JP7034595B2 - Vitamin D3 stabilizing composition - Google Patents
Vitamin D3 stabilizing composition Download PDFInfo
- Publication number
- JP7034595B2 JP7034595B2 JP2017050253A JP2017050253A JP7034595B2 JP 7034595 B2 JP7034595 B2 JP 7034595B2 JP 2017050253 A JP2017050253 A JP 2017050253A JP 2017050253 A JP2017050253 A JP 2017050253A JP 7034595 B2 JP7034595 B2 JP 7034595B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- water
- solution
- composition
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Description
本発明は、ビタミンＤ３安定化組成物に関する。 The present invention relates to a vitamin D3 stabilizing composition.
ビタミンＤ（ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ）は、ビタミンの一種であり、脂溶性ビタミンに分類される。ビタミンＤはさらにビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール、Ｅｒｇｏｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）とビタミンＤ３（コレカルシフェロール、Ｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）に分けられる。ビタミンＤ２は植物に、ビタミンＤ３は動物に多く含まれ、ヒトではビタミンＤ３が重要な働きを果たしている。
ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）は、肝臓においてＣ２５の位置でヒドロキシ化の代謝を受け、２５－ヒドロキシコレカルシフェロール（別名：２５（ＯＨ）Ｄ３、カルシフェジオール）へと変化し肝細胞に貯えられ、必要なときにα－グロブリンと結合しリンパ液中に放出される。この代謝物を含めてビタミンＤ３として利用されている。
近年、このビタミンＤ３の代謝物である２５－ヒドロキシコレカルシフェロールの作用が注目を集めている。例えば筋肉の発達促進（特許文献１）、高血糖の改善（特許文献２）、生殖能力の改善（特許文献３）、エオタキシンの増加に伴って発症するアレルギー疾患の改善（特許文献４）などが代表的である。
また、その他の新たな用途開発も始まっている。
Vitamin D (vitamin D) is a kind of vitamin and is classified as a fat-soluble vitamin. Vitamin D is further divided into Vitamin D2 (Ergocalciferol) and Vitamin D3 (Cholecalciferol). Vitamin D2 is abundant in plants and vitamin D3 is abundant in animals, and vitamin D3 plays an important role in humans.
Vitamin D3 (cholecalciferol) undergoes hydroxyation metabolism at the C25 position in the liver, changes to 25-hydroxycholecalciferol (also known as 25 (OH) D3, calciumdioldiol) and is stored in hepatocytes. When needed, it binds to α-globulin and is released into the lymph. It is used as vitamin D3 including this metabolite.
In recent years, the action of 25-hydroxycholecalciferol, which is a metabolite of vitamin D3, has attracted attention. For example, promotion of muscle development (Patent Document 1), improvement of hyperglycemia (Patent Document 2), improvement of fertility (Patent Document 3), improvement of allergic diseases caused by an increase in eotaxin (Patent Document 4), etc. It is typical.
In addition, development of other new applications has begun.
一方、２５－ヒドロキシコレカルシフェロールやコレカルシフェロールは、化学的に極めて不安定なことが知られている。特に酸化による影響が大きい。通常、空気中で酸化されてその活性を速やかに消失することが知られている。特許文献５には、ビタミンＤと油成分、ポリグリセリン脂肪酸エステル多価アルコールを含む安定なマイクロエマルジョンの技術が開示されている。特許文献６には、活性型ビタミンＤ類を塩基性高分子物質中に分散してなる安定化組成物が記載されている。特許文献７には、ビタミンＤ３類とジブチルヒドロキシトルエンまたはブチルヒドロキシアニソールを低級アルコールに溶解後、賦形剤として結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウムのみを加えてビタミンＤ３類を吸着せしめ、次いで低級アルコールを留去して得られる安定なビタミンＤ３類が記載されている。特許文献８には、結晶セルロースまたは結晶セルロース・カルボキメチルセルロースナトリウムのみを賦形剤として添加することを特徴とする安定なビタミンＤ３類含有製剤の製造技術が開示されている。 On the other hand, 25-hydroxycholecalciferol and choleliciferol are known to be extremely unstable chemically. Especially, the influence of oxidation is large. It is usually known that it is oxidized in the air and its activity is rapidly lost. Patent Document 5 discloses a technique for a stable microemulsion containing vitamin D, an oil component, and a polyglycerin fatty acid ester polyhydric alcohol. Patent Document 6 describes a stabilizing composition in which active vitamin Ds are dispersed in a basic polymer substance. In Patent Document 7, vitamin D3s and dibutylhydroxytoluene or butylhydroxyanisole are dissolved in lower alcohol, and then only crystalline cellulose or crystalline cellulose / carboxymethyl cellulose sodium is added as an excipient to adsorb vitamin D3s, and then lower grade. Stable vitamin D3s obtained by distilling off alcohol are described. Patent Document 8 discloses a technique for producing a stable vitamin D3-containing preparation, which comprises adding only crystalline cellulose or crystalline cellulose / carboxymethyl cellulose sodium as an excipient.
本発明者らは、活性型である２５－ヒドロキシコレカルシフェロールの安定化を研究しているが、２５－ヒドロキシコレカルシフェロールやビタミンＤ３（コレカルシフェロール）が特定の水溶性セルロース誘導体を共存させることで安定性が増加する現象を見いだし、本発明を完成させた。 The present inventors are studying the stabilization of the active form of 25-hydroxycholecalciferol, in which 25-hydroxycholecalciferol and vitamin D3 (cholecalciferol) coexist with a specific water-soluble cellulose derivative. As a result, we found a phenomenon in which stability increases, and completed the present invention.
すなわち、本発明は、ビタミンＤ３が安定化された組成物を提供することを課題とする。 That is, it is an object of the present invention to provide a composition in which vitamin D3 is stabilized.
本発明の主な構成は以下の通りである。
１．ビタミンＤ３と、水溶性セルロース誘導体からなる組成物。
２．ビタミンＤ３が、コレカルシフェロール及び／又は活性ビタミンＤ３である１に記載の組成物。
３．活性ビタミンＤ３が２５－ヒドロキシコレカルシフェロールである２に記載の組成物。
４．水溶性セルロース誘導体１０００質量部当たりビタミンＤ３を０．１～１０質量部含む１～３のいずれかに記載の組成物。
５．水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースから選択される１以上である１～４のいずれかに記載の組成物。
６．水溶性セルロース誘導体とビタミンＤ３のエタノール溶液を混合し、ついでエタノールを含む混合溶液を減圧乾燥することを特徴とするビタミンＤ３の安定化組成物を製造する方法。
The main configurations of the present invention are as follows.
1. 1. A composition comprising vitamin D3 and a water-soluble cellulose derivative.
2. 2. The composition according to 1, wherein the vitamin D3 is choleciferol and / or the active vitamin D3.
3. 3. 2. The composition according to 2, wherein the active vitamin D3 is 25-hydroxycholecalciferol.
4. The composition according to any one of 1 to 3, which contains 0.1 to 10 parts by mass of vitamin D3 per 1000 parts by mass of a water-soluble cellulose derivative.
5. The composition according to any one of 1 to 4, wherein the water-soluble cellulose derivative is one or more selected from hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and methyl cellulose.
6. A method for producing a stabilizing composition of vitamin D3, which comprises mixing a water-soluble cellulose derivative and an ethanol solution of vitamin D3, and then drying the mixed solution containing ethanol under reduced pressure.
本発明によりビタミンＤ３が安定化された組成物を提供できる。本発明により得られた組成物は、ビタミンＤ３が長時間安定である。また本発明の組成物は、水に溶解又は分散するため、食品や医薬品の原料として極めて有用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a composition in which vitamin D3 is stabilized. Vitamin D3 is stable for a long time in the composition obtained by the present invention. Further, since the composition of the present invention is dissolved or dispersed in water, it is extremely useful as a raw material for foods and pharmaceuticals.
本発明は、ビタミンＤ３と、水溶性セルロース誘導体からなる組成物に係る発明である。
本発明に用いられるビタミンＤ３はコレカルシフェロールと活性型ビタミンＤ３類である。
活性型ビタミンＤ３類としては、２５－（ＯＨ）２－Ｄ３（２５－ヒドロキシコレカルシフェロール）、１α－ヒドロキシビタミンＤ３（１α－ＯＨ－Ｄ３）、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３（１α，２５－（ＯＨ）２－Ｄ３）、１α，２４－ジヒドロキシビタミンＤ３（１α，２４－（ＯＨ）２－Ｄ３）、１α，２４，２５－トリヒドロキシビタミンＤ３（１α，２４，２５－（ＯＨ）３－Ｄ３）、１α－ヒドロキシ－２４－オキソビタミンＤ３、１α，２５－ジヒドロキシ－２４－オキソビタミンＤ３、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３－２６，２３－ラクトン、１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３－２６，２３－パーオキシラクトン、２６，２６，２６，２７，２７，２７－ヘキサフルオロ－１α，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３などの１α位に水酸基を有する活性型ビタミンＤ３類、あるいは２５－ヒドロキシビタミンＤ３（２５－ＯＨ－Ｄ３）、２４－ヒドロキシビタミンＤ３（２４－ＯＨ－Ｄ３）、２４－オキソビタミンＤ３、２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３（２４，２５－（ＯＨ）２－Ｄ３）、２５－ヒドロキシ－２４－オキソビタミンＤ３、２５－ヒドロキシビタミンＤ３－２６，２３－ラクトン、２５－ヒドロキシビタミンＤ３－２６，２３－パーオキシラクトンなどの１α位に水酸基を有しない活性型ビタミンＤ３類などが挙げられる。
The present invention relates to a composition comprising vitamin D3 and a water-soluble cellulose derivative.
Vitamin D3 used in the present invention is choleciferol and active vitamin D3s.
Active vitamin D3s include 25- (OH) 2-D3 (25-hydroxycholecalciferol), 1α-hydroxyvitamin D3 (1α-OH-D3), 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 (1α, 25-). (OH) 2-D3), 1α, 24-dihydroxyvitamin D3 (1α, 24- (OH) 2-D3), 1α, 24,25-trihydroxyvitamin D3 (1α, 24,25- (OH) 3- D3), 1α-hydroxy-24-oxovitamin D3, 1α,25-dihydroxy-24oxovitamin D3, 1α,25-dihydroxyvitamin D3-26,23-lactone, 1α,25-dihydroxyvitamin D3-26,23 -Active vitamin D3s having a hydroxyl group at the 1α position such as peroxylactone, 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α, 25-dihydroxyvitamin D3, or 25-hydroxyvitamin D3 (25-). OH-D3), 24-hydroxyvitamin D3 (24-OH-D3), 24-oxovitamin D3, 24,25-dihydroxyvitamin D3 (24,25- (OH) 2-D3), 25-hydroxy-24- Examples thereof include active vitamin D3s having no hydroxyl group at the 1α position such as oxovitamin D3, 25-hydroxyvitamin D3-26,23-lactone and 25-hydroxyvitamin D3-26,23-peroxylactone.
これらの活性型ビタミンＤ３類の中でも、２５－（ＯＨ）２－Ｄ３（２５－ヒドロキシコレカルシフェロール又は「２５（ＯＨ）Ｄ３」）が好ましい。 Among these active vitamins D3, 25- (OH) 2-D3 (25-hydroxycholecalciferol or "25 (OH) D3") is preferable.
本発明で用いる水溶性セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースを例示することができる。本発明の実施に当たっては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下「ＨＰＣ」）が特に適する。 Examples of the water-soluble cellulose derivative used in the present invention include hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and methyl cellulose. Hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter “HPMC”) and hydroxypropylcellulose (hereinafter “HPC”) are particularly suitable for carrying out the present invention.
本発明に用いるＨＰＭＣは、メチルセルロースにヒドロキシプロポキシル基を導入したセルロースエーテルであり、水溶性のセルロース誘導体である。ＨＰＭＣは薬物の徐放性基材として知られているが、本発明の試験例で示すように、ビタミンＤ３の安定化は知られていない。本発明の目的に適したＨＰＭＣは、食品添加物用としても市販されている。このようなＨＰＭＣとしては、信越化学工業株式会社製のＨＰＭＣメトローズＳＥ－０６、メトローズＳＥ－５０、メトローズＮＥ－１００、メトローズＳＦＥ－４００、メトローズＮＥ－４０００、メトローズＳＦＥ－４０００を例示することができる。 The HPMC used in the present invention is a cellulose ether in which a hydroxypropoxyl group is introduced into methyl cellulose, and is a water-soluble cellulose derivative. HPMC is known as a sustained release substrate for drugs, but as shown in the test examples of the present invention, stabilization of vitamin D3 is not known. HPMCs suitable for the purposes of the present invention are also commercially available for food additives. Examples of such HPMC include HPMC Metros SE-06, Metros SE-50, Metros NE-100, Metros SFE-400, Metros NE-4000, and Metros SFE-4000 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. ..
ＨＰＣは、セルロースの水酸基を酸化プロピレンでエーテル化することで得られ、多数のヒドロキシプロピル基（－ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）を持つ。１グルコースあたりの置換された水酸基の平均数は置換度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ＤＳ）として表され、これは最大３である。しかしヒドロキシプロピル基にも水酸基が含まれるため、反応途中にここもエーテル化される。そのため、１グルコースあたりのヒドロキシプロピル基の数であるモル置換度（ｍｏｌｅｓ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ，ＭＳ）は３より大きくなる。
セルロースは結晶性が高いため、ＨＰＣを水溶性とするにはＭＳを４以上にする必要がある。また疎水基と親水基を持つため、下限臨界溶液温度（ＬＣＳＴ）は約４５℃で、これ以上の温度では不溶性となる。本発明においては水溶性であることが好ましい。
ＨＰＣは、食品添加物として広く利用されており、その安全性も熟知されている。ＨＰＣの分子量は、食品添加物として市販されているものとしては、質量平均分子量４００００～９１００００の範囲であるが、必要に応じて分子量の範囲を選択できる。本発明にあっては分子量の小さいものが好ましく、特に好ましくは、質量平均分子量が４００００～１４００００ものである。なおＨＰＣの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー法（ＧＰＣ法）で容易に測定可能である。
食品添加物として市販されているＨＰＣとしては、例えば日本曹達株式会社のセルニーＳＳＬ（分子量４００００）、セルニーＳＬ（分子量１０００００）、セルニーＬ（分子量１４００００）、セルニーＭ（分子量６２００００）、セルニーＨ（分子量９１００００）を例示することができる。
HPC is obtained by etherifying the hydroxyl group of cellulose with propylene oxide and has a large number of hydroxypropyl groups (-OCH 2 CH (OH) CH 3 ). The average number of substituted hydroxyl groups per glucose is expressed as the degree of substitution (DS), which is a maximum of 3. However, since the hydroxypropyl group also contains a hydroxyl group, it is also etherified during the reaction. Therefore, the degree of molar substitution (MS), which is the number of hydroxypropyl groups per glucose, is larger than 3.
Since cellulose has high crystallinity, it is necessary to set MS to 4 or more in order to make HPC water-soluble. Further, since it has a hydrophobic group and a hydrophilic group, the lower limit critical solution temperature (LCST) is about 45 ° C., and it becomes insoluble at a temperature higher than this. In the present invention, it is preferably water-soluble.
HPC is widely used as a food additive, and its safety is well known. The molecular weight of HPC is in the range of mass average molecular weight of 40,000 to 910000 as a food additive commercially available, but the range of molecular weight can be selected as needed. In the present invention, those having a small molecular weight are preferable, and those having a mass average molecular weight of 40,000 to 140000 are particularly preferable. The molecular weight of HPC can be easily measured by a gel permeation chromatography method (GPC method).
HPCs commercially available as food additives include, for example, Soda SL (molecular weight 40,000), Selney SL (molecular weight 100,000), Selney L (molecular weight 140000), Selney M (molecular weight 620000), and Selney H (molecular weight 620000). 910000) can be exemplified.
本発明の組成物を得るためには、ビタミンＤ３をエタノールなどの溶媒に溶解させる。溶媒としては水又はエタノールが好ましい。この溶解液を、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロースのいずれかと均質に混合し、混合終了後ビタミンＤ３を含む、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、メチルセルロースのいずれかの溶液を乾燥装置で乾燥させて溶媒を除去することで得ることができる。混合に当たっては、ビタミンＤ３が可能な限り小粒子として分散されるように混合する。必要に応じて高圧ホモジナイザーを用いることもできる。乾燥にあたっては、できるだけ低温で行うことが好ましく、真空凍結乾燥や減圧乾燥などの方法を採用することがより好ましい。 To obtain the composition of the present invention, vitamin D3 is dissolved in a solvent such as ethanol. Water or ethanol is preferable as the solvent. This lysate is homogeneously mixed with any of HPMC, HPC, and methylcellulose, and after the mixing is completed, a solution of HPMC, HPC, or methylcellulose containing vitamin D3 is dried with a drying device to remove the solvent. be able to. When mixing, vitamin D3 is mixed so as to be dispersed as small particles as much as possible. A high-pressure homogenizer can also be used if necessary. The drying is preferably performed at a low temperature as much as possible, and it is more preferable to adopt a method such as vacuum freeze-drying or vacuum drying.
水溶性セルロース誘導体とビタミンＤ３は、水溶性セルロース誘導体１０００質量部当たりコレカルシフェロール及び／又は２５－ヒドロキシコレカルシフェロール（２５（ＯＨ）Ｄ３）を０．１～１０質量部の比率となるようにすることが好ましい。
かくして得られる組成物は、水溶性セルロース誘導体の形成するマトリックス構造中にビタミンＤ３が分散した状態であって、水溶液中に速やかに溶解する。
またこの組成物は、澱粉や糖を加えて粉末とすることも可能である。
The ratio of the water-soluble cellulose derivative and vitamin D3 to 0.1 to 10 parts by mass of cholecalciferol and / or 25-hydroxycholecalciferol (25 (OH) D3) per 1000 parts by mass of the water-soluble cellulose derivative. It is preferable to do so.
The composition thus obtained has vitamin D3 dispersed in the matrix structure formed by the water-soluble cellulose derivative, and is rapidly dissolved in the aqueous solution.
This composition can also be made into a powder by adding starch or sugar.
以下に試験例を示し、本発明を説明する。
水溶性セルロース誘導体によるビタミンＤ３の安定性試験
（１）ビタミンＤ３
下記の表１に示すビタミンＤ３を用いて試験をおこなった。
The present invention will be described below with reference to test examples.
Stability test of vitamin D3 with water-soluble cellulose derivative (1) Vitamin D3
The test was performed using vitamin D3 shown in Table 1 below.
（２）使用セルロース誘導体
特許文献７、８の記載に基づいて、水不溶性の結晶セルロース及び本発明に使用する水溶性セルロース誘導体類として下記の表２に示す化合物を試験に用いた。
(2) Cellulose Derivatives Used Based on the descriptions in Patent Documents 7 and 8, the compounds shown in Table 2 below were used in the test as water-insoluble crystalline celluloses and water-soluble cellulose derivatives used in the present invention.
（３）試験方法
＜試料の調製＞
１）コレカルシフェロールの調製
コレカルシフェロール結晶１７５μｇを無水エタノール１７５０ｍｇに溶解させ溶液とした。
この溶液１．７５ｇを、バイアル瓶に予め秤量してあった各結晶セルロース及び水溶性セルロース誘導体類１ｇに加え、ボルテックスミキサーを用いて３分間撹拌混合した。その後、エタノールを減圧乾燥して除去し、試料を得た。
(3) Test method <Preparation of sample>
1) Preparation of cholecalciferol 175 μg of cholecalciferol crystals were dissolved in 1750 mg of absolute ethanol to prepare a solution.
1.75 g of this solution was added to 1 g of each crystalline cellulose and water-soluble cellulose derivatives previously weighed in a vial, and the mixture was stirred and mixed for 3 minutes using a vortex mixer. Then, ethanol was dried under reduced pressure and removed to obtain a sample.
２）２５（ＯＨ）Ｄ３の調製
２５（ＯＨ）Ｄ３ １０．２０５ｍｇを無水エタノール５００ｇに溶解させ溶液とした。この溶液２．５ｇをバイアル瓶に予め秤量してあった各結晶セルロース及びセルロース誘導体類１ｇに加え、ボルテックスミキサーを用いて３分間撹拌混合した。その後、エタノールを減圧乾燥し試料を得た。
2) Preparation of 25 (OH) D3 10.205 mg of 25 (OH) D3 was dissolved in 500 g of absolute ethanol to prepare a solution. 2.5 g of this solution was added to 1 g of each crystalline cellulose and cellulose derivatives which had been weighed in advance in a vial, and the mixture was stirred and mixed for 3 minutes using a vortex mixer. Then, ethanol was dried under reduced pressure to obtain a sample.
３）安定性試験
上記試料を６０℃の恒温槽で２週間保存し、ビタミンＤ３の残存率を測定した。
＜コレカルシフェロールの分析方法＞
１．コレカルシフェロール含有試料約０．０１ｇを精密に量り、２０ｍＬ程度の容器に入れ、１０ｍＬのホールピペットにてエタノールを加え撹拌し、５分間超音波にかけ撹拌後１ｍＬをエッペンチューブに採取し、１５０００ｐｒｍ ５分間遠心する。上清を試料溶液とする。
２．コレカルシフェロール標準品を約１ｍｇ／ｍＬとなるようエタノールにて調整後、０．１、０．５、１．０、５．０、１０．０μｇ／ｍＬとなるようエタノール溶液にて適宜希釈し、標準溶液とする。
試料溶液及び標準溶液それぞれ１０μＬを以下の条件の高速液体クロマトグラフィーに注入し、コレカルシフェロールのピーク面積を求め、標準溶液のコレカシフェノールのピーク面積から検量線（ｙ＝ｂｘ＋ａ：ａ＝切片、ｂ＝傾き）を求め、下記に示した計算法に従って試料のコレカルシフェロールの含量を求める。
３．測定条件
検出器 ： 紫外吸光光度計（測定波長 ２６５ｎｍ）
カラム ： 内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に粒径５μｍのオクタデシル化シリカゲルを充填したもの（Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ Ｃ－１８ ＵＧ－１２０ 株式会社資生堂製）
カラム温度： ４０℃
移動相 ： ８０％アセトニトリル水溶液
流速 ： １ｍＬ／分
４．計算法
コレカルシフェロール含量（μｇ／ｇ）＝（試料溶液のコレカルシフェロール面積－切片）／傾き×定容量／試料採取量×純度
3) Stability test The above sample was stored in a constant temperature bath at 60 ° C. for 2 weeks, and the residual rate of vitamin D3 was measured.
<Analysis method of cholecalciferol>
1. 1. Precisely weigh about 0.01 g of a sample containing cholecalciferol, put it in a container of about 20 mL, add ethanol with a 10 mL volumetric pipette, stir, apply ultrasonic waves for 5 minutes, stir, and then collect 1 mL in an Eppen tube, 15000 prism 5 Centrifuge for minutes. The supernatant is used as a sample solution.
2. 2. Cholecalciferol standard product is adjusted with ethanol to a concentration of about 1 mg / mL, and then appropriately diluted with an ethanol solution to a concentration of 0.1, 0.5, 1.0, 5.0, 10.0 μg / mL. , Standard solution.
10 μL of each of the sample solution and the standard solution was injected into high performance liquid chromatography under the following conditions, the peak area of cholecalciferol was determined, and the calibration line (y = bx + a: a = section, from the peak area of cholecassiphenol in the standard solution, b = tilt) is determined, and the content of cholecalciferol in the sample is determined according to the calculation method shown below.
3. 3. Measurement condition detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength 265 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm filled with octadecylated silica gel with a particle size of 5 μm (Capcellpak C-18 UG-120, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: 80% aqueous acetonitrile solution Flow rate: 1 mL / min 4. Calculation method Cholecalciferol content (μg / g) = (Colecalciferol area of sample solution-intercept) / slope x constant volume / sample collection amount x purity
＜２５（ＯＨ）Ｄ３の分析方法＞
１．２５（ＯＨ）Ｄ３含有試料約０．１ｇを２０ｍＬ程度の容器に精密に量り、１０ｍＬのホールピペットにてエタノールを加え撹拌し、１０分間超音波にかけ撹拌後約１ｍＬをエッペンチューブに移し、１５０００ｐｒｍ ５分間遠心する。上清を試料溶液とする。
２．２５（ＯＨ）Ｄ３標準品を１ｍｇ／ｍＬとなるようエタノールにて調整後、０．１、０．２、０．５、１．０、２．０μｇ／ｍＬとなるようエタノール溶液にて適宜希釈し、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液それぞれ１０μＬを以下の条件の高速液体クロマトグラフィーに注入し、２５（ＯＨ）Ｄ３のピーク面積を求め、標準溶液の２５（ＯＨ）Ｄ３のピーク面積から検量線（ｙ＝ｂｘ＋ａ：ａ＝切片、ｂ＝傾き）を求め、下記に示した計算法に従って試料の２５（ＯＨ）Ｄ３含量を求める。
３．測定条件
検出器 ： 紫外吸光光度計（測定波長 ２６５ｎｍ）
カラム ： 内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に粒径５μｍのオクタデシル化シリカゲルを充填したもの（Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ Ｃ－１８ ＵＧ－１２０ 株式会社資生堂製）
カラム温度： ４０℃
移動相 ： ８０％アセトニトリル水溶液
流速 ： １ｍＬ／分
４．計算法
２５（ＯＨ）Ｄ３含量（μｇ／ｇ）＝（試料溶液の２５（ＯＨ）Ｄ３面積－切片）／傾き×定容量／試料採取量×純度
<Analysis method of 25 (OH) D3>
Precisely weigh about 0.1 g of a sample containing 1.25 (OH) D3 in a container of about 20 mL, add ethanol with a 10 mL volumetric pipette, stir, apply ultrasonic waves for 10 minutes, stir, and then transfer about 1 mL to an Eppen tube. 15000plm Centrifuge for 5 minutes. The supernatant is used as a sample solution.
2.25 (OH) D3 standard product is adjusted with ethanol to 1 mg / mL, and then with ethanol solution to 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.0 μg / mL. Dilute appropriately to make a standard solution. 10 μL of each of the sample solution and the standard solution was injected into high performance liquid chromatography under the following conditions, the peak area of 25 (OH) D3 was obtained, and the calibration line (y = bx + a:) was obtained from the peak area of 25 (OH) D3 of the standard solution. (a = section, b = slope) is determined, and the 25 (OH) D3 content of the sample is determined according to the calculation method shown below.
3. 3. Measurement condition detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength 265 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm filled with octadecylated silica gel with a particle size of 5 μm (Capcellpak C-18 UG-120, manufactured by Shiseido Co., Ltd.)
Column temperature: 40 ° C
Mobile phase: 80% aqueous acetonitrile solution Flow rate: 1 mL / min 4. Calculation method 25 (OH) D3 content (μg / g) = (25 (OH) D3 area of sample solution-intercept) / slope x constant volume / sampling amount x purity
（４）結果
各試料の安定性試験結果を表３及び図１に示す。なお結果は、保存期間経過後の残存率で表している。
(4) Results The stability test results of each sample are shown in Table 3 and FIG. The results are expressed as the survival rate after the expiration of the storage period.
コレカルシフェロール、２５（ＯＨ）Ｄ３は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びメチルセルロースによって安定化することが確認できた。また結晶セルロースは殆ど全ての試料が安定化には逆効果であった。唯一、セオラスＵＦ－Ｆ７１１がやや安定化作用を示した。 Cholecalciferol, 25 (OH) D3 was confirmed to be stabilized by HPC, HPMC and methyl cellulose. In addition, crystalline cellulose had an adverse effect on stabilization in almost all samples. Only, Theoras UF-F711 showed a slight stabilizing effect.
Claims (2)
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースの２０℃、２％水溶液の粘度が２８０～５６０ｍｍ ２ ／sec又は２８００～５６００ｍｍ ２ ／sec、メチルセルロースの２０℃、２％水溶液の粘度が２８０～５６０ｍｍ ２ ／secのいずれかである組成物。 A composition containing 0.1 to 10 parts by mass of 25-hydroxycholecalciferol per 1000 parts by mass of a water-soluble cellulose derivative .
The water-soluble cellulose derivative has a viscosity of hydroxypropylmethylcellulose at 20 ° C. and a 2% aqueous solution of 280 to 560 mm 2 / sec or 2800 to 5600 mm 2 / sec , and a viscosity of methylcellulose at 20 ° C. and a 2% aqueous solution of 280 to 560 mm 2 / sec. A composition that is either .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016058560 | 2016-03-23 | ||
| JP2016058560 | 2016-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017178932A JP2017178932A (en) | 2017-10-05 |
| JP7034595B2 true JP7034595B2 (en) | 2022-03-14 |
Family
ID=60009102
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017050253A Active JP7034595B2 (en) | 2016-03-23 | 2017-03-15 | Vitamin D3 stabilizing composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7034595B2 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014143941A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Opko IP Holdings II, Inc. | Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2525478B2 (en) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | Active Vitamin D with improved stability (3) Lower solid preparation |
| JPH02240024A (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-25 | Ss Pharmaceut Co Ltd | Composition for active type vitamin d3s preparation |
| JP2963718B2 (en) * | 1990-03-06 | 1999-10-18 | グレラン製薬株式会社 | Preparations containing vitamin D |
| JP2845342B2 (en) * | 1990-04-28 | 1999-01-13 | 大正製薬株式会社 | Vitamin D Lower 3 Derivative-Containing Solid Preparation Composition |
| JP2974734B2 (en) * | 1990-07-12 | 1999-11-10 | 中外製薬株式会社 | Stable active vitamin D |
| JPH04198129A (en) * | 1990-11-28 | 1992-07-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Active type vitamin d>=3*s-containing composition |
| JPH05124966A (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-21 | Doujin Iyaku Kako Kk | Calcitriol solid preparation |
| JPH0640921A (en) * | 1992-01-10 | 1994-02-15 | Teijin Ltd | Activated-form vitamin d3 composition |
-
2017
- 2017-03-15 JP JP2017050253A patent/JP7034595B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014143941A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Opko IP Holdings II, Inc. | Stabilized modified release vitamin d formulation and method of administring same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| amazon「VD1000」販売頁，2021年03月11日 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017178932A (en) | 2017-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9320799B2 (en) | Esterified cellulose ethers having a specific substituent distribution | |
| TWI311464B (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US5487900A (en) | Stabilized vitamin D preparation | |
| EP2335704A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a strontium salt, vitamine D and a cyclodextrine | |
| JPS6360007B2 (en) | ||
| JP6742487B1 (en) | Pharmaceutical composition containing eldecalcitol | |
| JP7034595B2 (en) | Vitamin D3 stabilizing composition | |
| US20200188312A1 (en) | Composition comprising an organic liquid diluent and a specific hydroxyalkyl methylcellulose | |
| JP6851868B2 (en) | Vitamin D3 stabilizing composition | |
| CN108324686B (en) | Ellagic acid self-microemulsion and preparation method thereof | |
| WO2019236857A1 (en) | Pyrimethamine-based pharmaceutical compositions and methods for fabricating thereof | |
| JP2015172043A (en) | Capsule preparation containing nalfurafine hydrochloride | |
| JP6823511B2 (en) | Vitamin D3 stabilizing composition | |
| CN108143717A (en) | A kind of menthol nanoemulsion and preparation method thereof | |
| EP3897729B1 (en) | A sustained release composition comprising a methylcellulose | |
| US20220047498A1 (en) | A sustained release composition comprising a methylcellulose | |
| CN104865215A (en) | Ulipristal acetate tablet and method for determining dissolution of ulipristal acetate tablet | |
| Kumar et al. | Preparation and evaluation of sulfamethoxazole solid dispersion employing starch citrate-a new solubility enhancer | |
| RU2476873C1 (en) | Method of determining content of oestrogen and dexpanthenol in two-component medical drug by hplc | |
| CN115531329B (en) | Stable idecalcitol tablet | |
| JP2914690B2 (en) | Formulation containing stable vitamin D | |
| JP2963718B2 (en) | Preparations containing vitamin D | |
| RU2445958C2 (en) | Matrix tablet with trimetazidine prolonged-release base and method for preparing it | |
| Kumar et al. | Formulation and evaluation of curcumin Liquisolid tablets | |
| EP3704426B1 (en) | Method for the formulation of oil-soluble substances, and powders obtainable thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191024 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200812 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200901 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201020 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201020 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210323 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210512 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210512 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211109 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220119 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220119 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220119 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220127 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220201 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220301 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220302 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7034595 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |