JP6964865B2 - ハイパーサーミア用インプラント - Google Patents
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Description
本願はハイパーサーミア用インプラントに関する。
近年において、化学療法に比べて副作用が少なく、手術療法に比べ悪性腫瘍を低侵襲に治療する手段である温熱療法（ハイパーサーミア）が注目されている。温熱療法とは、マイクロ波や高周波電流をエネルギー源として腫瘍組織を加温する療法であり、４０℃〜４５℃に持続的に加温されると抗腫瘍効果が発生することを利用したものである。
温熱療法を行う際には、患部の温度計測に適した手法によって正確に温度を計測し、患部の温度が目標温度に達したことを確認しなければならない。
温熱療法を行う際には、患部の温度計測に適した手法によって正確に温度を計測し、患部の温度が目標温度に達したことを確認しなければならない。
温度計測技術としては、感温磁性体を含むインプラントを被計測部に配置し、感温磁性体の温度に依存する透磁率の変化をインプラントから離れた位置で計測し、被計測部の温度を計測する方法が知られている。
このような温度計測技術に用いるインプラントとしては、例えば特許文献１には、永久磁石と、その永久磁石の周囲を覆う感温磁性体とを有する温度計測素子が開示されている。また、特許文献２には、感温磁性体の表面に金を含む被覆層を有するハイパーサーミア用インプラントが開示されている。
このような温度計測技術に用いるインプラントとしては、例えば特許文献１には、永久磁石と、その永久磁石の周囲を覆う感温磁性体とを有する温度計測素子が開示されている。また、特許文献２には、感温磁性体の表面に金を含む被覆層を有するハイパーサーミア用インプラントが開示されている。
特許文献１の温度計測素子は、永久磁石と、永久磁石の周囲を覆う感温磁性体とから形成されているため、温度計測素子自体を小型化することが困難である問題がある。それに対して特許文献２のインプラントは、粉体の感温磁性体を用いているため小型化が容易である。また、特許文献２のインプラントは、金を含む被覆層を感温磁性体の表面に有しているため発熱効率を向上させることができる。よって、特許文献２のインプラントによれば、感温磁性体自体が持つ温度計測プローブとしての機能に加えて、誘導加熱による発熱体として機能させることができる。
しかしながら、特許文献２の感温磁性体は金を含む被覆層を有するため、磁束の一部が遮蔽される。それゆえ、インプラントから離れた位置において計測される透磁率の変化量が、金を含む被覆層を有さない感温磁性体に比べて減少する。感温磁性体の透磁率の変化量が減少すると、その変化量に依存して検出される信号のＳ／Ｎ比が低下し、これにより温度計測精度が低下するとともに、ハイパーサーミアにおける治療可能深度が浅くなる。この点において、特許文献２のインプラントには改善の余地があった。
そこで本願では、ハイパーサーミアに望まれる発熱特性を向上させつつ、温度変化による透磁率の変化量が大きいインプラントを提供することを課題とする。
本願は、上記課題を解決する手段の１つとして、
複数の感温磁性体粒子（Ａ）と、該感温磁性体粒子（Ａ）とは異なる複数の磁性体粒子（Ｂ）と、を含む混合物であって、前記磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が前記感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径よりも小さい、ハイパーサーミア用インプラント、
を開示する。
複数の感温磁性体粒子（Ａ）と、該感温磁性体粒子（Ａ）とは異なる複数の磁性体粒子（Ｂ）と、を含む混合物であって、前記磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が前記感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径よりも小さい、ハイパーサーミア用インプラント、
を開示する。
ここで、「混合物」とは、少なくとも感温磁性体粒子（Ａ）と磁性体粒子（Ｂ）とを単に混合してなるものや、少なくとも感温磁性体粒子（Ａ）と磁性体粒子（Ｂ）とを溶媒（水、有機溶媒等）に分散させてなるもの、感温磁性体粒子（Ａ）に少なくとも磁性体粒子（Ｂ）を担持させてなるもの等を含む概念である。また、「平均粒子径」とは、顕微鏡で撮影した像から画像解析法により個々の粒子の円面積相当径（粒子の投影面積と同等面積の円の直径）を測定して個数基準の粒子径分布ヒストグラムを作成し、該粒子径分布ヒストグラムを対数正規分布でフィッティングしたときの粒子数に基づくメディアン径（ｄ５０）である。粒子径分布ヒストグラムの作成には２００個以上の粒子を測定することが好ましい。なお、測定する粒子の大きさがマイクロサイズである場合は光学顕微鏡を用いることが好ましく、ナノサイズである場合は透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ：Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用いることが好ましい。
前記磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径は前記感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径の１／１００以下であることが好ましく、１／１０００以下であることがより好ましい。
前記感温磁性体粒子（Ａ）及び前記磁性体粒子（Ｂ）の質量を１００％としたとき、前記磁性体粒子（Ｂ）の質量の割合が０．１％以上５．０％以下であることが好ましい。
本開示のインプラントによれば発熱効率を向上させることができる。また、本開示のインプラントによれば低温側（例えば、２０℃）におけるインプラントの単位質量（単位体積）当たりの透磁率を向上させることができるため、温度変化による単位質量当たりの透磁率の変化量も増大させることができる。単位質量当たりの透磁率の変化量が増大すると、該変化量に依存する信号のＳ／Ｎ比が増加し、これにより温度計測精度が向上するとともにハイパーサーミアにおける治療可能深度を深くすることができる。
本願は、複数の感温磁性体粒子（Ａ）と、該感温磁性体粒子（Ａ）とは異なる複数の磁性体粒子（Ｂ）と、を含む混合物であって、磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径よりも小さい、ハイパーサーミア用インプラント、を開示するものである。
ここで、「混合物」とは、少なくとも感温磁性体粒子（Ａ）と磁性体粒子（Ｂ）とを単に混合してなるものや、少なくとも感温磁性体粒子（Ａ）と磁性体粒子（Ｂ）とを溶媒（水、有機溶媒等）に分散させてなるもの、感温磁性体粒子（Ａ）に少なくとも磁性体粒子（Ｂ）を担持させてなるもの等を含む概念である。また、「平均粒子径」とは、顕微鏡で撮影した像から画像解析法により個々の粒子の円面積相当径（粒子の投影面積と同等面積の円の直径）を測定して個数基準の粒子径分布ヒストグラムを作成し、該粒子径分布ヒストグラムを対数正規分布でフィッティングしたときの粒子数に基づくメディアン径（ｄ５０）である。粒子径分布ヒストグラムの作成には２００個以上の粒子を測定することが好ましい。なお、測定する粒子の大きさがマイクロサイズである場合は光学顕微鏡を用いることが好ましく、ナノサイズである場合は透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ：Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用いることが好ましい。
１．感温磁性体粒子（Ａ）
感温磁性体粒子（Ａ）としては、組成比の変更、添加物の添加、熱処理などによってキュリー点を任意に設定できる磁性材料からなる磁性体であれば特に限定されないが、温熱療法（ハイパーサーミア）を行う際の患部温度計測のために用いる場合は、キュリー点を４０℃以上５０℃以下、好ましくは４５℃、に設定できる磁性材料を選択することが好ましい。そのような磁性材料の具体例としては、Ｎｉ−Ｚｎ系フェライト、Ｍｎ−Ｃｕ−Ｚｎ系フェライトなどを挙げることができる。
感温磁性体粒子（Ａ）としては、組成比の変更、添加物の添加、熱処理などによってキュリー点を任意に設定できる磁性材料からなる磁性体であれば特に限定されないが、温熱療法（ハイパーサーミア）を行う際の患部温度計測のために用いる場合は、キュリー点を４０℃以上５０℃以下、好ましくは４５℃、に設定できる磁性材料を選択することが好ましい。そのような磁性材料の具体例としては、Ｎｉ−Ｚｎ系フェライト、Ｍｎ−Ｃｕ−Ｚｎ系フェライトなどを挙げることができる。
感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径は５０μｍ以上１５０μｍ以下であることが好ましい。感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径を当該範囲内とすることにより、例えば生体内への注入・配置が容易となり、且つ、リンパ管から流出することなく患部に留まることができるため、温度計測素子として適切に機能させることができる。
２．磁性体粒子（Ｂ）
磁性体粒子（Ｂ）としては、磁性を帯びることが可能な材料であれば特に限定されないが、強磁性体を形成する磁性材料からなることが好ましい。具体的には、鉄、コバルト、ニッケル等を含む強磁性体を挙げることができる。このうち、生体に対する毒性が低い酸化鉄からなる磁性体材料を用いることが好ましい。生体に対する毒性が高いコバルト、ニッケル等の磁性体材料を用いる場合は、生体に対する毒性が低いシリカ等の材料で磁性体粒子を被覆することが好ましい。
磁性体粒子（Ｂ）としては、磁性を帯びることが可能な材料であれば特に限定されないが、強磁性体を形成する磁性材料からなることが好ましい。具体的には、鉄、コバルト、ニッケル等を含む強磁性体を挙げることができる。このうち、生体に対する毒性が低い酸化鉄からなる磁性体材料を用いることが好ましい。生体に対する毒性が高いコバルト、ニッケル等の磁性体材料を用いる場合は、生体に対する毒性が低いシリカ等の材料で磁性体粒子を被覆することが好ましい。
磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径は、感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径の１／１００以下の大きさであることが好ましく、１／１０００以下であることがより好ましい。具体的には、磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が１ｎｍ以上１５００ｎｍ以下であることが好ましく、１ｎｍ以上１５０ｎｍ以下であることがより好ましく、１ｎｍ以上５０ｎｍ以下であることがさらに好ましく、１ｎｍ以上２４ｎｍ以下であることが特に好ましく、４ｎｍ以上１４ｎｍ以下であることが最も好ましい。
これにより、感温磁性体粒子（Ａ）間の間隙を磁性体粒子（Ｂ）で埋めることが容易になり、感温磁性体粒子（Ａ）同士の磁気的な相互作用を増大させ、インプラントの単位質量（単位体積）当たりの透磁率（以下において、単に「透磁率」ということがある。）をさらに向上させることができる。また、磁場印加により磁性体粒子（Ｂ）は発熱するため、インプラントの発熱効率の向上にも寄与する。
これにより、感温磁性体粒子（Ａ）間の間隙を磁性体粒子（Ｂ）で埋めることが容易になり、感温磁性体粒子（Ａ）同士の磁気的な相互作用を増大させ、インプラントの単位質量（単位体積）当たりの透磁率（以下において、単に「透磁率」ということがある。）をさらに向上させることができる。また、磁場印加により磁性体粒子（Ｂ）は発熱するため、インプラントの発熱効率の向上にも寄与する。
磁性体粒子（Ｂ）は、磁性体粒子（Ｂ）同士の凝集を抑制するため（水等の溶媒に分散させ易くするため）に、表面に有機分子が修飾されていてもよい。例えば、カルボキシデキストランやジメルカプトコハク酸等の有機分子を磁性体粒子（Ｂ）の表面に修飾したものを用いることができる。
３．ハイパーサーミア用インプラント
本開示のハイパーサーミア用インプラントは、複数の感温磁性体粒子（Ａ）と、該感温磁性体粒子（Ａ）とは異なる複数の磁性体粒子（Ｂ）と、を含む混合物であって、磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径よりも小さいことを特徴としている。
本開示のハイパーサーミア用インプラントは、複数の感温磁性体粒子（Ａ）と、該感温磁性体粒子（Ａ）とは異なる複数の磁性体粒子（Ｂ）と、を含む混合物であって、磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径よりも小さいことを特徴としている。
これにより、発熱効率を向上させることができる。また、低温側（例えば、２０℃）におけるインプラントの透磁率を向上させることができるため、温度変化による透磁率の変化量も増大させることができる。透磁率の変化量が増大すると、該変化量に依存する信号のＳ／Ｎ比が増加し、これにより温度計測精度が向上するとともにハイパーサーミアにおける治療可能深度を深くすることができる。
なお、本開示のインプラントにおいては、感温磁性体粒子（Ａ）よりも平均粒子径が大きい磁性体粒子が含まれていないことが好ましい。
感温磁性体粒子（Ａ）及び磁性体粒子（Ｂ）の質量を１００％としたとき、磁性体粒子（Ｂ）の質量の割合が０．１％以上５．０％以下であることが好ましく、０．４％以上３．８％以下であることがより好ましい。これにより、インプラントの発熱効率を向上させ、かつ、インプラントの透磁率を向上させるとともに、インプラントの温度を感温磁性体粒子（Ａ）のキュリー点前後に制御し易くなる。よって、磁性体粒子（Ｂ）の割合を上記の範囲にすることにより、インプラントを配置する被計測部を過剰に加温することを避けることが容易になる。
ここで、本発明者らが考えるインプラントの透磁率が感温磁性体粒子（Ａ）のみからなる場合に比べて向上する推定メカニズムを説明する。
感温磁性体粒子（Ａ）のみからなる場合、感温磁性体粒子（Ａ）の粒子間には隙間があるため、感温磁性体粒子（Ａ）として独立の球体が分布していると考えると、感温磁性体粒子（Ａ）の反磁界効果が大きく働き、感温磁性体粒子（Ａ）を形成する磁性体材料の元々の透磁率よりも感温磁性体粒子（Ａ）の透磁率は減少している。
これに対して、本開示のインプラントは、感温磁性体粒子（Ａ）の粒子間の隙間に磁性体粒子（Ｂ）が配置され、感温磁性体粒子（Ａ）と磁性体粒子（Ｂ）とを磁気的に結合させることができるため、感温磁性体粒子（Ａ）の反磁界効果を低減させることができる。これにより、感温磁性体粒子（Ａ）を形成する磁性体材料の透磁率が元の特性に回復し、それとともに感温磁性体粒子（Ａ）の単位質量当たりの透磁率も回復する。すなわち、本開示のインプラントの単位質量当たりの透磁率が、感温磁性体粒子（Ａ）のみからなる場合に比べて向上する。
感温磁性体粒子（Ａ）のみからなる場合、感温磁性体粒子（Ａ）の粒子間には隙間があるため、感温磁性体粒子（Ａ）として独立の球体が分布していると考えると、感温磁性体粒子（Ａ）の反磁界効果が大きく働き、感温磁性体粒子（Ａ）を形成する磁性体材料の元々の透磁率よりも感温磁性体粒子（Ａ）の透磁率は減少している。
これに対して、本開示のインプラントは、感温磁性体粒子（Ａ）の粒子間の隙間に磁性体粒子（Ｂ）が配置され、感温磁性体粒子（Ａ）と磁性体粒子（Ｂ）とを磁気的に結合させることができるため、感温磁性体粒子（Ａ）の反磁界効果を低減させることができる。これにより、感温磁性体粒子（Ａ）を形成する磁性体材料の透磁率が元の特性に回復し、それとともに感温磁性体粒子（Ａ）の単位質量当たりの透磁率も回復する。すなわち、本開示のインプラントの単位質量当たりの透磁率が、感温磁性体粒子（Ａ）のみからなる場合に比べて向上する。
また、インプラントの透磁率の変化量が増大する推定メカニズムについても説明する。
感温磁性体粒子（Ａ）の温度が低温側（例えば、感温磁性体粒子（Ａ）のキュリー点−２０℃以下）である場合は、上述のように感温磁性体粒子（Ａ）の透磁率が増大する。一方で、感温磁性体粒子（Ａ）の温度が高温側（例えば、感温磁性体粒子（Ａ）のキュリー点＋２０℃以上）である場合は、感温磁性体粒子（Ａ）の透磁率は１／１００程度まで低下し、磁性体粒子（Ｂ）中に透磁率の低い空間（感温磁性体粒子（Ａ））が分散している状態であり、その結果、インプラントの単位質量当たりの透磁率は磁性体粒子（Ｂ）と比べても大きく低下する。
感温磁性体粒子（Ａ）の温度が低温側（例えば、感温磁性体粒子（Ａ）のキュリー点−２０℃以下）である場合は、上述のように感温磁性体粒子（Ａ）の透磁率が増大する。一方で、感温磁性体粒子（Ａ）の温度が高温側（例えば、感温磁性体粒子（Ａ）のキュリー点＋２０℃以上）である場合は、感温磁性体粒子（Ａ）の透磁率は１／１００程度まで低下し、磁性体粒子（Ｂ）中に透磁率の低い空間（感温磁性体粒子（Ａ））が分散している状態であり、その結果、インプラントの単位質量当たりの透磁率は磁性体粒子（Ｂ）と比べても大きく低下する。
本開示のハイパーサーミア用インプラントには、本開示の効果を奏する範囲において、上記した感温磁性体粒子（Ａ）及び磁性体粒子（Ｂ）以外の磁性体やその他の添加物等が含まれていてもよい。添加物の具体例としては、リン酸緩衝生理食塩水等のｐＨ調整剤を挙げることができる。
以下、実施例に基づいてインプラントについて説明するが、本開示のインプラントはこれに限定されない。
＜実験に用いた感温磁性体粒子＞
（感温磁性体粒子１）
感温磁性体粒子１として、組成比がＦｅ２Ｏ３：ＣｕＯ：ＺｎＯ：ＭｇＯ＝４９：７：３０：１４（ｍｏｌ％）、平均粒子径が８４μｍ、キュリー点が４５℃である感温磁性体粒子を用いた。
（感温磁性体粒子１）
感温磁性体粒子１として、組成比がＦｅ２Ｏ３：ＣｕＯ：ＺｎＯ：ＭｇＯ＝４９：７：３０：１４（ｍｏｌ％）、平均粒子径が８４μｍ、キュリー点が４５℃である感温磁性体粒子を用いた。
（感温磁性体粒子２）
感温磁性体粒子２として、組成比がＦｅ２Ｏ３：ＣｕＯ：ＺｎＯ：ＭｇＯ＝４９：７：３０：１４（ｍｏｌ％）、平均粒子径が８４μｍ、キュリー点が５０℃である感温磁性体粒子を特許文献２に記載の方法に倣って金被覆したものを用いた。
感温磁性体粒子２として、組成比がＦｅ２Ｏ３：ＣｕＯ：ＺｎＯ：ＭｇＯ＝４９：７：３０：１４（ｍｏｌ％）、平均粒子径が８４μｍ、キュリー点が５０℃である感温磁性体粒子を特許文献２に記載の方法に倣って金被覆したものを用いた。
＜実験に用いた磁性体粒子＞
（磁性体粒子含有懸濁液１）
磁性体粒子含有懸濁液１として、リゾビスト（登録商標、日本シェーリング社製）を用いた。磁性体粒子含有懸濁液１中にはカルボキシデキストランで被覆された酸化鉄γ−Ｆｅ２Ｏ３（マグヘマイト、キュリー点６７５℃）が含まれており、これが磁性体粒子として機能する。磁性体粒子含有懸濁液１中の磁性体粒子（酸化鉄）の濃度は３９．９ｍｇ／ｍｌである。また、磁性体粒子（酸化鉄）の平均粒子径は４ｎｍである。
（磁性体粒子含有懸濁液１）
磁性体粒子含有懸濁液１として、リゾビスト（登録商標、日本シェーリング社製）を用いた。磁性体粒子含有懸濁液１中にはカルボキシデキストランで被覆された酸化鉄γ−Ｆｅ２Ｏ３（マグヘマイト、キュリー点６７５℃）が含まれており、これが磁性体粒子として機能する。磁性体粒子含有懸濁液１中の磁性体粒子（酸化鉄）の濃度は３９．９ｍｇ／ｍｌである。また、磁性体粒子（酸化鉄）の平均粒子径は４ｎｍである。
（磁性体粒子含有懸濁液２）
磁性体粒子含有懸濁液２はジメルカプトコハク酸で被覆された酸化鉄Ｆｅ３Ｏ４（マグネタイト）である磁性体粒子を純水に分散させたものである。磁性体粒子の濃度は３９．９ｍｇ／ｍｌである。また、磁性体粒子の平均粒子径は１４ｎｍである。
以下に磁性体粒子含有懸濁液２の作製方法を説明する。
磁性体粒子含有懸濁液２はジメルカプトコハク酸で被覆された酸化鉄Ｆｅ３Ｏ４（マグネタイト）である磁性体粒子を純水に分散させたものである。磁性体粒子の濃度は３９．９ｍｇ／ｍｌである。また、磁性体粒子の平均粒子径は１４ｎｍである。
以下に磁性体粒子含有懸濁液２の作製方法を説明する。
（１）鉄アセチルアセトネートＦｅ（ａｃａｃ）３ （シグマアルドリッチ社製）１．４１２ｇ（４ｍｍｏｌ）、１、２−ヘキサデカンジオール（シグマアルドリッチ社製）２．０７ｇ（８ｍｍｏｌ）、オレイン酸（ナカライテスク社製）５．６５ｇ（６．３５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）、オレイルアミン（和光純薬工業社製）１．０７ｇ（１．３２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）、溶媒であるベンジルエーテル（シグマアルドリッチ社製）２０ｍｌを四つ口フラスコに投入した。
（２）温度計、冷却機、Ａｒガスの入口、Ａｒガスの出口、真空ポンプのゴム管を四つ口フラスコに設置した。
（３）Ａｒガスの入口、Ａｒガス出口のバルブを閉じて室温で撹拌しながら、真空ポンプのバルブを徐々に開けて溶液中に溶けている酸素の脱ガスを１時間行った。
（４）真空ポンプのバルブを閉じて、Ａｒガスの入口のバルブを開け１分待った。そして、フラスコ中の水分を除去するために、Ａｒガスの出口のバルブを開けてＡｒガスを流しながら溶液を撹拌して１１０℃まで加熱し、１１０℃を保持しながら３０分撹拌した。
（５）フラスコ中の不純物を除去するために、Ａｒガスの流量を変えずに２００℃まで加熱し、２００℃を保持しながら３０分撹拌した。
（６）Ａｒガスの流量を極小にし、２９０℃まで５．５℃／ｍｉｎの昇温速度で加熱し、２９０℃でさらに１時間還流した。
（７）還流終了後、ヒーターを除去して茶黒色の溶液を自然冷却した。
（８）自然冷却後、室温の状態でエタノール（ナカライテスク社製）４０ｍｌを加え、黒色沈殿物を沈殿させた。そして、沈殿物を得るために、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、上澄み液を取り除いた。
（９）少量のヘキサン（ナカライテスク社製）を加え沈殿物を分散させた。
（１０）余剰物を除去して沈殿物を精製するために、再びエタノール４０ｍｌを加えて沈殿させ、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、上澄み液を取り除いた。
（１１）沈殿物にヘキサンを加え分散させ、一時的に保存した。なお、このときの沈殿物は多面体形状のマグネタイトの酸化鉄Ｆｅ３Ｏ４であり、表面にオレイン酸が修飾されている。このため水には不溶である。よって、以下において、酸化鉄が親水性となるように表面に修飾されているオレイン酸をジメルカプトコハク酸に置換する。
（１２）上記酸化鉄Ｆｅ３Ｏ４にエタノール４０ｍｌを加え、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、粒子を分離させた。その後、エタノールを留去し、真空乾燥した。
（１３）乾燥した固体を１００ｍｌビーカーに移し、トルエン（和光純薬工業社製）１０ｍｌを加えた。
（１４）ジメルカプトコハク酸（シグマアルドリッチ社製）３６ｍｇとジメチルスルホキシド（関東化学社製）２ｍｌを上記ビーカーに加え、超音波分散器で５分間撹拌した。
（１５）その後、ビーカーの口をアルミホイルで塞ぎ、マグネティックスターラーで一晩撹拌した。
（１６）一晩撹拌後、ビーカーにエタノールを加え、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、粒子を分離させた。
（１７）上澄み液を除去し、得られた沈殿を純水に分散させ、試料ビンに保存した。
（２）温度計、冷却機、Ａｒガスの入口、Ａｒガスの出口、真空ポンプのゴム管を四つ口フラスコに設置した。
（３）Ａｒガスの入口、Ａｒガス出口のバルブを閉じて室温で撹拌しながら、真空ポンプのバルブを徐々に開けて溶液中に溶けている酸素の脱ガスを１時間行った。
（４）真空ポンプのバルブを閉じて、Ａｒガスの入口のバルブを開け１分待った。そして、フラスコ中の水分を除去するために、Ａｒガスの出口のバルブを開けてＡｒガスを流しながら溶液を撹拌して１１０℃まで加熱し、１１０℃を保持しながら３０分撹拌した。
（５）フラスコ中の不純物を除去するために、Ａｒガスの流量を変えずに２００℃まで加熱し、２００℃を保持しながら３０分撹拌した。
（６）Ａｒガスの流量を極小にし、２９０℃まで５．５℃／ｍｉｎの昇温速度で加熱し、２９０℃でさらに１時間還流した。
（７）還流終了後、ヒーターを除去して茶黒色の溶液を自然冷却した。
（８）自然冷却後、室温の状態でエタノール（ナカライテスク社製）４０ｍｌを加え、黒色沈殿物を沈殿させた。そして、沈殿物を得るために、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、上澄み液を取り除いた。
（９）少量のヘキサン（ナカライテスク社製）を加え沈殿物を分散させた。
（１０）余剰物を除去して沈殿物を精製するために、再びエタノール４０ｍｌを加えて沈殿させ、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、上澄み液を取り除いた。
（１１）沈殿物にヘキサンを加え分散させ、一時的に保存した。なお、このときの沈殿物は多面体形状のマグネタイトの酸化鉄Ｆｅ３Ｏ４であり、表面にオレイン酸が修飾されている。このため水には不溶である。よって、以下において、酸化鉄が親水性となるように表面に修飾されているオレイン酸をジメルカプトコハク酸に置換する。
（１２）上記酸化鉄Ｆｅ３Ｏ４にエタノール４０ｍｌを加え、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、粒子を分離させた。その後、エタノールを留去し、真空乾燥した。
（１３）乾燥した固体を１００ｍｌビーカーに移し、トルエン（和光純薬工業社製）１０ｍｌを加えた。
（１４）ジメルカプトコハク酸（シグマアルドリッチ社製）３６ｍｇとジメチルスルホキシド（関東化学社製）２ｍｌを上記ビーカーに加え、超音波分散器で５分間撹拌した。
（１５）その後、ビーカーの口をアルミホイルで塞ぎ、マグネティックスターラーで一晩撹拌した。
（１６）一晩撹拌後、ビーカーにエタノールを加え、遠心分離（５５００ｒｐｍ、５分間）を行い、粒子を分離させた。
（１７）上澄み液を除去し、得られた沈殿を純水に分散させ、試料ビンに保存した。
＜実験に用いた計測システム＞
図１に示した計測システムを用いて実験を行った。以下、計測システムについて説明する。図１に記載の矢印は交流磁場を表している。
図１に示した計測システムを用いて実験を行った。以下、計測システムについて説明する。図１に記載の矢印は交流磁場を表している。
（ｉ）整合器を介して高周波電源に接続された磁場発生コイル（外径４６．０ｍｍ、内径３６．０ｍｍ、巻数１４ｔｕｒｎとなるように配置した銅管（管径５．０ｍｍ、肉厚１．０ｍｍの中空管）からなる。）を中心軸が鉛直となるように配置し、ポリプロピレン製のボビンを該磁場発生コイルの内側に挿入した。銅管を冷却水循環装置に接続して、銅管内に冷却水を流した。
（ｉｉ）磁場発生コイルから出力される磁束に対して、中心軸が平行になるように直列に接続した上部ピックアップコイル（外径１２．２ｍｍ、内径１２．０ｍｍ、巻数１ｔｕｒｎとなるように配置したエナメル被覆銅線（線径０．１ｍｍ）からなる。）と下部ピックアップコイル（外径１２．２ｍｍ、内径１２．０ｍｍ、巻数１ｔｕｒｎとなるように配置したエナメル被覆銅線（線径０．１ｍｍ）からなる。）とを、ポリアセタール製の試験管ホルダーに対して巻きつける方向が互いに逆向きになるように配置した。次いで、上部及び下部ピックアップコイルの出力の和が０となるように鉛直方向の位置を調整した。そして、磁場発生コイルを配置したボビンの中に上部及び下部ピックアップコイルを配置した試験管ホルダーを挿入した。
（ｉｉｉ）試料を配置する樹脂製の試験管（アズワン株式会社）を該試験管の中心軸が鉛直となるように試験管ホルダーの中に配置した。このとき、試料が上部ピックアップコイルだけを貫く位置になるように試験管の配置位置を調整した。
（ｉｖ）コンピュータに接続されたデジタルオシロスコープ（テクトロニクス社製）に上部および下部ピックアップコイルを接続した。デジタルオシロスコープは、下部ピックアップコイルから検出される信号を磁場信号とし、上部ピックアップコイル及び下部ピックアップコイルから検出される信号の和を磁化信号として表示する。なお、信号は電圧として出力されデジタルオシロスコープに表示される。以下において、上記磁化信号から出力された電圧をピックアップ電圧と呼ぶ。このピックアップ電圧は試料の磁化に比例しており、磁場で除した磁化率を通して試料の透磁率に関連付けられている。すなわち、試料の透磁率の変化がピックアップ電圧の変化として現れる。
（ｖ）温度計測器に接続された光ファイバ温度計のセンサ（先端）が試料の中心に位置するように、該光ファイバ温度計を試験管に挿入した。なお、温度計測器はコンピュータに接続されており、光ファイバ温度計で検出される結果はコンピュータで自動計測される。
（ｖｉ）実験の際には、磁場発生コイルによる磁場印加の時間、デジタルオシロスコープに表示されるピックアップ電圧、及び光ファイバ温度計で検出する試料の温度、を関係づけてコンピュータに記録する。
（ｉｉ）磁場発生コイルから出力される磁束に対して、中心軸が平行になるように直列に接続した上部ピックアップコイル（外径１２．２ｍｍ、内径１２．０ｍｍ、巻数１ｔｕｒｎとなるように配置したエナメル被覆銅線（線径０．１ｍｍ）からなる。）と下部ピックアップコイル（外径１２．２ｍｍ、内径１２．０ｍｍ、巻数１ｔｕｒｎとなるように配置したエナメル被覆銅線（線径０．１ｍｍ）からなる。）とを、ポリアセタール製の試験管ホルダーに対して巻きつける方向が互いに逆向きになるように配置した。次いで、上部及び下部ピックアップコイルの出力の和が０となるように鉛直方向の位置を調整した。そして、磁場発生コイルを配置したボビンの中に上部及び下部ピックアップコイルを配置した試験管ホルダーを挿入した。
（ｉｉｉ）試料を配置する樹脂製の試験管（アズワン株式会社）を該試験管の中心軸が鉛直となるように試験管ホルダーの中に配置した。このとき、試料が上部ピックアップコイルだけを貫く位置になるように試験管の配置位置を調整した。
（ｉｖ）コンピュータに接続されたデジタルオシロスコープ（テクトロニクス社製）に上部および下部ピックアップコイルを接続した。デジタルオシロスコープは、下部ピックアップコイルから検出される信号を磁場信号とし、上部ピックアップコイル及び下部ピックアップコイルから検出される信号の和を磁化信号として表示する。なお、信号は電圧として出力されデジタルオシロスコープに表示される。以下において、上記磁化信号から出力された電圧をピックアップ電圧と呼ぶ。このピックアップ電圧は試料の磁化に比例しており、磁場で除した磁化率を通して試料の透磁率に関連付けられている。すなわち、試料の透磁率の変化がピックアップ電圧の変化として現れる。
（ｖ）温度計測器に接続された光ファイバ温度計のセンサ（先端）が試料の中心に位置するように、該光ファイバ温度計を試験管に挿入した。なお、温度計測器はコンピュータに接続されており、光ファイバ温度計で検出される結果はコンピュータで自動計測される。
（ｖｉ）実験の際には、磁場発生コイルによる磁場印加の時間、デジタルオシロスコープに表示されるピックアップ電圧、及び光ファイバ温度計で検出する試料の温度、を関係づけてコンピュータに記録する。
＜加温過程における温度上昇の経時変化＞
計測システムを用いて、加温過程における温度上昇の経時変化を検討した。使用した試料は以下のとおりである。また、印加磁場の条件を周波数５００ｋＨｚ、磁場強度４．９５ｋＡ／ｍとした。
・実施例１：感温磁性体粒子１（１．０ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）に分散
・比較例１：感温磁性体粒子１（１．０ｇ）を純水（０．５ｍｌ）に分散
・比較例２：磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）
・比較例３：感温磁性体粒子２（１．０ｇ）を純水（０．５ｍｌ）に分散
計測システムを用いて、加温過程における温度上昇の経時変化を検討した。使用した試料は以下のとおりである。また、印加磁場の条件を周波数５００ｋＨｚ、磁場強度４．９５ｋＡ／ｍとした。
・実施例１：感温磁性体粒子１（１．０ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）に分散
・比較例１：感温磁性体粒子１（１．０ｇ）を純水（０．５ｍｌ）に分散
・比較例２：磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）
・比較例３：感温磁性体粒子２（１．０ｇ）を純水（０．５ｍｌ）に分散
結果を図２に表す。縦軸は試料の温度、横軸は時間を表す。試料の加温開始温度は２０℃である（以下の実験においても同様である。）。
図２より、実施例１の加温開始初期過程（加温開始０秒〜４０秒）における昇温速度は、比較例３には劣るが、比較例１、２よりも大きかった。よって、感温磁性体粒子と磁性体粒子との混合物は感温磁性体粒子単体よりも高い発熱効率を有していると考えられる。
＜ピックアップ電圧と温度との関係＞
上記計測システムを用いて試料のピックアップ電圧と温度との関係を検討した。使用した試料は図２と同様のものである。結果を図３に表す。
上記計測システムを用いて試料のピックアップ電圧と温度との関係を検討した。使用した試料は図２と同様のものである。結果を図３に表す。
図３より、低温側（例えば、２０℃）におけるピックアップ電圧の値は実施例１が最も大きく、また、温度変化によるピックアップ電圧の変化量も実施例１が最も大きかった。よって、感温磁性体粒子と磁性体粒子との混合物の透磁率及び温度変化による透磁率の変化量は、感温磁性体粒子単体よりも向上することが分かった。
一方で、比較例３はピックアップ電圧の変化量が比較例１に比べて小さくなっている。これは、表面に被膜されている金の影響で磁束が遮蔽されるためであると考えられる。なお、比較例１はある点でグラフが途切れているが、これはキュリー点を超えると感温磁性体粒子の発熱量が急激に低下し、試料温度が昇温しないためである。
一方で、比較例３はピックアップ電圧の変化量が比較例１に比べて小さくなっている。これは、表面に被膜されている金の影響で磁束が遮蔽されるためであると考えられる。なお、比較例１はある点でグラフが途切れているが、これはキュリー点を超えると感温磁性体粒子の発熱量が急激に低下し、試料温度が昇温しないためである。
＜感温磁性体粒子と磁性体粒子との混合比の関係＞
上記計測システムを用いて感温磁性体粒子と磁性体粒子との混合比の関係を検討した。使用した試料は次のとおりである。また、印加磁場の条件を周波数５００ｋＨｚ、磁場強度４．７９３ｋＡ／ｍに変更した。
また、表１に感温磁性体粒子及び磁性体粒子の質量を１００％としたときの、感温磁性体粒子及び磁性体粒子の質量の割合（混合比）をそれぞれ示した。
・比較例４：感温磁性体粒子１（１．０ｇ）を純水（１．０ｍｌ）に分散
・実施例２：感温磁性体粒子１（０．９ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．１ｍｌ）に分散
・実施例３：感温磁性体粒子１（０．７ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．３ｍｌ）に分散
・実施例４：感温磁性体粒子１（０．６ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．４ｍｌ）に分散
・実施例５：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）に分散
・比較例５：感温磁性体粒子１（０．３ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．７ｍｌ）に分散
・比較例６：感温磁性体粒子１（０．１ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．９ｍｌ）に分散
・比較例７：磁性体粒子含有懸濁液１（１．０ｍｌ）
上記計測システムを用いて感温磁性体粒子と磁性体粒子との混合比の関係を検討した。使用した試料は次のとおりである。また、印加磁場の条件を周波数５００ｋＨｚ、磁場強度４．７９３ｋＡ／ｍに変更した。
また、表１に感温磁性体粒子及び磁性体粒子の質量を１００％としたときの、感温磁性体粒子及び磁性体粒子の質量の割合（混合比）をそれぞれ示した。
・比較例４：感温磁性体粒子１（１．０ｇ）を純水（１．０ｍｌ）に分散
・実施例２：感温磁性体粒子１（０．９ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．１ｍｌ）に分散
・実施例３：感温磁性体粒子１（０．７ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．３ｍｌ）に分散
・実施例４：感温磁性体粒子１（０．６ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．４ｍｌ）に分散
・実施例５：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）に分散
・比較例５：感温磁性体粒子１（０．３ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．７ｍｌ）に分散
・比較例６：感温磁性体粒子１（０．１ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．９ｍｌ）に分散
・比較例７：磁性体粒子含有懸濁液１（１．０ｍｌ）
上記実施例２〜実施例５、及び比較例４〜比較例７について、加温過程における温度上昇の経時変化及びピックアップ電圧と温度との関係を検討した。結果を図４〜図６、及び表１に示した。
なお、本実験の結果については、試料毎に感温磁性体粒子及び磁性体粒子の合計質量が異なるため、単純に比べるものではなく、単位質量等の単位に変換して比較する。
なお、本実験の結果については、試料毎に感温磁性体粒子及び磁性体粒子の合計質量が異なるため、単純に比べるものではなく、単位質量等の単位に変換して比較する。
図４（ａ）（ｂ）は加温過程における温度上昇の経時変化を示したものであり、図４（ａ）は実施例２〜実施例５及び比較例４の結果を、図４（ｂ）は比較例４〜比較例７の結果を示したものである。図５（ａ）（ｂ）は、図４（ａ）（ｂ）において加温開始３００秒までの範囲の結果をそれぞれ抽出したものである。
図４（ａ）（ｂ）、図５（ａ）（ｂ）に基づいて、加温開始２０℃から治療温度４２．５℃に到達するまでの時間及び単位質量当たりの昇温温度Ｖｅ１（℃／ｇ・ｓ）を算出し、それぞれ表１に示した。
図４（ａ）（ｂ）、図５（ａ）（ｂ）に基づいて、加温開始２０℃から治療温度４２．５℃に到達するまでの時間及び単位質量当たりの昇温温度Ｖｅ１（℃／ｇ・ｓ）を算出し、それぞれ表１に示した。
表１より、昇温速度Ｖｅ１は、磁性体粒子が少しでも含まれていることにより感温磁性体粒子単体（比較例４）よりも大きくなり、かつ、磁性体粒子の割合が増加するほど大きくなる傾向にあることが分かった。すなわち、実施例２〜実施例５、及び比較例５〜比較例７は感温磁性体粒子単体よりも発熱効率が優れていることが分かった。
また、図４（ａ）（ｂ）、図５（ａ）（ｂ）に基づいて、加温後期過程の時間及び単位質量当たりの昇温速度Ｖｅ２（℃／ｇ・ｓ）を算出し、それぞれ表１に示した。ここで、加温後期過程とは感温磁性体粒子のキュリー点である４５℃を始点とする所定の温度範囲であり、それぞれの実験例の昇温状態から決定している。比較例４では加温後期過程を４５℃〜４９．５℃とした。実施例２では加温後期過程を４５℃〜５０．５℃とした。実施例３〜実施例５及び比較例５〜比較例７では加温後期過程を４５℃〜６０℃とした。
さらに、昇温速度Ｖｅ１、Ｖｅ２について、Ｖｅ１に対するＶｅ２の減少率（％）を算出し、それぞれ表１に示した。結果より、実施例２〜実施例５のＶｅ１に対するＶｅ２の減少率は比較例４と同等であり、これは試料温度を感温磁性体粒子のキュリー点前後（又は治療温度前後）に制御することが容易であることを示していると考えられる。一方で、比較例５〜比較例７のＶｅ１に対するＶｅ２の減少率は比較例４に比べてかなり小さくなっており、また実施例２〜実施例５と比べても小さくなっている。よって、比較例５〜比較例７は試料温度を感温磁性体粒子のキュリー点前後（又は治療温度前後）に制御することが難しいと考えられる。
さらに、昇温速度Ｖｅ１、Ｖｅ２について、Ｖｅ１に対するＶｅ２の減少率（％）を算出し、それぞれ表１に示した。結果より、実施例２〜実施例５のＶｅ１に対するＶｅ２の減少率は比較例４と同等であり、これは試料温度を感温磁性体粒子のキュリー点前後（又は治療温度前後）に制御することが容易であることを示していると考えられる。一方で、比較例５〜比較例７のＶｅ１に対するＶｅ２の減少率は比較例４に比べてかなり小さくなっており、また実施例２〜実施例５と比べても小さくなっている。よって、比較例５〜比較例７は試料温度を感温磁性体粒子のキュリー点前後（又は治療温度前後）に制御することが難しいと考えられる。
図６（ａ）は、ピックアップ電圧と温度との関係を示した図である。図６（ａ）の結果に基づいて、２０℃における単位質量当たりのピックアップ電圧Ｖｏ（Ｖ／ｇ）を算出し、表１に示した。また、図６（ｂ）に実施例２〜実施例５及び比較例４〜比較例６における磁性体粒子の質量の割合及び２０℃における単位質量当たりのピックアップ電圧Ｖｏの関係を示した（図の簡略化のため、比較例７の結果は省略した。）。
図６（ｂ）、表１より、実施例２〜実施例５のピックアップ電圧Ｖｏは比較例４よりも大きいことが分かった。よって、感温磁性体粒子のキュリー点付近である４０℃〜５０℃の間におけるピックアップ電圧の変化量も感温磁性体粒子単体よりも大きくなると考えられる。
一方で、比較例５〜比較例７の２０℃における単位質量当たりのピックアップ電圧Ｖｏは比較例４よりも小さかった。
一方で、比較例５〜比較例７の２０℃における単位質量当たりのピックアップ電圧Ｖｏは比較例４よりも小さかった。
以上より、実施例２〜実施例５は、ハイパーサーミア用のインプラントとして一層優れていると考えられる。
＜磁性体粒子含有懸濁液１、２の比較検討＞
次に磁性体粒子含有懸濁液１と作製した磁性体粒子含有懸濁液２とを比較検討した。使用した試料は以下のとおりである。また、印加磁場の条件を周波数５００ｋＨｚ、磁場強度４．７２６ｋＡ／ｍ、磁束密度６．０２３ｍＴに変更した。
・実施例６：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）に分散
・実施例７：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液２（０．５ｍｌ）に分散
・比較例８：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を純水（０．５ｍｌ）に分散
・比較例９：磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）
・比較例１０：磁性体粒子含有懸濁液２（０．５ｍｌ）
次に磁性体粒子含有懸濁液１と作製した磁性体粒子含有懸濁液２とを比較検討した。使用した試料は以下のとおりである。また、印加磁場の条件を周波数５００ｋＨｚ、磁場強度４．７２６ｋＡ／ｍ、磁束密度６．０２３ｍＴに変更した。
・実施例６：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）に分散
・実施例７：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を磁性体粒子含有懸濁液２（０．５ｍｌ）に分散
・比較例８：感温磁性体粒子１（０．５ｇ）を純水（０．５ｍｌ）に分散
・比較例９：磁性体粒子含有懸濁液１（０．５ｍｌ）
・比較例１０：磁性体粒子含有懸濁液２（０．５ｍｌ）
図７（ａ）（ｂ）は磁性体粒子含有懸濁液１を用いた結果であり、図８（ａ）（ｂ）は磁性体粒子含有懸濁液２を用いた結果である。図７（ｂ）、図８（ｂ）のＴｅｍｐ．は温度を表し、Ｖｏｌ．はピックアップ電圧を表す。
図７（ａ）、図８（ａ）はピックアップ電圧と温度との関係を示した図である。ピックアップ電圧に着目すると、実施例７の２０℃におけるピックアップ電圧は実施例６よりも若干劣るが、比較例８よりも向上していることが分かった。
図７（ｂ）、図８（ｂ）は、ピックアップ電圧又は温度の経時変化を示した図である。温度変化に着目すると、加温開始初期過程（加温開始０秒〜４０秒）における実施例６、７の昇温速度はほぼ同等であるが、キュリー点を超えたあたりの４８℃以降における昇温速度は実施例７が実施例６よりも小さいことが分かる。
以上図７、図８より、磁性体粒子含有懸濁液１と磁性体粒子含有懸濁液２とは若干性質が異なるものの、ともにインプラントの発熱効率を向上させつつ、温度変化による透磁率の変化量も増大させることができることが分かった。また、温度変化による透磁率の変化量に依存する信号のＳ／Ｎ比を向上させることを目的とする場合は磁性体粒子含有懸濁液１を用いることが適し、インプラントを配置する被計測部の過剰な加温を抑制することを目的とする場合は磁性体粒子含有懸濁液２が適していることが分かった。
Claims (4)
- 複数の感温磁性体粒子（Ａ）と、
該感温磁性体粒子（Ａ）とは異なる複数の磁性体粒子（Ｂ）と、
を含む混合物であって、
前記磁性体粒子（Ｂ）は強磁性体を形成する磁性材料からなり、
前記磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が前記感温磁性体粒子（Ａ）の平均粒子径よりも小さい、ハイパーサーミア用インプラント。 - 前記磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が前記感温磁性体（Ａ）の平均粒子径の１／１００以下である、請求項１に記載のインプラント。
- 前記磁性体粒子（Ｂ）の平均粒子径が前記感温磁性体（Ａ）の平均粒子径の１／１０００以下である、請求項１に記載のインプラント。
- 前記感温磁性体粒子（Ａ）及び前記磁性体粒子（Ｂ）の質量を１００％としたとき、前記磁性体粒子（Ｂ）の質量の割合が０．１％以上５．０％以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント。
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