HSF1とHSF2の検出には、過去に本発明者が作製した抗HSF1抗体と抗HSF2抗体を用い、HSP70の検出にはW27抗体(Santa Cruz Biotechnology社製)を用い、内部コントロールのベータアクチンには、M177-3抗体(MBL社製)を用いた。結果を図5に示す。
(PMA処理によるタウタンパク質を発現した軸索の伸展)
正常なタウタンパク質を発現した神経細胞、前頭側頭型認知症(FTLD)の原因となる変異型タウタンパク質(タウタンパク質の406番目のアミノ酸であるアルギニンがトリプトファンに置換)を発現した神経細胞を作製し、PMA処理を行った。
配列番号1に示す塩基配列からなるヒトのタウタンパク質をコードするcDNAをpEGFP-N1ベクターに組み込み、pEGFP-N1-tauベクターを作製した。さらに、前記cDNAのC末端側に緑色蛍光タンパク質(Green Fluorescent Protein:GFP)のcDNAをつなげ、GFPの蛍光によって可視化出来るタウタンパク質が発現するようにした。さらに上記pEGFP-N1-tau-GFPベクターをpShuttle-CMVベクターに組み込んだ。
上記配列番号1に示す塩基配列からなるcDNAをテンプレートとして、PCR法を用いて、タウタンパク質の406番目のアミノ酸であるアルギニンがトリプトファンに置き換わるように塩基の置換を行い、ヒトの変異型タウタンパク質をコードするcDNAを得た。置換のためのPCRに用いたフォワードプライマーの塩基配列を配列番号2に、リバースプライマーの塩基配列を配列番号3に示す。PCRの条件は、94℃1分、65℃2分、72℃3分を1サイクルとして30サイクル繰り返し、その後72℃5分処理し、その後4℃とした。ポリメラーゼはEx-Taq (タカラバイオ社製)を用いた。PCR産物は、cDNAの塩基配列を調べて正しく変異が入っていることを確認した。かかるヒトの変異型タウタンパク質をコードするcDNAをpEGFP-N1ベクターに組み込み、pEGFP-N1-tauR406Wベクターを作製し、前記cDNAのC末端側に緑色蛍光タンパク質(GFP)のcDNAをつなげ、GFPの蛍光によって可視化出来るタウタンパク質が発現するようにした。さらに上記pEGFP-N1-tauR406W-GFPベクターをpShuttle-CMVベクターに組み込んだ。なお、配列番号1における1240番目の塩基は正常型では「c」であるが、これが「t」に変わることによってタウタンパク質の406番目のアミノ酸のアルギニン(R)がトリプトファン(W)に変化し(R406W:タウタンパク質はアイソフォームが6種類知られており、慣例によりアミノ酸番号は441アミノ酸型最長アイソフォームに準じる)、前頭側頭型認知症(FTLD)の原因となることが知られている。
10%ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地を加えた6cm dishに、上記で作製した正常タウタンパク質を発現するヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y株、及び異常タウタンパク質(TauR406W)を発現するヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y株を1.0×104となるようにまき、37℃で24時間培養した。その後1.0nM、2.0nM又は4.0nMの濃度となるようにDMSOで溶解したPMA(Sigma-Aldrich社製)、又はコントロールとして等量のDMSOのみを加えてさらに37℃で7日間培養した。培養後、軸索の長さが細胞体の長さの5倍以上となっている細胞の割合を計算した。結果を図7に示す。図7中、縦軸は軸索の長さが細胞体の長さの5倍以上となっている細胞の割合(%)である。また、白カラムは、コントロールとして等量のDMSOを加えた場合である。
(PDBu処理による軸索の伸展)
ホルボールエステル化合物として実施例1~6ではPMAを用いたが、他のホルボールエステル化合物であるPDBuでも同様な伸展効果があるかどうかを調べた。10%ウシ胎児血清(FBS)を含むDMEM培地を加えた6cm dishに、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y株を1.0×104となるようにまき、37℃で24時間培養した。その後1.0nM、2.0nM又は4.0nMの濃度となるようにDMSOで溶解したPDBu(Sigma-Aldrich社製)、又はコントロールとして等量のDMSOのみを加えてさらに37℃で7日間培養した。培養後、軸索の長さが細胞体の長さの5倍以上となっている細胞の割合を計算した。結果を図8に示す。図8中、縦軸は軸索の長さが細胞体の長さの5倍以上となっている細胞の割合(%)である。また、白カラムは、コントロールとして等量のDMSOを加えた場合である。
Claims (3)
- ホルボールエステルを有効成分とする、タウタンパク質の凝集に起因する前頭側頭型認知症の予防又は治療用医薬であって、前記前頭側頭型認知症が、FTLD(frontotemporal lobar dengeration)-tau、FTLD-TDP、又はFTLD-FUSである、予防又は治療用医薬。
- 前頭側頭型認知症がFTLD-tauであって、前記FTLD-tauがピック病、皮質基底核変性症(CBD)、進行性核上性麻痺(PSP)、嗜銀顆粒性認知症(AGD)、神経原線維変化型老年認知症(SD-NFT)、MSTD、又はWMT-GGIであることを特徴とする請求項1記載の予防又は治療用医薬。
- ホルボールエステルが、ホルボール12-ミリスタート13-アセタート又はホルボール12,13-ジブチレートであることを特徴とする請求項1又は2記載の予防又は治療用医薬。
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