JP6972472B2 - 二芳香族ビタミンｄアナログ - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ビタミンＤアナログである新規二芳香族化合物に関する。本発明は、さらに、それらの調製方法並びにこれらの化合物の１種以上を含む化粧用調合物、皮膚科用調合物、及び医薬調合物に関する。

ビタミンＤは、例えば、体内のカルシウムとリン酸塩のバランスを維持するのに必須であり、健康な骨を作って維持し、細胞分裂及び分化を制御し、免疫系を調整する一群の脂溶性化合物を含む。

「欧州食品安全機関」（ＥＦＳＡ）は、健康上の利益がビタミンＤの食事による摂取に関して確立されたことを確認した：
・ビタミンＤは免疫系の正常な機能に寄与する。
・ビタミンＤは骨及び歯の正常な発達に寄与する。
・ビタミンＤは転倒のリスクを減少させ得る。転倒は骨折の危険因子である。
・単独又はビタミンＤと組み合わせたカルシウムの摂取と、骨折のリスク低減に寄与し得るＢＭＤの喪失を減少させることとの間の関係が確立された。
・食事によるビタミンＤの摂取と、免疫系及び炎症反応の正常な機能への寄与、正常な筋機能の維持、並びに正常な心血管機能の維持との間の関係が確立された。標的集団は一般集団であると仮定される。
・カルシウム及びビタミンＤは、正常な骨の維持に必要とされる。
・食事によるビタミンＤの摂取と、正常な骨及び歯の維持、カルシウム及びリンの吸収及び利用、並びに正常な血液カルシウム濃度、並びに正常な細胞分裂との間の関係が確立された。
・ビタミンＤは、小児の骨の正常な成長及び発達に必要とされる。
・カルシウム及びビタミンＤは、閉経後の女性における骨塩の喪失を減少させ得る。低い骨密度は、骨粗鬆症による骨折の発生の危険因子である。

さらに、いくつかの研究は、ビタミンＤが抗癌作用を有し得ること、及びビタミンＤ欠乏症又は低ビタミンＤ状態が、体が自身の細胞及び器官を攻撃する過度に活発な免疫応答である自己免疫疾患の発生のリスク増加と関連し得ることを示した。ビタミンＤ活性の広さ及び規模は、数種の疾患及び障害の治療の可能性を示唆している。

新たに開発されたビタミンＤアナログも、ビタミンＤの多くの治療的な性質を有することが示され、いくつかは、様々な種類の癌及び骨粗鬆症の治療並びに免疫抑制のための前臨床及び臨床試験において試験されたか、又は試験されつつある。

米国特許出願公開第２００４／０２２４９２９Ａ１号明細書は生物学的活性を示すビタミンＤアナログを記載しているが、この文書の開示は当業者を本発明に誘導できなかった。

驚くべきことに、式（Ｉ）

（式中、
・ＸとＹは両方とも−ＣＨ_２−であるか、或いは、ＸとＹの一方は−ＣＨ_２−であり、他方は−Ｏ−であり；且つ
・Ｒ^１はメチル基又はエチル基であり；且つ
・Ａは炭素又は酸素であり；且つ
・Ｚ^１とＺ^２の一方はヒドロキシル基を表し、他方は水素原子であり；且つ
・Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はＣＦ_３基を表すか、或いは、Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；且つ
・式中、破線／実線

は、炭素−炭素単結合か炭素−炭素二重結合のいずれかを表すが、但し、前記結合のうち２つが二重結合である場合、これらの結合が共役することを条件とし；
・Ｒ^４及びＲ^５は、互いに独立に、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す）
による新たな化合物が、化粧用途、皮膚科用途、及び医薬用途において非常に効率よいことが見いだされた。

本発明による全実施形態における特に好ましい化合物は、Ｒ^１がエチルである式（Ｉ）の化合物である。

Ａが炭素である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましく、Ａが炭素であり、破線／実線のうち２つが共役二重結合である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。

Ｒ^２とＲ^３が、それらが結合する炭素と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｚ^２がヒドロキシル基を表すことがさらに好ましい。

Ｒ^２、Ｒ^３が、互いに独立に、エチル基、又はＣＦ_３基を表す式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。

Ｒ^４とＲ^５が両方ともメチル基を表す式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。

Ｒ^２、Ｒ^３が、互いに独立に、エチル又はトリフルオロメチルから選択され、Ｒ^４とＲ^５が両方ともメチル基を表す式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

本発明が、（該当する場合）本発明による化合物を、例えば、純粋なエナンチオマーなどの光学的に純粋な異性体として、又は例えば、ラセミ体などの異なる異性体の混合物として包含することが充分に理解される。

本発明は、上記で示された化合物の調製方法にさらに関する。

本発明による全実施形態のために特に好ましい化合物は、下記に列記される式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、及び／又は（Ｉ−ｃ）：

による化合物である。

本発明による化合物は、ビタミンＤの生物学的性質に類似な生物学的性質、特に、ビタミンＤ又はその誘導体の受容体に関するアゴニスト活性など、ビタミンＤ応答配列（ＶＤＲＥ）のトランス活性化の性質を有する。ビタミンＤ又はそれらの誘導体は、例えば、ビタミンＤ２又はＤ３の誘導体及び特に１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ３（カルシトリオール）を意味すると理解される。

ビタミンＤ受容体又はその誘導体に関するこのアゴニスト活性は、遺伝子転写の研究の分野で認められている方法によりインビトロで示すことができる（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｆｏｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｅ，ｖｏｌ．１，Ｎｏ １，Ａｐｒｉｌ １９９６）。

例としては、請求項記載の化合物のヒトビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニスト活性は、真核細胞株中での細胞ベースのトランス活性化アッセイを利用して試験できる。レポータープラスミドコンストラクト及び酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ−結合ドメインに連結したヒトＶＤＲのリガンド結合ドメインを含むハイブリッドレセプターコンストラクトを使用するコトランスフェクションの後、培養された細胞は、ＶＤＲアゴニストにより刺激された。ハイブリッドＶＤＲ−ＧＡＬ４受容体はＶＤＲアゴニストと結合し、ルシフェラーゼ遺伝子（レポーターコンストラクト）のプロモーター中のＧＡＬ４応答配列によりルシフェラーゼレポーター発現をトランス活性化する。ＶＤＲアゴニスト結合及びトランス活性化は、ルシフェラーゼルミネセンス活性の測定により決定される。最大半量活性化の有効濃度（ＥＣ_５０）は、用量反応実験によりＶＤＲアゴニストに関して決定された。本発明によるこの試験のプロトコル方法の詳細は、実験の項に記載される。

本発明による化合物は、細胞増殖及び／又は分化の分野及び良性か悪性かを問わない外胚葉起源の組織（皮膚、上皮など）の過剰増殖の分野で著しい活性を有する。それらは、例えば、創傷治癒を支援するように好都合に利用できる。本発明による化合物は、さらに、皮膚の完全性における加齢関連の損傷と戦うために、すなわち、光誘発性であるか経時的であるかを問わない皮膚の加齢の兆候（例えば、しわ又はこじわ）を和らげるために、且つ／又は瘢痕形成障害を治療するために使用できる。それらは、以下の治療分野においてさらに特に非常に好適である：
・尋常性ざ瘡、黒にきび、多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ）、酒さ、嚢胞性ざ瘡、集簇性ざ瘡、老人性ざ瘡、続発性ざ瘡、例えば、日光性ざ瘡、薬剤性ざ瘡、又は職業性ざ瘡など、分化及び増殖と関係する角化症に関連する皮膚科の病気；
・細胞増殖障害のある又はない、皮膚か粘液か爪かを問わない全形態の乾癬、及びさらには乾癬性リウマチ、又は湿疹などの皮膚のアトピー若しくは呼吸性アトピー、又は歯肉肥大など、炎症性及び／又は免疫アレルギー性要素を有する皮膚科の病気；
・免疫学的要素を有する皮膚科又は全身の病気；アクトピック（ａｃｔｏｐｉｃ）皮膚炎；乾癬；
・ざ瘡の過剰脂漏症又は単純性脂漏症などの皮脂機能障害；
・紫外線への暴露、光誘発性か経時的であるかを問わない皮膚の老化、色素沈着、及び日光角化症、又は経時的若しくは光化学作用による加齢と関連するあらゆる病理による皮膚疾患；
・瘢痕形成障害又は伸展線、乾燥した皮膚の治療；
・関節炎などの炎症性の病気、カポジ症候群などの皮膚又は全身レベルのウイルス由来の病気；
・眼科の病気、特に角膜障害；
・乳癌、白血病、ミエロジスプラシック症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、及びリンパ腫、マルピーギ上皮の細胞の癌腫、及び消化器癌、メラノーマ、及び骨肉腫など、ビタミンＤ受容体を有するか、又はそれにより誘導されることが可能な癌の癌性又は前癌性状態；
・様々な原因の脱毛症、特に、化学療法又は放射線による脱毛症など毛包機能に関連する疾患；
・自己免疫疾患、１型糖尿病、多発性硬化症、狼瘡及び狼瘡型の病気、喘息、糸球体腎炎などの免疫の病気；ＡＩＤＳ、結核、免疫拒絶などの免疫系の選択的な機能不全；自然免疫不全、上気道感染、インフルエンザ、皮膚アレルギーの場合などの免疫調節障害；
・ビタミンＤの欠乏並びに血漿及び骨中のミネラルの恒常性の他の病気、例えば、くる病、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨軟化症、変形性関節症、特に閉経期女性の場合の骨粗鬆症、腎性骨異栄養症、又は副甲状腺機能の病気；サルコペニア及び転倒などの筋の痛み及び衰弱関連の障害；
・動脈硬化症、高血圧、肺機能、又は心筋梗塞などの心血管系の病気；並びに非インスリン依存性糖尿病並びに認知症及びアルツハイマーなどの認知関連の欠損。

本発明による化合物は、皮膚の完全性及び創傷治癒における加齢関連の損傷の治療に特に適している。それらは、化粧分野に、特に体及び髪の衛生のための製品に、並びに特にスキンケア（フェイスケアを含む）製品に好都合に使用できる。これらの製品は、例えば、ざ瘡になりやすい皮膚の治療に、皮膚及び／若しくは髪の脂の多い外観と戦うために、日光の有害な作用に対する保護において、又は生理学的に乾燥した皮膚の治療において有用になり得る。それらは、（光）加齢誘発性の皮膚構造及び機能の欠陥、光誘発性又は自然の老化及びそれに関連する症状、例えば、皮膚菲薄化、しわ形成、及びこじわなどを予防するのに使用できる。

このように、本発明は、しわ及び／若しくはこじわをなめらかにする方法並びに／又はそれらの容積及び深さを減少させる方法であって、全ての定義及び選択物が本明細書中に与えられている本発明による化粧品組成物を罹患部分に適用する工程を含む方法にも関する。

用語「化粧品組成物」は、皮膚及び／若しくは頭皮の外観を処置し、手入れし、又は改善するために使用される組成物を指す。特定の好都合な化粧品組成物は、スキンケア及び／又はフェイスケア組成物である。

本発明による化粧品組成物（すなわち、少なくとも１種の本発明による化合物を含む組成物）は、好ましくは局所適用向けであり、局所適用は、特に皮膚などのケラチン性物質への外用と理解されるものとする。

本発明の化粧品組成物は、クリーム、ワックス、ペースト、軟膏、ローション、ミルク、ムース、ゲル、オイル、トニック、エアゾール、及びスプレーを含む多種多様な製品タイプとして製剤できる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、クリーム、ゲル、及びスプレーに製剤される。これらの製品形態は、非限定的に、ハンドローション及びボディローション、フェイスクリーム、顔用保湿剤、老化防止調合物、ファンデーションを含むメイクアップなどを含む多くの用途に使用できる。そのような製品を製剤するのに必要とされる追加の成分は製品タイプにより様々であり、当業者により定型的に選択され得る。

本発明による化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、化粧品組成物の総重量に対して少なくとも０．１ｐｐｍ（０．００００１重量％）である。本発明の全実施形態において、式（Ｉ）の化合物の量は、化粧品組成物の総重量に対して、好ましくは約０．００００１〜０．５重量％の範囲で、より好ましくは０．００００１〜０．１重量％の範囲で、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量％の範囲で選択される。式（Ｉ）の化合物の量は、所望の有益な効果を達成するために当業者により調整され得る。

本発明による化粧品組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物を化粧品として許容できる担体と混合することにより、従来の方法により調製できる。

本明細書での用語「化粧品として許容できる担体」は、ケラチン性物質と適合性のある生理的に許容できる媒体を指す。好適な担体（別名「化粧品基剤」又は「化粧品基礎製剤」）は当技術分野に周知であり、（最終使用）用途に応じて選択される。好ましくは、本発明の担体は、皮膚への適用に好適であり、例えば、クリーム、ミルク、ローション、軟膏、溶液、スプレー、マスク、セラム、水分散液、ファンデーション、クリームゲル、ゲルなどを構成する。そのような担体は、当業者に周知であり、好ましくは、１種以上の化粧品用担体油及び他の化粧成分を含んで、多種多様なスキンケア製品を製造できる。

したがって、本発明の化粧品組成物（担体を含む）は、水溶性成分と油溶性成分の両方を含むことがあり、従来の化粧品用補助剤及び添加剤、例えば、水、脂肪性物質、（エッセンシャル）オイル、ワックス、有機溶媒、保存剤／酸化防止剤、安定剤、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、消泡剤、審美的な成分（香料など）、界面活性剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、若しくは両性ポリマー若しくはこれらの混合物、噴射剤、酸性化剤若しくは塩基性化剤、染料、色素／着色剤、研磨剤、吸収剤、キレート剤及び／若しくは金属封鎖剤、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、アストリンゼント、顔料、又はそのような組成物に通常製剤されるあらゆる他の成分を含み得る。

本発明に従うと、本発明による化粧品組成物は、特に：湿潤剤；ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸、又はコウジ酸などの脱色剤；軟化剤；グリセロール、ＰＥＧ ４００、チアモルホリノン、及びその誘導体又は尿素などの水和剤；ケトコナゾール又はポリメチレン−４，５−イソチアゾリン−３−オンなどの抗真菌剤；ミノキシジル（２，４−ジ−アミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシド）及びその誘導体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１，２，４−ベンゾ−チアジアジン１，１−ジオキシド）及びフェニトイン（５，５−ジフェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン）などの髪の再生を支持する薬剤；非ステロイド性抗炎症剤；カロテノイド、特にβ−カロテンなど、化粧品組成物に従来使用されている追加の化粧品として有効な成分も含み得る。

例示的な有効成分は、皮膚美白剤；ＵＶフィルター；色素沈着過度の治療のための薬剤；炎症の予防又は低減のための薬剤；引締め剤、保湿剤、鎮静剤、及び／又は刺激剤、並びに弾力性及び皮膚バリアを改善する薬剤をさらに包含する。

本明細書において有用な化粧品として有効な成分は、いくつかの場合において、２つ以上の利点を与えることも、２つ以上の作用様式で作用することもある。

本発明による（１種以上の）化合物は、さらに、レチノイドと組み合わせて、酸化防止剤と共に、α−ヒドロキシ酸若しくはα−ケト酸若しくはそれらの誘導体と共に、又はイオンチャネルブロッカーと共に好都合に使用できる。本発明による好ましいα−ヒドロキシ酸若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体は、例えば、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸、アスコルビン酸、並びにそれらの塩、アミド及び／又はエステルである。

本発明の化粧品組成物での使用に好適な化粧品用賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤、並びにスキンケア産業において通常使用される有効成分は、例えば、非限定的に、オンラインＩＮＦＯ ＢＡＳＥによりアクセス可能な（ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／ｊｓｐ／Ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）、米国パーソナルケア製品協議会（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏｕｎｃｉｌ）によるｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ＆ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃａｒｅｃｏｕｎｃｉｌ．ｏｒｇ／）に記載されている。

有効成分並びに化粧品用賦形剤、希釈剤、補助剤、添加剤などの必要な量は、所望の製品形態及び用途に基づき、当業者により容易に決定され得る。追加の成分は、適切と思われる通り、油相にも、水相にも、別にも加えられ得る。

当然ながら、当業者は、本発明による化合物の好都合な効果が、想定される追加物若しくは複数の追加物により有害に影響されないか、又は著しく有害に影響されないように、上述の任意選択の追加成分及びそれらの量を選択するように注意するだろう。

少なくとも１種の本発明による化合物を含む皮膚科用組成物も好都合であり、皮膚の治療及び／又は粘膜の治療向けである。それらは、膏薬、クリーム、ミルク、軟膏、パウダー、湿った綿棒、溶液、ゲル、スプレー、ローション、若しくは懸濁液の形態で、又はパッチ及び／若しくはハイドロゲル若しくは制御放出を可能にする他の剤形の形態で存在し得る。

上述の皮膚科用組成物は、１種以上の本発明による化合物を、臨床的適応に応じて、組成物の総重量に対して、０．００００１〜２重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％の濃度で含む。

本発明に従うと、本発明による皮膚科用組成物は、特に、Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及びそれらの誘導体、又はベンゾイルペルオキシドなどの抗脂漏剤又は抗ざ瘡剤；コルチコステロイド；アントラリン及びその誘導体及び最後にエイコエステル（ｅｉｃｏｅｓｔｅｒｓ）及びアミドなどの抗乾癬剤など、皮膚科用組成物に従来使用される追加の皮膚科的に有効な成分も含み得る。

本発明による化粧品組成物又は皮膚科用組成物は、溶媒又は脂肪性物質中の懸濁剤液又は分散液の形態でも、或いは、エマルション若しくはマイクロエマルション（特に、水中油型（Ｏ／Ｗ）又は油中水型（Ｗ／Ｏ）タイプ、水中シリコーン（Ｓｉ／Ｗ）又はシリコーン中水（Ｗ／Ｓｉ）タイプ、ＰＩＴ−エマルション、多重エマルション（例えば、油中水中油型（Ｏ／Ｗ／Ｏ）又は水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）タイプのもの）、ピッカリングエマルション、ハイドロゲル、アルコール性ゲル、リポゲル、一相若しくは多相溶液、若しくはベシクル分散液の形態、又はペンにより、マスクとして、若しくはスプレーとして適用可能である他の通常の形態でもよい。

組成物が、特に、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｓｉ／Ｗ、Ｗ／Ｓｉ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ多相エマルション又はピッカリングエマルションなどのエマルションである場合、そのような化粧用エマルション中に存在する油相の量は、好ましくは、化粧品組成物の総重量に対して、１０〜６０重量％の範囲、好ましくは１５〜５０重量％の範囲、最も好ましくは１５〜４０重量％の範囲など、少なくとも１０重量％である。

好ましい一実施形態において、本発明による組成物は、Ｏ／Ｗ乳化剤の存在下で水相中に分散した油相を含む水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルションの形態である。そのようなＯ／Ｗエマルションの調製は当業者に周知である。

本発明による組成物がＯ／Ｗエマルションである場合、それは、好都合には、クエン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化型）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグリセリル−３−メチルグリコースジステアラート（ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｓｅｄｉｓｔｅａｒａｔｅ）のリストから選択される少なくとも１種のＯ／Ｗ−又はＳｉ／Ｗ−乳化剤を含む。さらなる好適な乳化剤は、リン酸エステル及びその塩、例えば、リン酸セチル（例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ（ＤＳＭ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌｔｄ．）のアンフィソル（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａとして）、セチルリン酸ジエタノールアミン（例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツのアンフィソル（登録商標）ＤＥＡとして）、リン酸セチルカリウム（例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツのアンフィソル（登録商標）Ｋとして）、セテアリル硫酸ナトリウム、オレイン酸グリセリルリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、水素化植物グリセリドホスファート及びこれらの混合物である。さらなる好適な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、ソルビタントリオレアート、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロース、及び水和ポリイソブテン（ｈｙｄｒａｔｅｄ ｐｏｌｙｉｓｏｂｕｔｅｎｅ）である。さらに、１種以上の合成ポリマーが乳化剤として使用され得る。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリラート／Ｃ１０−３０アルキルアクリラートクロスポリマー、及びこれらの混合物。

少なくとも１種のＯ／Ｗ、それぞれ（ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）Ｓｉ／Ｗ乳化剤は、化粧品組成物の総重量に対して、好ましくは０．５〜１０ｗｔ．％の量で、特に０．５〜６重量％の範囲で、より好ましくは０．５〜５重量％の範囲で、最も好ましくは１〜４重量％の範囲で使用される。

本発明による化粧品組成物に使用すべき特定の好適なＯ／Ｗ乳化剤は、好都合には、８−１０アルキルエチルホスファート、Ｃ９−１５アルキルホスファート、セテアレス−２リン酸、セテアレス−５リン酸、セテス−８リン酸、セテス−１０リン酸、リン酸セチル、Ｃ６−１０パレス−４リン酸、Ｃ１２−１５パレス−２リン酸、Ｃ１２−１５パレス−３リン酸、ＤＥＡ−セテアレス−２リン酸、ＤＥＡ−リン酸セチル、ＤＥＡ−オレス−３リン酸、セチルリン酸カリウム、デセス−４リン酸、デセス−６リン酸、及びトリラウレス−４リン酸などのリン酸エステル乳化剤を包含する。

本発明による化粧品組成物に使用すべき特定の好適なＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、ＤＳＭニュートリショナル・プロダクツ カイザーアウークシュト（Ｋａｉｓｅｒａｕｇｓｔ）でアンフィソル（登録商標）Ｋとして市販されているセチルリン酸カリウムである。

別の特定の好適なクラスのＯ／Ｗ乳化剤は、例えば、（ＩＮＣＩ名）オリーブ油脂肪酸セテアリル及びオリーブ油脂肪酸ソルビタン（化学組成：オリーブ油脂肪酸のソルビタンエステル及びセテアリルエステル）として知られる、商標オリベム（ＯＬＩＶＥＭ）１０００で販売されるオリーブ油から誘導された非イオン性自己乳化型系である。

特定の一実施形態において、本発明は、セチルリン酸カリウムであるＯ／Ｗ乳化剤の存在下で水相に分散された油相を含むＯ／Ｗエマルションの形態の、全ての定義及び選択物が本明細書中に与えられている化粧品組成物に関する。そのようなＯ／Ｗエマルション中の油相の量は、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％の範囲、最も好ましくは、１５〜４０重量％の範囲など１５〜５０重量％の範囲である。

本発明による化粧品組成物及び皮膚科用組成物は、一般に、３〜１０の範囲のｐＨ、好ましくは４〜８の範囲のｐＨ、最も好ましくは４〜７．５の範囲のｐＨを有する。ｐＨは、必要に応じて、好適な酸、例えば、クエン酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム（例えば、水溶液として）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ Ｃａｒｅ）、トロメタミン（トリズマベース（Ｔｒｉｚｍａ Ｂａｓｅ））及びアミノメチルプロパノール（ＡＭＰ−Ｕｌｔｒａ ＰＣ ２０００）などにより、当技術分野における標準的な方法に従って容易に調整できる。

皮膚に適用すべき化粧品組成物の量は決定的ではなく、当業者により容易に調整され得る。好ましくは、量は、好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲など０．１〜３ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲で、最も好ましくは０．５〜２ｍｇ／ｃｍ^２皮膚の範囲で選択される。

他の実施形態において、本発明は、１種以上の本発明による化合物を含む医薬組成物を包含する。

本発明は、以下の非限定的な例を参照してさらに説明されるが、パーセンテージは全て、特記されない限り総重量に対する重量によるものである。

［実施例］
［装置及び材料］
分析クロマトグラムは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １００Å、１．８μｍ ２．１×５０ｍｍ^２分析カラム及び２００〜４００ｎｍ波長範囲で運転するＰＤＡ検出器を備えたウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ液体クロマトグラフィーで測定した。Ｈ_２Ｏ＋０．０２％ＴＦＡ（Ａ相）及びＭｅＣＮ＋０．０２％ＴＦＡ（Ｂ相）を、溶離液として０．５ｍＬ／分の流量で使用した。

低分解能質量スペクトルを、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）モードで運転しｍ／ｚ範囲１００〜１５００で検出するウォーターズＳｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ質量分析計と接続されたＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １００Å、１．８μｍ ２．１×５０ｍｍ^２分析カラム及び２００〜４００ｎｍ波長範囲で運転するＰＤＡ検出器を備えたウォーターズＡｃｑｕｉｔｙ Ｉ−Ｃｌａｓｓ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ液体クロマトグラフィーで測定した。Ｈ_２Ｏ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ（Ａ’相）及びＭｅＣＮ＋０．０４％ＨＣＯＯＨ（Ｂ’相）を、溶離液として０．６ｍＬ／分の流量で使用した。

逆相での分取精製を、ウォーターズ２７６７Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ及びウォーターズＦＣＩＩ自動フラクションコレクターを備えたウォーターズ高速液体クロマトグラフィーＬＣ−２５２５で、Ｇｒｏｍ Ｓａｐｈｉｒ １１０ Ｃ１８ １０μｍ ５０×３００ｍｍ^２分取カラム並びに２２０及び２５４ｎｍで運転するウォーターズ ２４８７二重波長紫外可視検出器を使用して実施した。

Ｈ_２Ｏ＋０．０７％ＴＦＡ（Ａ”相）及びＭｅＣＮ＋０．０７％ＴＦＡ（Ｂ”相）を、溶離液として５５ｍＬ／分の流量で使用した。

シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ、メルク（Ｍｅｒｃｋ））を、フラッシュクロマトグラフィーによる精製のための固定相として使用した。

核磁気共鳴スペクトルを、^１Ｈ用に３００ＭＨｚで^１３Ｃ用に７５．５ＭＨｚで運転する５ｍｍ ＢＢＯ ＢＢ−１Ｈプローブヘッドを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）Ａｖａｎｃｅ ３００分光計で測定した。スペクトルを、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）又は全重水素化メチルスルホキシド（ｄ_６−ＤＭＳＯ）中で記録し、残留溶媒シグナル（ＣＤＣｌ_３：７．２６ｐｐｍ、^１Ｈ；７７．０ｐｐｍ、^１３Ｃ；ｄ_６−ＤＭＳＯ：２．５４ｐｐｍ、^１Ｈ；３９．５ｐｐｍ^１３Ｃ）を基準とした。

空気及び水に敏感な反応は全てアルゴン下で実施し、反応容器を乾燥棚中で８０℃で一晩乾燥させた。ＴＨＦをナトリウム／ベンゾフェノン上で使用前に蒸留し、ＤＣＭをＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、他の試薬及び溶媒は全て受け取ったまま使用した。

［合成プロトコル］
生成物は、可変部分及びエチレンブリッジにより接続したアルキル化又はフッ素化された定常部分からなる。同じ３工程の一般手順を全生成物の調製に利用した：可変部分に対応する保護されたアリールブロミドを、対応するスチレン中で、鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）クロスカップリングにより、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムをビニル源として使用して変換した（工程Ｉ）；スチレン誘導体をヒドロホウ素化し、次いで、アリールブロミドとしてのアルキル化又はフッ素化された定常部分への鈴木ｓｐ^２−ｓｐ^３クロスカップリングに利用した（工程ＩＩ）；生じた保護された生成物を鹸化により脱アセチル化すると（工程ＩＩＩ）、遊離の生成物が生じた。３工程の一般的な合成手順を以下のサブセクションに与える。

１つの不斉中心を有する生成物はラセミ体として得られ、いくつかの不斉中心を有する生成物はジアステレオマーの混合物として得られる。予備的にジアステレオマーを分離する試みはしなかった；ジアステレオ異性体シグナルの分離が分析機器上で起こった場合、およそのシグナル比を与える。

［一般的な合成手順］
［工程Ｉ：ビニル化（文献の手順を改変）］
［Ｇ．Ａ．Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｒ．Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７１，９６８１（２００６）］
保護されたアリールブロミド、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．００当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．００当量）、及びＰＰｈ_３（０．０６当量）を耐圧反応器に入れ、０．０２当量の１０ｍＭ ＰｄＣｌ_２のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（９：１）溶液を加え、反応器を密閉し、磁気撹拌しながら一晩穏やかな還流に加熱した。混合物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に抽出し、ブライン（４．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した；精製後、生じたスチレンを０．０１当量の２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールと加え、アルゴン下で１８℃で保存し、自発的な重合を防いだ。

［工程ＩＩ：ｓｐ２−ｓｐ３クロスカップリング（文献の手順を改変）］
［Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２，２９０（２００１）］
工程Ｉで得られたスチレン（１．３３当量）を反応ガラスに与え、それを排気してＡｒ圧力（３×）下に置いた。０．６７当量の９−ボラ−［３．３．１］−ビシクロノナン二量体及びＴＨＦ（２．０ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミドカップリングパートナー）を加え、混合物を室温で混合した。５時間後、カリウムメチラート（１．３４当量）を加えた。アリールブロミドカップリングパートナーをＴＨＦ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で希釈し、反応混合物に加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３当量）及び１，３−ビス−（２，６−ジ−イソプロピル−フェニル）−イミダゾリウムクロリド（０．０６当量）を別なフラスコに与え、ＴＨＦ（２．０ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）を加え、１５分間室温で撹拌した後、生じた溶液を反応混合物に加え、次いでそれを穏やかな還流に加熱した。２．５時間後、混合物を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、それをＴＨＦで数回すすいだ。母液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３５ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）に吸収させ、Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２×６ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で逆抽出し、貯めた有機相を１５％ＮＨ_４Ｃｌ（１６ｍＬ／ｍｍｏｌアリールブロミド）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の保護された生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ）により精製した。

［工程ＩＩＩ：最終的な脱保護］
工程ＩＩで得られた保護された生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、Ａｒ下で０℃に冷却した。ＬｉＯＨ^＊Ｈ_２Ｏ（３当量）をＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ／ｍＬ ＭｅＯＨ）に溶解させ、保護された生成物溶液に撹拌しながら加えた。ＵＰＬＣ分析により判断して鹸化が完了した後、混合物の約半分を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔ（４ｍＬ／ｍＬ ＭｅＯＨ）及び５％ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ／ｍＬ ＭｅＯＨ）に吸収させた。水相をＡｃＯＥｔ（１ｍＬ／ｍＬ ＭｅＯＨ）で抽出し、貯めた有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ／ｍＬ ＭｅＯＨ）及びブライン（２ｍＬ／ｍＬ ＭｅＯＨ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭに吸収させ、減圧下で蒸発乾固させた。

［実施例１：式（Ｉ−ａ）による化合物］
［（５−（３−（（３Ｅ，５Ｅ）−７−エチル−７−ヒドロキシノナ−３，５−ジエン−３−イル）フェネチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジオール）］
［工程Ｉ］
４６２ｍｇの１，３−ジアセトキシ−５−ブロモ−２，２−ジメチルインダン（１．３２ｍｍｏｌ）及び１８２ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．３２ｍｍｏｌ）から、２６７ｍｇの１，３−ジアセトキシ−５−ビニル−２，２−ジメチルインダン（Ｖ１３Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率６４％、ＮＭＲによると、誘導体は約７．５％の出発物質を含んでいた）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．６３分（多いジアステレオマー）、１．６６分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：３：２。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．６０分（多いジアステレオマー）、１．６３分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：５：４。
ＬＲ−ＭＳ（大きいピーク）：ｍ／ｚ １６９．２（［Ｍ−ＡｃＯＨ−ＡｃＯ］^＋、計算値１６９．０９）。

［工程ＩＩ］
２６３ｍｇのＶ１３Ｐ（約７．５％の出発物質を含む、０．８４ｍｍｏｌ）及び２８５ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、０．８２ｍｍｏｌ）から、２５４ｍｇの１−（１’，３’−ジアセトキシ−２’−メチルインダン−５’−イル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ａＡｃ）を、４：１〜３：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率５４％、誘導体は、ヘッククロスカップリングにより形成した副生成物を約４％含んでいた）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：２．０１分（多いジアステレオマー）、２．０４分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：２：１。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．９６分（多いジアステレオマー）、１．９８分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：５：４。
ＬＲ−ＭＳ（大きいピーク）：ｍ／ｚ ５５５．４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値５５５．３１）。

［工程ＩＩＩ］
２５３ｍｇのＩ−ａＡｃ（約４％副生成物を含む、０．４４ｍｍｏｌ）及び５７ｍｇのＬｉＯＨ^＊Ｈ_２Ｏ（１．３４ｍｍｏｌ）から、１９９ｍｇの標記化合物Ｉ−ａを油として得た（収率９２％、生成物は、工程ＩＩで形成した副生成物の脱アセチル化された誘導体を約４％含んでいた）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．６９分（少ないジアステレオマー）、１．７１分（多いジアステレオマー）。シグナル比：２：７。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．６８分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７１．５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値４７１．２９）。

［実施例２：式（Ｉ−ｂ）による化合物］
［５−（３−（（３Ｅ，５Ｅ）−７−エチル−７−ヒドロキシノナ−３，５−ジエン−３−イル）フェネチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジオール］
［工程Ｉ］
６０４ｍｇの１，３−ジアセトキシ−５−ブロモ−２−メチルインダン（１．８３ｍｍｏｌ）及び２５３ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．８３ｍｍｏｌ）から、２６３ｍｇの１，３−ジアセトキシ−５−ビニル−２−メチルインダン（Ｖ２Ｐ）を分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率５２％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．５５分（少ない）、１．５８分（多い）。シグナル比：３：７。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．５２分（少ない）、１．５５分（多い）。シグナル比：３：７。
ＬＲ−ＭＳ（大きいピーク）：ｍ／ｚ １５５．１（［Ｍ−ＡｃＯＨ−ＡｃＯ］^＋、計算値１５５．０７）。

［工程ＩＩ］
２６０ｍｇのＶ２Ｐ（０．９４ｍｍｏｌ）及び２９２ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、０．８４ｍｍｏｌ）から、８６ｍｇの１−（１’，３’−ジアセトキシ−２’−メチルインダン−５’−イル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ｂＡｃ）を、４：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率１９％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．９６分（少ない）、１．９７分（多い）。シグナル比：１：３。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．９３分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１．５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値５４１．２９）。

［工程ＩＩＩ］
８５ｍｇのＩ−ｂＡｃ（０．１６ｍｍｏｌ）及び２０ｍｇのＬｉＯＨ^＊Ｈ_２Ｏ（０．４７ｍｍｏｌ）から、６８ｍｇの標記化合物Ｉ−ｂを油として得た（収率９６％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．６３分（少ない）、１．６６分（多い）、１．７０分（中間）。シグナル比：１：１０：５。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．６１分（少ない）、１．６２分（多い）、１．６６分（中間）。シグナル比：１：１２：７。
ＬＲ−ＭＳ（ピーク保持時間１．６２分）：ｍ／ｚ ４１７．４（［Ｍ−ＯＨ］^＋、計算値４１７．２８）、４５７．４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値４５７．２７）。
ＬＲ−ＭＳ（ピーク保持時間１．６６分）：ｍ／ｚ ４１７．４（［Ｍ−ＯＨ］^＋、計算値４１７．２８）、４５７．４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値４５７．２７）。

［実施例３：式（Ｉ−ｃ）による化合物］
［５−（３−（（３Ｅ，５Ｅ）−７−エチル−７−ヒドロキシノナ−３，５−ジエン−３−イル）フェネチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジオール］
［工程Ｉ］
１．９０ｇの１，３−ジアセトキシ−５−ブロモインダン（６．０ｍｍｏｌ）及び８３０ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６．０ｍｍｏｌ）から、１．２６ｇの１，３−ジアセトキシ−５−ビニルインダン（Ｖ１Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率８１％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．５１分（多いジアステレオマー）、１．５３分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：４：３。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．４６分（多いジアステレオマー）、１．４８分（少ないジアステレオマー）。シグナル比：５：３。
ＬＲ−ＭＳ（大きいピーク）：ｍ／ｚ ２６１．２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値２６１．２１）。

［工程ＩＩ］
３５６ｍｇのＶ１Ｐ（１．３７ｍｍｏｌ）及び３４８ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９３％、１．００ｍｍｏｌ）から、１７０ｍｇの１−（１’，３’−ジアセトキシ−インダン−５’−イル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｉ−ｃＡｃ）を、４：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率３２％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．９５分（多いジアステレオマー）、１．９６（少ないジアステレオマー）。シグナル比：８：５。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．８８分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２７．４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値５２７．３０）。

［工程ＩＩＩ］
１７０ｍｇのＩ−ｃＡｃ（０．３２ｍｍｏｌ）及び４２ｍｇのＬｉＯＨ^＊Ｈ_２Ｏ（１．０１ｍｍｏｌ）から、１３４ｍｇの標記化合物Ｉ−ｃを油として得た（収率９４％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．５９分（少ないジアステレオマー）、１．６０（多いジアステレオマー）。シグナル比：５：８。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．５４分（少ないジアステレオマー）、１．５７分（多いジアステレオマー）。シグナル比：１：２。
ＬＲ−ＭＳ（ピーク保持時間１．５４分）：ｍ／ｚ ４４３．２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値４４３．２７）。
ＬＲ−ＭＳ（ピーク保持時間１．５７分）：ｍ／ｚ ４４３．２（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値４４３．２７）。

［比較例：］
［比較例１：］
本発明によらない、式（Ｃｏｍｐ１）による化合物。

［工程Ｉ］
１．４１ｇの１，３−ジアセトキシ−５−ブロモ−２−プロピルインダン（３．８５ｍｍｏｌ）及び５３２ｍｇのビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３．８５ｍｍｏｌ）から、６３６ｍｇの１，３−ジアセトキシ−５−ビニル−２−プロピルインダン（Ｖ１４Ｐ）を、分取ＨＰＬＣ精製後に油として得た（収率５４％）。ＮＭＲによると、ジアステレオマーの比率は約８：６：５：２であった。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．７１分（少ない）、１．７４分（中間）、１．７８分（多い）。シグナル比：１：３：１０。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．７１分（少ない）、１．７４分（中間）、１．７６分（多い）。シグナル比：１：３：１０。
ＬＲ−ＭＳ（大きいピーク）：ｍ／ｚ １８３．２（［Ｍ−ＡｃＯＨ−ＡｃＯ］^＋、計算値１８３．１２）。

［工程ＩＩ］
４３２ｍｇのＶ１４Ｐ（１．４０ｍｍｏｌ）及び３３８ｍｇの（４Ｅ，６Ｅ）−７−（３’−ブロモフェニル）−３−エチル−ノナ−４，６−ジエン−３−オール（ＬＯＨ、９６％、１．００ｍｍｏｌ）から、４０４ｍｇの１−（１’，３’−ジアセトキシ−２’−プロピルインダン−５’−イル）−２−（３’−（（４”Ｅ，６”Ｅ）−３”−エチル−ノナ−４”，６”−ジエン−３”−オール−７”−イル）−フェニル）−エタン（Ｃｏｍｐ１Ａｃ）を、５：１〜４：１のＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ中でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製後に油として得た（収率７２％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：２．０８分（少ない）、２．０９分（中間）、２．１１分（多い）。シグナル比：１：３：１０。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：２．０８分。
ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５４１．５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値５４１．２９）。

［工程ＩＩＩ］
４０３ｍｇのＣｏｍｐ１Ａｃ（０．７２ｍｍｏｌ）及び９１ｍｇのＬｉＯＨ^＊Ｈ_２Ｏ（２．１６ｍｍｏｌ）から、３１１ｍｇの標記化合物Ｃｏｍｐ１を油として得た（収率８８％）。
［特性化］
分析ＵＰＬＣ（１．５分でＡ中０−１００％Ｂ、１．５−２．５分 １００％Ｂ）：１．７７分（多い）、１．８０分（中間）、１．９１分（少ない）。シグナル比：１０：３：１。
分析ＵＰＬＣ−ＭＳ（１．５分でＡ’中０−１００％Ｂ’、１．５−２．５分 １００％Ｂ’）：１．７５分（多い）、１．７８分（中間）、１．８７分（少ない）。シグナル比：１０：３：１。
ＬＲ−ＭＳ（ピーク保持時間１．７５分）：ｍ／ｚ ４８５．４（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値４８５．３０）。
ＬＲ−ＭＳ（ピーク保持時間１．６６分）：ｍ／ｚ ４８５．５（［Ｍ＋Ｎａ］^＋、計算値４８５．３０）。

［比較例２：］
米国特許出願公開第２００４／０２２４９２９Ａ１号明細書の実施例１の化合物は本発明による化合物に構造的に近いため、この化合物（Ｃｏｍｐ２）を調製した。

［化合物のヒトビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）アゴニスト活性の試験］
全実施例化合物−本発明による化合物及び比較例の化合物−の活性を以下の通り試験した。

一過性導入を、アール平衡塩類溶液を含みＬ−グルタミンを含まず、１０％ウシ胎児血清（シグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．）、ザンクト・ガレン（Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ）、スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））、２ｍＭグルタマックス（ｇｌｕｔａｍａｘ）（ライフテクノロジーズ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＧ）、バーゼル（Ｂａｓｅｌ）、スイス）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ライフテクノロジーズ）、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ライフテクノロジーズ）を補った最小必須培地（イーグル（Ｅａｇｌｅ））中で３７℃で５％ＣＯ_２中で増殖させたＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ、モルスアイム（Ｍｏｌｓｈｅｉｍ）、フランス（Ｆｒａｎｃｅ））において実施した。導入のために、白色９６ウェル透明底細胞培養プレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、バーゼル、スイス）中のウェル（８０μｌ）あたり７．５×１０^４細胞を、アール平衡塩類溶液を含みＬ−グルタミン及びフェノールレッドを含まず、１０％活性炭処理ウシ胎児血清（ハイクローンラボラトリーズ（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、ローガン（Ｌｏｇａｎ）、ユタ州（ＵＴ）、アメリカ合衆国（ＵＳＡ））、２ｍＭグルタマックス、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補った最小必須培地（イーグル）中に播種した。細胞を、翌日の刺激の前に、８０％超のコンフルエンスでポリエチレン−イミン系トランスフェクションにより一過性導入した。化合物ストックを、事前にＰＢＳで希釈されたＤＭＳＯ中に調製し（０．４５％最終ＤＭＳＯ濃度）、トランスフェクション混合物の細胞への添加の５時間後それぞれの希釈液に加えた。細胞を再びさらに１６時間インキュベートしてから、ホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を、連続的に、同じ細胞抽出物中で、確立されたプロトコル（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＡＧ）、デューベンドルフ（Ｄｕｂｅｎｄｏｒｆ）、スイス）に従って緩衝液を使用して測定した。トランスフェクション効率は、ｐＲＬ−ＴＫウミシイタケルシフェラーゼレポーター発現を対照とした。リガンド−結合ドメインのＶＤＲは、ＧＡＬ４ ＤＮＡ−結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）へのフュージョンとして、ゲートウェイ（ＧＡＴＥＷＡＹ）（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、ツーク（Ｚｕｇ）、スイス）適合性バージョンのｐＣＭＶ−ＢＤ（ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｏｒｐ．）、サンタクララ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ）、カリフォルニア州（ＣＡ）、アメリカ合衆国）から発現した。ｐＦＲ−Ｌｕｃ（ストラタジーン）をレポータープラスミドとして使用して、ＶＤＲアゴニスト結合及びトランス活性化を決定した。

［結果］
結果を表１に与える：

結果は、比較化合物Ｃｏｍｐ１及びＣｏｍｐ２に対して本発明の化合物の驚くほどはるかに強い活性を示す。

［実施例４：化粧品組成物］
表２は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、及び／又はＩ−ｃによる１種（又はそれ以上）の化合物が、示される量（組成物の総重量に基づいた重量％）で組み込まれている例示的なＯ／Ｗエマルションを略述する。

さらなる実施形態は、以下のとおりです。
［実施形態１］
式（Ｉ）

（式中
・ＸとＹは両方とも−ＣＨ_２−であるか、或いは、ＸとＹの一方は−ＣＨ_２−であり、他方は−Ｏ−であり；且つ
・Ｒ^１はメチル基又はエチル基であり；且つ
・Ａは炭素又は酸素であり；且つ
・Ｚ^１とＺ^２の一方はヒドロキシル基を表し、他方は水素原子であり；且つ
・Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に、水素原子、メチル基、エチル基、又はＣＦ_３基を表すか、或いは、Ｒ^２とＲ^３は、それらが結合している炭素と共にシクロプロピル基を形成し；且つ
・式中、破線／実線

は、炭素−炭素単結合か炭素−炭素二重結合のいずれかを表すが、但し、前記結合のうち２つが二重結合である場合、これらの結合が共役することを条件とし；且つ
・Ｒ^４及びＲ^５は、互いに独立に、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す）による化合物。
［実施形態２］
Ｒ^１がエチルである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態３］
Ｒ^２、Ｒ^３が、互いに独立に、エチル基又はＣＦ_３基を表す、実施形態１〜２のいずれか一つに記載の化合物。
［実施形態４］
Ｒ^４とＲ^５が両方ともメチル基を表す、実施形態１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
［実施形態５］
式（Ｉ−ａ）

による化合物。
［実施形態６］
式（Ｉ−ｂ）

による化合物。
［実施形態７］
式（Ｉ−ｃ）

による化合物。
［実施形態８］
実施形態１〜７のいずれか一つに記載の化合物を含む化粧品組成物。
［実施形態９］
式（Ｉ）の化合物の量が、前記化粧品組成物の総重量に対して０．００００１〜０．１重量％の範囲である、実施形態８に記載の化粧品組成物。
［実施形態１０］
しわ及び／若しくはこじわをなめらかにし、且つ／又はそれらの容積及び深さを減少させる方法であって、実施形態８又は９のいずれか一つに記載の化粧品組成物を罹患部分に適用することを含む方法。
［実施形態１１］
実施形態１〜７のいずれか一つに記載の１種以上の化合物を含む皮膚科用組成物。
［実施形態１２］
実施形態１〜７のいずれか一つに記載の１種以上の化合物を含む医薬組成物。
［実施形態１３］
式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、スチレン誘導体のヒドロホウ素化と、それに続いて、生じた有機ボランとアリールハロゲニドとのｓｐ^２−ｓｐ^３鈴木クロスカップリングにより１，２ジフェニルエタンコア構造を形成する工程を含む方法。

Claims (11)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中
   ・ＸとＹは両方とも−ＣＨ_２−であり；且つ
   ・Ｒ^１ はエチル基であり；且つ
   ・Ａは炭素であり；且つ
   ・Ｚ^１とＺ^２の一方はヒドロキシル基を表し、他方は水素原子であり；且つ
   ・Ｒ^２及びＲ^３は、互いに独立に、エチル基又はＣＦ_３基を表し；且つ
   ・式中、破線／実線
   

   

   
   は、炭素−炭素単結合か炭素−炭素二重結合のいずれかを表すが、但し、前記結合のうち２つが二重結合である場合、これらの結合が共役することを条件とし；且つ
   ・Ｒ^４及びＲ^５は、互いに独立に、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す）による化合物。
2. Ｒ^４とＲ^５が両方ともメチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
3. 式（Ｉ−ａ）
   

   

   
   による化合物。
4. 式（Ｉ−ｂ）
   

   

   
   による化合物。
5. 式（Ｉ−ｃ）
   

   

   
   による化合物。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を含む化粧品組成物。
7. 前記化合物の量が、前記化粧品組成物の総重量に対して０．００００１〜０．１重量％の範囲である、請求項６に記載の化粧品組成物。
8. しわ及び／若しくはこじわをなめらかにし、且つ／又はそれらの容積及び深さを減少させるための、請求項６又は７に記載の化粧品組成物。
9. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の１種以上の化合物を含む皮膚科用組成物。
10. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の１種以上の化合物を含む医薬組成物。
11. 式（Ｉ）
    

    

    
    （式中
    ・ＸとＹは両方とも−ＣＨ _２ −であり；且つ
    ・Ｒ ^１ はエチル基であり；且つ
    ・Ａは炭素であり；且つ
    ・Ｚ ^１ とＺ ^２ の一方はヒドロキシル基を表し、他方は水素原子であり；且つ
    ・Ｒ ^２ 及びＲ ^３ は、互いに独立に、エチル基又はＣＦ _３ 基を表し；且つ
    ・式中、破線／実線
    

    

    
    は、炭素−炭素単結合か炭素−炭素二重結合のいずれかを表すが、但し、前記結合のうち２つが二重結合である場合、これらの結合が共役することを条件とし；且つ
    ・Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、互いに独立に、水素原子、メチル基、又はエチル基を表す）
    の化合物を調製する方法であって、スチレン誘導体のヒドロホウ素化と、それに続いて、生じた有機ボランとアリールハロゲニドとのｓｐ^２−ｓｐ^３鈴木クロスカップリングにより１，２ジフェニルエタンコア構造を形成する工程を含む方法。