JP7031085B1

JP7031085B1 - 検出方法、検出システム、プログラムおよび記録媒体

Info

Publication number: JP7031085B1
Application number: JP2021569120A
Authority: JP
Inventors: 一輝山内
Original assignee: Mitsubishi Electric Corp
Current assignee: Mitsubishi Electric Corp
Priority date: 2021-04-22
Filing date: 2021-04-22
Publication date: 2022-03-07
Anticipated expiration: 2041-04-22
Also published as: WO2022224417A1; CN117279564A; DE112021007565T5; JPWO2022224417A1

Abstract

交流の励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出方法は、候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示すニール緩和曲線を取得するステップ（Ｓ１）と、候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示すブラウン緩和曲線を取得するステップ（Ｓ２）と、ニール緩和曲線とブラウン緩和曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定するステップ（Ｓ３）と、交点粒子径よりも大きい粒子径を有する候補磁気粒子を検出対象磁気粒子として選択するステップ（Ｓ４）と、を備える。

Description

本開示は、磁気粒子を検出するための検出方法、検出システム、プログラムおよび記録媒体に関する。

近年、新たな免疫血清検査として、磁気粒子を用いた磁気的免疫検査の開発が進められている。磁気的免疫検査は、蛍光式を代表とする従来の免疫検査に必要な洗い工程を必要とせず、かつ、感度も高いというメリットを有する。さらに、人体に対する磁気信号の透明性から、被検査体を取り出すことのない体内診断へ磁気的免疫検査を適用することが期待されている。

磁気的免疫検査では、標的物質と抗原抗体反応で結合するタンパク質等の物質を磁気粒子に事前に付着させておくことで、磁気粒子からの磁気信号に基づいて標的物質の量及び位置を特定することが可能となる。

特開２０１３－２２８２８０号公報（特許文献１）には、交流磁場を用いた磁気的免疫検査方法及び検査装置が記載されている。特許文献１に記載の検査方法では、標的物質と結合した磁気粒子（以下、「結合粒子」と称する。）を永久磁石で沈殿させ、上澄みに存在する、標的物質と結合していない磁気粒子（以下、「未結合粒子」と称する。）のみを励磁して未結合粒子からの磁気信号を取得する。取得された磁気信号と標的物質を全く含まない試料中の磁気粒子からの磁気信号との差分をとることにより、結合粒子の量が間接的に検出される。

特開２０１３－２２８２８０号公報

R. Matthew Ferguson、他２名、「Optimization of nanoparticle core size for magnetic particle imaging」、J. Magn. Magn. Mater.、321 （2009）、pp1548-1551

特許文献１に記載の技術では、間接的な定量検査のため直接的な定量検査に比べて検出精度が低い。さらに、永久磁石を用いて結合粒子と未結合粒子とを分離する必要があるため、被検査体を体外に取り出さない体内検査には適用できない。

本開示は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、体内検査に適用可能であり、かつ、結合粒子を精度良く検出可能な検出方法、検出システム、プログラムおよび記録媒体を提供することである。

本開示のある局面の検出方法は、交流の励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する。検出方法は、候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得するステップと、候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得するステップと、第１曲線と第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定するステップと、交点粒子径よりも大きい粒子径を有する候補磁気粒子を検出対象磁気粒子として選択するステップと、を備える。

本開示のある局面の検出システムは、励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する。検出システムは、候補磁気粒子から検出対象磁気粒子を選択するための情報処理を実行するプロセッサを備える。プロセッサは、候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得し、候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得する。さらに、プロセッサは、第１曲線と第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定し、交点粒子径よりも大きい粒子径を有する候補磁気粒子を検出対象磁気粒子として選択する。

本開示のある局面のコンピュータプログラムは、励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出システムを支援する。コンピュータプログラムは、候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得するステップと、候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得するステップと、第１曲線と第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定するステップと、交点粒子径よりも大きい粒子径を有する候補磁気粒子を検出対象磁気粒子として選択するステップと、をコンピュータに実行させる。

本開示のある局面のコンピュータ読取り可能な記録媒体は、上記のコンピュータプログラムを記録する。

本開示によれば、交点粒子径よりも大きい粒子径を有する検出対称磁気粒子からの磁気信号の位相は、主にブラウン緩和時間に対応する。ブラウン緩和時間は、検出対象磁気粒子と標的物質との結合の有無に応じて異なる。そのため、結合粒子と未結合粒子とが存在する被検査体に励起磁場を印加したとき、ブラウン緩和時間の違いから結合粒子を精度良く検出できる。さらに、結合粒子と未結合粒子とを分離する必要がないため、体内検査にも適用可能である。

実施の形態１に係る検出システムの全体構成の一例を示す図である。検出システムの一部を示す斜視図である。情報処理装置のハードウェア構成の一例を示す図である。実施の形態１に係る磁気粒子の検出方法の流れを示すフローチャートである。ニール緩和曲線及びブラウン緩和曲線の一例を示す図である。結合粒子と未結合粒子との実効緩和曲線の一例を示す図である。結合粒子と未結合粒子との実効緩和曲線の他の例を示す図である。図４に示すステップＳ８のサブルーチンの流れを示すフローチャートである。ステップＳ８３，Ｓ８４の処理内容を示す図である。図４に示すステップＳ１０のサブルーチンの流れを示すフローチャートである。実施の形態２に係る検出システムの全体構成の一例を示す図である。実施の形態２における図４のステップＳ８のサブルーチンの流れを示すフローチャートである。実施の形態３に係る検出方法の処理の流れを示すフローチャートである。ステップＳ１１を実行するための装置の一例を示す図である。

以下、本開示の実施の形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。なお、図中同一または相当部分には同一符号を付してその説明は原則として繰り返さない。以下の図は各構成部材の大きさの関係が実際のものとは異なる場合がある。

実施の形態１．
（検出システムの全体構成）
図１は、実施の形態１に係る検出システムの全体構成の一例を示す図である。図１に示す検出システム１００は、励起磁場印加器１と、ゼロ磁場発生器２と、磁気センサ３と、信号増幅器５と、第１電源７と、第２電源８ａと、第３電源８ｂと、情報処理装置９と、を備える。

励起磁場印加器１は、被検査体６が置かれる領域に交流の励起磁場を印加する。具体的には、励起磁場印加器１は、第１電源７に接続されるコイルによって構成される。第１電源７から励起磁場印加器１に電流が流されることにより、被検査体６が置かれる領域に励起磁場が印加される。

被検査体６に励起磁場が印加されることにより、被検査体６に含まれる磁気粒子は、励起磁場と同じ周波数の基本波ｆ０の磁気信号とその高次高調波（ｎ×ｆ０）の磁気信号（高次高調波信号）とを発生する。

磁気粒子には、被検査体６に含まれる標的物質と抗原抗体反応で結合するタンパク質等の物質が付着されている。

ゼロ磁場発生器２は、被検査体６が置かれる領域にゼロ磁場領域を形成する。具体的には、ゼロ磁場発生器２は、磁化の方向が逆になるように対向配置された一対の電磁石２ａ，２ｂを含む。電磁石２ａ，２ｂは、第２電源８ａおよび第３電源８ｂにそれぞれ接続される。第２電源８ａおよび第３電源８ｂから電磁石２ａ，２ｂにそれぞれ電流が流されることにより、ゼロ磁場領域が発生する。

本実施の形態では、ゼロ磁場発生器２が電磁石２ａ，２ｂを含む場合について説明するが、ゼロ磁場発生器２は、電磁石２ａ，２ｂの代わりに、対向配置された２つの永久磁石あるいは永久磁石と電磁石との組み合わせを用いてもよい。２つの永久磁石によってゼロ磁場領域が形成される場合、第２電源８ａおよび第３電源８ｂが省略される。

磁気センサ３は、励起磁場が印加された被検査体６に含まれる磁気粒子からの磁気信号を検出する。磁気信号は、磁気粒子の磁気モーメントの変化を示す。信号増幅器５は、磁気センサ３から出力される磁気信号を増幅する。

情報処理装置９は、バスを介して、検出システム１００の各部に接続される。情報処理装置９は、検出システム１００の動作を制御するための各種の情報処理を実行する。情報処理装置９は、体内検査に適用可能であり、かつ、標的物質と結合したときに精度良く検出可能な磁気粒子を検出対象磁気粒子として選択する処理を実行する。さらに、情報処理装置９は、信号増幅器５から磁気信号を取得するとともに、第１電源から励起磁場と同じ周波数及び位相の参照信号を取得する。情報処理装置９は、磁気信号および参照信号を用いて、標的物質と結合した検出対象磁気粒子を検出する処理を実行する。

（ゼロ磁場領域）
図２は、検出システムの一部を示す斜視図である。図２に示す例では、ゼロ磁場発生器２に含まれる一対の電磁石２ａ，２ｂによって、線状のゼロ磁場領域（Field Free Line（ＦＦＬ））４が発生している。しかしながら、本実施の形態において、ゼロ磁場領域４の形状は線状に限定されない。例えば、ゼロ磁場領域４は、点状ゼロ磁場領域（Field Free Point（ＦＦＰ））あるいは面状などであってもよい。

電磁石２ａ，２ｂの電流バランスを変えることによって、線状のゼロ磁場領域４の位置及び方向が走査される。具体的には、電磁石２ａ，２ｂの位置に応じて定められる座標系の原点と線状のゼロ磁場領域４との距離（以下、「並進位置ｒ」と称する。）、及び、当該座標系に設定される軸と線状のゼロ磁場領域４との角度（以下、「角度θ」と称する。）は、電磁石２ａ，２ｂの電流バランスに応じて変化する。なお、ゼロ磁場領域４を走査させる方法は、これに限定されない。例えば、電磁石２ａ，２ｂの物理的移動によってゼロ磁場領域４を走査させてもよい。あるいは、ゼロ磁場領域４の位置を固定し、被検査体６を移動させることにより、被検査体６に対してゼロ磁場領域４を相対的に走査させてもよい。

（情報処理装置のハードウェア構成）
図３は、情報処理装置のハードウェア構成の一例を示す図である。図３に示されるように、情報処理装置９は、プロセッサ１２と、ＲＡＭ（Random Access Memory）１３と、読取部１４と、内部記憶部１５と、表示部１６と、操作部１７と、通信インターフェイス１８と、を含む。

プロセッサ１２は、例えばＣＰＵ（Central Processing Unit）であり、演算処理を実行する。ＲＡＭ１３は、プロセッサ１２の演算処理に伴って発生する一時的な情報を記憶する。プロセッサ１２は、内部記憶部１５に格納されたプログラム（検出プログラム１０を含む）を読み出して、ＲＡＭ１３に展開して実行する。

読取部１４は、例えばＣＤ－ＲＯＭ（Compact Disk Read Only Memory）などの光学記録媒体１１に記録された情報を読み取る。

内部記憶部１５は、例えばハードディスクドライブであり、検出プログラム１０などの各種のプログラムおよび各種のデータを記憶する。

表示部１６は、例えば液晶ディスプレイであり、プロセッサ１２の演算処理に応じて生成される画面を表示する。操作部１７は、例えばキーボード、マウスなどを含み、オペレータによる操作入力を受け付ける。

通信インターフェイス１８は、ネットワークを介して、外部の装置（例えばサーバ装置１９）と通信する。

検出プログラム１０は、磁気粒子の検出に関する処理の命令群を含む。検出プログラム１０は、例えば光学記録媒体１１に記録され、読取部１４によって読み取られ、内部記憶部１５に格納される。あるいは、検出プログラム１０は、通信インターフェイス１８によってサーバ装置１９からダウンロードされ、内部記憶部１５に格納されてもよい。

（磁気粒子の検出方法の流れ）
図４は、実施の形態１に係る磁気粒子の検出方法の流れを示すフローチャートである。図４に示すフローは、ＲＡＭ１３に展開した検出プログラム１０に従って、プロセッサ１２によって実行される。

まずステップＳ１において、情報処理装置９のプロセッサ１２は、候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示すニール緩和曲線を計算して取得する。さらにステップＳ２において、プロセッサ１２は、候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示すブラウン緩和曲線を計算して取得する。次にステップＳ３において、プロセッサ１２は、ニール緩和曲線とブラウン緩和曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定する。ステップＳ４において、プロセッサ１２は、交点粒子径よりも大きい粒子径を有する候補磁気粒子を検出対象磁気粒子として選択する。

候補磁気粒子は、被検査体６に与えられ磁気粒子の候補である。候補磁気粒子は、被検査体６に含まれる標的物質と結合可能な粒子であり、標的物質に応じて予め設計される。

磁気粒子の体積が小さい場合、当該磁気粒子の磁気特性は、熱の影響を受けやすい。熱の影響として、ニール緩和とブラウン緩和とが知られている。ニール緩和は、磁気粒子内において磁気モーメントが熱によりランダムに回転し、その結果、磁化が小さくなる現象である。ブラウン緩和は、磁気粒子自体の回転により、磁化が小さくなる現象である。

プロセッサ１２は、以下の式（１）及び式（２）を用いて、コア粒子半径ｒ_nとニール緩和時間τ_nとの関係を示すニール緩和曲線を計算する。なお、τ₀は緩和時間定数（ｓ）であり、Ｋは磁気粒子の異方性エネルギー（Ｊ／ｍ³）であり、ｋ_Bはボルツマン定数（Ｊ／Ｋ）であり、Ｔは磁気粒子の温度（Ｋ）である。プロセッサ１２は、候補磁気粒子および被検査体６に応じてオペレータによって入力された値を各パラメータに入力することにより、ニール緩和曲線を計算する。

プロセッサ１２は、以下の式（３）及び式（４）を用いて、流体力学的半径ｒ_fとブラウン緩和時間τ_bとの関係を示すブラウン緩和曲線を計算する。流体力学的半径ｒ_fは、磁気粒子のコアの外側の被膜、修飾基（標的物質と抗原抗体反応するタンパク質）、標的物質などを含んだ粒子の半径である。そのため、コア以外の構成により流体力学的半径が変化した場合、ブラウン緩和曲線のオフセットや傾きが変化する。なお、ηは磁気粒子の存在する媒体の粘度（Ｊｓ／ｍ³）である。プロセッサ１２は、候補磁気粒子および被検査体６に応じてオペレータによって入力された値を各パラメータに入力することにより、ブラウン緩和曲線を計算する。

図５は、ニール緩和曲線及びブラウン緩和曲線の一例を示す図である。なお、図５の横軸は、コア粒子半径ｒ_n及び流体力学的半径ｒ_fから換算される粒子径としてコア粒径が示される。プロセッサ１２は、式（１）及び式（２）から計算されたニール緩和曲線のコア粒子半径ｒ_nをコア粒径に換算すればよい。同様に、プロセッサ１２は、式（３）及び式（４）から計算されたブラウン緩和曲線の流体力学的半径ｒ_fをコア粒径に換算すればよい。

図５に示されるように、ニール緩和曲線２１の傾きはブラウン緩和曲線２２の傾きよりも大きく、コア粒径が小さいときに、ニール緩和時間はブラウン緩和時間よりも小さい。そのため、ニール緩和曲線２１とブラウン緩和曲線２２とは交わる。プロセッサ１２は、ニール緩和曲線２１とブラウン緩和曲線２２との交点に対応するコア粒径を交点粒子径として特定する。

磁気粒子の磁化の実効的な緩和時間（実効緩和時間）は、ニール緩和時間及びブラウン緩和時間のうち短い方に従う。図５において、実効緩和曲線２３は、候補磁気粒子におけるコア粒径と実効緩和時間との関係を示す。実効緩和曲線２３が示すように、交点粒子径よりも小さいコア粒径を有する候補磁気粒子では、ニール緩和時間に従って磁化が緩和され、交点粒子径よりも大きいコア粒径を有する候補磁気粒子では、ブラウン緩和時間に従って磁化が緩和される。

図６は、結合粒子と未結合粒子との実効緩和曲線の一例を示す図である。図７は、結合粒子と未結合粒子との実効緩和曲線の他の例を示す図である。図６，７において、符号２３ａは、標的物質を結合した候補磁気粒子（結合粒子）の実効緩和曲線を示す。符号２３ｂは、標的物質を結合していない候補磁気粒子（未結合粒子）の実効緩和曲線を示す。図６には、候補磁気粒子が標的物質と結合した後も回転運動可能であるときの実効緩和曲線２３ａ，２３ｂが示される。図７には、候補磁気粒子が標的物質と結合した後に回転運動不可能であるときの実効緩和曲線２３ａ，２３ｂが示される。

図６，７に示されるように、交点粒子径よりも小さいコア粒径では、結合粒子の実効緩和曲線２３ａと未結合粒子の実効緩和曲線２３ｂとの差異がほとんど見られない。これに対し、交点粒子径よりも大きいコア粒径では、結合粒子の実効緩和曲線２３ａと未結合粒子の実効緩和曲線２３ｂとの差が大きくなる。すなわち、交点粒子径よりも大きいコア粒径を有する候補磁気粒子の緩和時間は、標的物質に結合しているか否かによって異なる。そのため、交点粒子径よりも大きいコア粒径を有する候補磁気粒子に励起磁場を印加したとき、標的物質に結合しているか否かによって、候補磁気粒子からの磁気信号の位相が異なる。すなわち、位相情報を用いることにより結合粒子と未結合粒子とを弁別することが可能となる。そこで、図６，７に示されるように、プロセッサ１２は、交点粒子径よりも大きいコア粒径を有する候補磁気粒子を検出対象磁気粒子として選択する。

図４に戻って、ステップＳ５以降の処理を説明する。ステップＳ５において、プロセッサ１２は、電磁石２ａ，２ｂへの電力供給を制御する指令を生成し、生成した指令を第２電源８ａおよび第３電源８ｂに出力する。これにより、第２電源８ａおよび第３電源８ｂは、指令に応じて、電磁石２ａ，２ｂへの電力供給を開始する。その結果、被検査体６にゼロ磁場領域が発生する。なお、被検査体６には、候補磁気粒子が注入されている。

次にステップＳ６において、プロセッサ１２は、励起磁場印加器１への電力供給を制御する指令を生成し、生成した指令を第１電源７に出力する。これにより、第１電源７は、指令に応じて、励起磁場印加器１への電力供給を開始する。その結果、被検査体６に交流の励起磁場が印加される。

次にステップＳ７において、プロセッサ１２は、第２電源８ａおよび第３電源８ｂから電磁石２ａ，２ｂへの電流バランスを調整することにより、被検査体６におけるゼロ磁場領域を走査する。なお、ステップＳ５においてゼロ磁場領域が１回目の走査位置に位置している場合、１回目のステップＳ７は省略される。

次にステップＳ８において、プロセッサ１２は、励起磁場による検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化を検出し、検出結果を記憶する。

次にステップＳ９において、プロセッサ１２は、被検査体６におけるゼロ磁場領域の走査が終了したか否かを判定する。走査が終了していない場合（ステップＳ９でＮＯ）、処理は、ステップＳ７に戻る。これにより、ゼロ磁場領域の各走査位置について、ステップＳ７およびステップＳ８が実施される。

走査が終了した場合（ステップＳ９でＹＥＳ）、ステップＳ１０において、プロセッサ１２は、記憶している検出結果を用いて、被検査体６において標的物質が存在している空間分布を示す画像を生成する処理（空間分布イメージング）を実行する。

なお、ステップＳ５とステップＳ６との順序は逆であってもよい。また、ステップＳ７とステップＳ８との順序は逆であってもよい。

（ステップＳ８のサブルーチン）
図８は、図４に示すステップＳ８のサブルーチンの流れを示すフローチャートである。図８に示されるように、ステップＳ８１において、プロセッサ１２は、励磁磁場に応じた、ゼロ磁場領域に存在する検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化を示す磁気信号を信号増幅器５から取得する。次にステップＳ８２において、プロセッサ１２は、磁気信号をフーリエ変換する。基本波信号の大部分は、励起磁場による。そのため、ステップＳ８２において、プロセッサ１２は、磁気モーメントの変化に応じて発生する高次高調波信号の位相を検出することが好ましい。

次にステップＳ８３において、プロセッサ１２は、結合粒子の信号位相を基準位相として、磁気信号を回転変換する。ステップＳ８４において、プロセッサ１２は、回転変換後の磁気信号における基準位相の成分を結合粒子の信号として取得する。すなわち、プロセッサ１２は、磁気信号の位相に基づいて、検出対象磁気粒子と標的物質との結合の有無を判定し、結合粒子の信号を取得する。プロセッサ１２は、取得した結合粒子の信号とゼロ磁場領域の走査位置を示す情報（上記の並進位置ｒ及び角度θ）とを対応付けて記憶する。

図９は、ステップＳ８３，Ｓ８４の処理内容を示す図である。図９において、Ｘ軸は、検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化のうち、交流の励起磁場に対する追随成分を示す。Ｙ軸は、検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化のうち、交流の励起磁場に対する遅れ成分を示す。遅れ成分は、追随成分に対して９０°ずれている。

図９の左側には、フーリエ変換後の磁気信号３０がＸＹ平面にプロットされた状態が示される。結合粒子の信号位相３１および未結合粒子の信号位相３２は、予め測定され、情報処理装置９に登録されている。情報処理装置９は、結合粒子の信号位相３１が基準位相となるように、磁気信号３０を回転変換する。これにより、Ｘ軸がＸ’軸に回転変換され、Ｙ軸がＹ’軸に回転変換される。なお、プロセッサ１２は、図６，７に示される結合粒子の実効緩和曲線２３ａの緩和時間から結合粒子の信号位相３１を計算し、計算結果に応じて回転変換行列を算出すればよい。

プロセッサ１２は、回転変換後の磁気信号３０のＸ’軸成分を結合粒子の信号として取得する。

（ステップＳ１０のサブルーチン）
図１０は、図４に示すステップＳ１０のサブルーチンの流れを示すフローチャートである。図１０には、公知の逐次近似画像再構成法を用いて、結合粒子の空間分布を示す画像を生成する方法が示される。

図１０に示されるように、ステップＳ１０１において、プロセッサ１２は、ステップＳ８において記憶した結合粒子の信号及びゼロ磁場領域の走査位置を示す情報からサイノグラム（以下、「測定サイノグラム」と称する。）を生成する。サイノグラムは、横軸を角度θ、縦軸を並進位置ｒとする信号マップである。

次にステップＳ１０２において、プロセッサ１２は、結合粒子の分布を仮定する。ステップＳ１０３において、プロセッサ１２は、ステップＳ１０２において仮定した分布を用いて、仮定サイノグラムを生成する。ステップＳ１０４において、プロセッサ１２は、ステップＳ１０１において生成した測定サイノグラムとステップＳ１０３において生成した仮定サイノグラムとの誤差を算出する。ステップＳ１０５において、プロセッサ１２は、誤差が予め定められた収束条件以下であるか否かを判定する。ステップＳ１０５においてＮＯの場合、処理はステップＳ１０２に戻る。

プロセッサ１２は、ステップＳ１０２からステップＳ１０４の処理を誤差が収束条件以下になるまで繰り返す。

ステップＳ１０５においてＹＥＳの場合、ステップＳ１０６において、プロセッサ１２は、収束条件を満たす仮定サイノグラムに対応する、結合粒子の空間分布を示す画像を示すデータ（空間分布イメージデータ）を生成し、生成したデータを出力する。例えば、プロセッサ１２は、結合粒子の空間分布を示す画像を表示部１６に表示させる。

「R. Matthew Ferguson、他２名、「Optimization of nanoparticle core size for magnetic particle imaging」、J. Magn. Magn. Mater.、321 （2009）、pp1548-1551」（非特許文献１）に記載されているように、従来の磁気粒子イメージング装置では、緩和遅れの影響が最小となるように励磁周波数や磁気粒子のコアサイズが選定されることが一般的であった。しかしながら、緩和遅れにより信号強度が多少小さくなったとしても、磁気信号の位相から結合粒子と未結合粒子とを弁別することによって、結合粒子の空間分布をイメージングすることができる。これにより、結果的に画像のコントラストを向上できる。

なお、ここでは、ゼロ磁場領域４が線状である場合について説明した。しかしながら、上述したように、ゼロ磁場領域の形状は線状に限定されない。ゼロ磁場領域４の形状が線状でない場合であって、ゼロ磁場領域４の走査位置とその走査位置での信号強度との対応を表す情報を用いて、仮定の分布から得られる仮定値と測定値との誤差が収束条件以下になるように仮定の分布を決定する処理が実施されればよい。

実施の形態２．
図１１は、実施の形態２に係る検出システムの全体構成の一例を示す図である。図１１に示されるように、実施の形態２に係る検出システム１００Ａは、実施の形態１に係る検出システム１００と比較して、信号増幅器５および情報処理装置９の代わりにロックインアンプ２０及び情報処理装置９Ａをそれぞれ備える点で相違する。

ロックインアンプ２０は、入力信号の中から既知の周波数および位相を有する信号を抽出する。ロックインアンプ２０には、入力信号として、磁気センサ３によって測定された磁気信号が入力される。さらに、ロックインアンプ２０には、第１電源７から、交流の励起磁場と同じ周波数及び位相を有する参照信号が入力される。ロックインアンプ２０は、予め定められた設定に従って、結合粒子からの磁気信号の位相と一致するように参照信号の位相を調整する。ロックインアンプ２０は、入力信号と調整後の参照信号との同期検波を行なうことにより、磁気センサ３によって測定された磁気信号の中から、結合粒子に特有の位相の高次高調波信号を抽出し、抽出した信号を情報処理装置９Ａに出力する。

情報処理装置９Ａは、実施の形態１に係る情報処理装置９と同様のハードウェア構成を有する。プロセッサ１２は、実施の形態１と同様に、図４に示すフローチャートに従って、処理を実行する。

図１２は、実施の形態２における図４のステップＳ８のサブルーチンの流れを示すフローチャートである。

図１２に示されるように、ステップＳ８５において、プロセッサ１２は、ロックインアンプ２０の同期検波によって得られる信号を受ける。当該信号は、上述したように、結合粒子に特有の位相を有する高次高調波信号である。次にステップＳ８６において、プロセッサ１２は、ステップＳ８５において受信した信号を、結合粒子の信号として取得する。

実施の形態３．
図１３は、実施の形態３に係る検出方法の処理の流れを示すフローチャートである。図１３に示すフローチャートは、図４に示すフローチャートと比較して、ステップＳ１１及びステップＳ１２を含む点で相違する。

図１３に示されるように、ステップＳ４の後のステップＳ１１において、交点粒子径よりも小さいコア粒径を有する磁気粒子を削減するために、候補磁気粒子の中から、交点粒子径よりも大きいコア粒径を有する検出対象磁気粒子が抽出される。

図１４は、ステップＳ１１を実行するための装置の一例を示す図である。図１４に示されるように、装置は、候補磁気粒子４１を通すためのカラム４５と、カラム４５の外部に配置された永久磁石４０と、を含む。

候補磁気粒子４１は、交点粒子径よりも大きいコア粒径を有する検出対象磁気粒子４２と、交点粒子径よりも小さいコア粒径を有する対象外磁気粒子４３と、を含む。検出対象磁気粒子４２の方が磁化しやすいため、磁場の力をより大きく受ける。したがって、カラム４５に候補磁気粒子４１を投入すると、検出対象磁気粒子４２は磁場に引き寄せられ、対象外磁気粒子４３はカラム４５内を通過する。これにより、検出対象磁気粒子４２と対象外磁気粒子とが分離され、検出対象磁気粒子４２が抽出される。なお、永久磁石の代わりに、コイル及び磁性体で構成される電磁石を用いてもよい。あるいは、メッシュ状の篩を用いて、物理的に検出対象磁気粒子４２を抽出してもよい。

図１３に示されるように、ステップＳ１１の後のステップＳ１２において、抽出された検出対象磁気粒子４２が被検査体６に注入される。ステップＳ１２の後、図４と同じステップＳ５～Ｓ１０が実施される。

交点粒子径よりも小さいコア粒径を有する候補磁気粒子の信号は、標的物質に結合しているか否かに依らず同位相となる。そのため、結合粒子と未結合粒子との弁別には利用できない。候補磁気粒子から交点粒子径よりも小さいコア粒径を有する候補磁気粒子を削減しておくことによって、弁別には寄与しない余分な信号が信号増幅器５あるいはロックインアンプ２０に入力される割合を低減できる。これにより、検出対称磁気粒子による信号をより増幅することが可能となり、Ｓ／Ｎが改善される。

変形例．
上記の説明では、検出システムは、結合粒子の空間分布を示す画像を生成するものとした。しかしながら、空間分布イメージングの必要のない総量検査の場合、図４に示すステップＳ５及びステップＳ７からステップＳ１０を省略できる。

今回開示された実施の形態は、すべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本開示の範囲は、上記した実施の形態の説明ではなくて請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味及び範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。

１励起磁場印加器、２ゼロ磁場発生器、２ａ，２ｂ電磁石、３磁気センサ、４ゼロ磁場領域、５信号増幅器、６被検査体、７第１電源、８ａ第２電源、８ｂ第３電源、９，９Ａ情報処理装置、１０検出プログラム、１１光学記録媒体、１２プロセッサ、１３ＲＡＭ、１４読取部、１５内部記憶部、１６表示部、１７操作部、１８通信インターフェイス、１９サーバ装置、２０ロックインアンプ、２１ニール緩和曲線、２２ブラウン緩和曲線、２３，２３ａ，２３ｂ実効緩和曲線、４０永久磁石、４１候補磁気粒子、４２検出対象磁気粒子、４３対象外磁気粒子、４５カラム、１００，１００Ａ検出システム。

Claims

交流の励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出方法であって、
前記検出対象磁気粒子の候補となる候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得する第１ステップと、
前記候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得する第２ステップと、
前記第１ステップで取得した前記第１曲線と前記第２ステップで取得した前記第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定する第３ステップと、
前記第３ステップで特定した前記交点粒子径よりも大きい粒子径を前記候補磁気粒子が有する場合に前記第１ステップおよび前記第２ステップでの取得の対象であった前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択し、前記第３ステップで特定した前記交点粒子径よりも大きい粒子径を前記候補磁気粒子が有していない場合に前記第１ステップおよび前記第２ステップでの取得の対象であった前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択しない第４ステップと、を備える、検出方法。
前記検出対象磁気粒子に前記励起磁場を印加する第５ステップと、
前記励起磁場による前記検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化を検出する第６ステップと、をさらに備える、請求項１に記載の検出方法。
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記第６ステップは、
前記磁気モーメントの変化に応じて発生する高次高調波信号の位相を検出するステップと、
前記位相に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定するステップと、を含む、請求項２に記載の検出方法。
前記検出対象磁気粒子および前記標的物質が存在する被検査体にゼロ磁場領域を発生させる第７ステップと、
前記被検査体において前記ゼロ磁場領域を走査する第８ステップと、
前記被検査体において、前記標的物質と結合していると判定された前記検出対象磁気粒子の空間分布を示す画像を生成する第９ステップと、をさらに備える、請求項３に記載の検出方法。
前記候補磁気粒子から前記検出対象磁気粒子を抽出する第１０ステップと、
前記第１０ステップによって抽出された前記検出対象磁気粒子を、前記検出対象磁気粒子と結合可能な標的物質が存在する被検査体に注入する第１１ステップと、をさらに備える、請求項１または２に記載の検出方法。
励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出システムであって、
前記検出対象磁気粒子の候補となる候補磁気粒子から前記検出対象磁気粒子を選択するための情報処理を実行するプロセッサを備え、
前記プロセッサは、
前記候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得する第１処理と、
前記候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得する第２処理と、
前記第１処理で取得した前記第１曲線と前記第２処理で取得した前記第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定する第３処理と、
前記第３処理で特定した前記交点粒子径よりも大きい粒子径を前記候補磁気粒子が有する場合に前記第１処理および前記第２処理での取得の対象であった前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択し、前記第３処理で特定した前記交点粒子径よりも大きい粒子径を前記候補磁気粒子が有していない場合に前記第１処理および前記第２処理での取得の対象であった前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択しない第４処理と、を実行する、検出システム。
前記励起磁場を前記検出対象磁気粒子に印加する印加器と、
前記励起磁場による前記検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化を示す磁気信号を検出するセンサと、をさらに備える、請求項６に記載の検出システム。
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記プロセッサは、さらに、
前記磁気信号に基づいて、前記磁気モーメントの変化に応じて発生する高次高調波信号の位相を検出する第５処理と、
前記位相に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定する第６処理と、を実行する、請求項７に記載の検出システム。
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記検出システムは、
前記磁気信号から、前記検出対象磁気粒子のうち前記標的物質と結合した粒子に対応する位相の高次高調波信号を抽出するロックインアンプをさらに備え、
前記プロセッサは、
前記高次高調波信号に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定する第７処理を実行する、請求項７に記載の検出システム。
前記検出対象磁気粒子および前記標的物質が存在する被検査体にゼロ磁場領域を発生さるゼロ磁場発生器と、
前記被検査体において前記ゼロ磁場領域を走査する走査部と、をさらに備え、
前記プロセッサは、
前記ゼロ磁場領域の走査位置と前記結合の有無の判定結果とに基づいて、前記被検査体において、前記標的物質と結合していると判定された前記検出対象磁気粒子の空間分布を示す画像を生成する第８処理を実行する、請求項８または９に記載の検出システム。
励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出システムを支援するコンピュータプログラムであって、
前記検出対象磁気粒子の候補となる候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得する第１ステップと、
前記候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得する第２ステップと、
前記第１ステップで取得した前記第１曲線と前記第２ステップで取得した前記第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定する第３ステップと、
前記第３ステップで特定した前記交点粒子径よりも大きい粒子径を前記候補磁気粒子が有する場合に前記第１ステップおよび前記第２ステップでの取得の対象であった前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択し、前記第３ステップで特定した前記交点粒子径よりも大きい粒子径を前記候補磁気粒子が有していない場合に前記第１ステップおよび前記第２ステップでの取得の対象であった前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択しない第４ステップと、をコンピュータに実行させる、コンピュータプログラム。
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記コンピュータプログラムは、
前記励起磁場による前記検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化に応じて発生する高次高調波信号の位相に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定する第５ステップを前記コンピュータにさらに実行させる、請求項１１に記載のコンピュータプログラム。
前記検出システムは、
前記検出対象磁気粒子および前記標的物質が存在する被検査体にゼロ磁場領域を発生さるゼロ磁場発生器と、
前記被検査体において前記ゼロ磁場領域を走査する走査部と、を備え、
前記コンピュータプログラムは、
前記ゼロ磁場領域の走査位置と前記結合の有無の判定結果とに基づいて、前記被検査体において、前記標的物質と結合していると判定された前記検出対象磁気粒子の空間分布を示す画像を生成する第６ステップを前記コンピュータにさらに実行させる、請求項１２に記載のコンピュータプログラム。
交流の励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出方法であって、
候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得するステップと、
前記候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得するステップと、
前記第１曲線と前記第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定するステップと、
前記交点粒子径よりも大きい粒子径を有する前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択するステップと、
前記検出対象磁気粒子に前記励起磁場を印加するステップと、
前記励起磁場による前記検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化を検出するステップと、を備え、
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記検出するステップは、
前記磁気モーメントの変化に応じて発生する高次高調波信号の位相を検出するステップと、
前記位相に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定するステップと、を含む、検出方法。
励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出システムであって、
候補磁気粒子から前記検出対象磁気粒子を選択するための情報処理を実行するプロセッサを備え、
前記プロセッサは、
前記候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得し、
前記候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得し、
前記第１曲線と前記第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定し、
前記交点粒子径よりも大きい粒子径を有する前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択し、
前記検出システムは、
前記励起磁場を前記検出対象磁気粒子に印加する印加器と、
前記励起磁場による前記検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化を示す磁気信号を検出するセンサと、をさらに備え、
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記プロセッサは、さらに、
前記磁気信号に基づいて、前記磁気モーメントの変化に応じて発生する高次高調波信号の位相を検出し、
前記位相に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定する、検出システム。
励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出システムであって、
候補磁気粒子から前記検出対象磁気粒子を選択するための情報処理を実行するプロセッサを備え、
前記プロセッサは、
前記候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得し、
前記候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得し、
前記第１曲線と前記第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定し、
前記交点粒子径よりも大きい粒子径を有する前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択し、
前記検出システムは、
前記励起磁場を前記検出対象磁気粒子に印加する印加器と、
前記励起磁場による前記検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化を示す磁気信号を検出するセンサと、をさらに備え、
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記検出システムは、
前記磁気信号から、前記検出対象磁気粒子のうち前記標的物質と結合した粒子に対応する位相の高次高調波信号を抽出するロックインアンプをさらに備え、
前記プロセッサは、
前記高次高調波信号に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定する、検出システム。
励起磁場を用いて検出対象磁気粒子を検出する検出システムを支援するコンピュータプログラムであって、
候補磁気粒子に対して、ニール緩和時間と粒子径との関係を示す第１曲線を取得するステップと、
前記候補磁気粒子に対して、ブラウン緩和時間と粒子径との関係を示す第２曲線を取得するステップと、
前記第１曲線と前記第２曲線との交点に対応する粒子径を交点粒子径として特定するステップと、
前記交点粒子径よりも大きい粒子径を有する前記候補磁気粒子を前記検出対象磁気粒子として選択するステップと、をコンピュータに実行させ、
前記検出対象磁気粒子は、標的物質と結合可能であり、
前記コンピュータプログラムは、
前記励起磁場による前記検出対象磁気粒子の磁気モーメントの変化に応じて発生する高次高調波信号の位相に基づいて、前記検出対象磁気粒子と前記標的物質との結合の有無を判定するステップを前記コンピュータにさらに実行させる、コンピュータプログラム。
請求項１１から請求項１３および請求項１７のいずれか１項に記載のコンピュータプログラムを記録した、コンピュータ読取り可能な記録媒体。