JP6944448B2 - 20−カンプトテシン又はその誘導体のナノサイズ及びマイクロサイズの粒子、並びに該粒子を含有する医薬組成物、並びにそれらを用いる癌の治療 - Google Patents
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Description
1.少なくとも1種の20-カンプトテシン又はその誘導体と、少なくとも1種の界面活性剤と、少なくとも1種の安定化剤と、少なくとも1種の希釈剤を含む物理的混合物である粒子とを含み、かつ該粒子が、約2500 nm以下の平均粒度を有する、医薬組成物。
2.粒子は、約1600 nmから約2000 nmまでの平均粒度を有する、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
3.粒子の少なくとも90体積%は、約2500 nm以下の粒度を有する、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
4.粉末である、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
5.粒子は、離散複合粒子である、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
6.粒子は、少なくとも約0.5のKrumbeinの球形度、及び少なくとも約0.4の真円度の少なくとも一方を有する、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
7.有効医薬成分、界面活性剤、安定化剤、及び希釈剤は、それぞれ固体形で存在する、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
8.20-カンプトテシン又はその誘導体は、式:
9.20-カンプトテシン又はその誘導体は、式:
10.20-カンプトテシン又はその誘導体は、カンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物である、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
11.上記界面活性剤は、ポロキサマーである、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
12.上記界面活性剤は、ポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)トリブロックコポリマーであり、ここで、該ポリ(プロピレンオキシド)ブロックは、約1500ダルトンから約4500ダルトンまでの平均分子量を有し、かつ該コポリマーの約50%(重量/重量)から約90%(重量/重量)までのポリ(エチレンオキシド)含有率を有する、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
13.上記安定化剤は、セルロース及びセルロース誘導体の少なくとも1つである、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
14.上記安定化剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの任意の組み合わせである、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
15.上記希釈剤は、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、ラクトース、マルチトール、セロビトール、エリスリトール、イソマルト、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、グルコース、スクロース、デキストラン、又はそれらの任意の組み合わせである、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
16.上記希釈剤は、糖である、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
17.上記希釈剤は、マンニトールである、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
18.混合物は、該混合物の全重量に対して、約1重量%から約90重量%までの20-カンプトテシン又はその誘導体と、約1重量%から約20重量%までの界面活性剤と、約1重量%から約20重量%までの安定化剤と、約5重量%から約95重量%までの希釈剤とを含む、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
19.混合物は、該混合物の全重量に対して、約10重量%から約80重量%までのカンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物と、約1重量%から約10重量%までの界面活性剤と、約1重量%から約10重量%までの安定化剤と、約10重量%から約90重量%までの希釈剤とを含む、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
20.混合物は、該混合物の全重量に対して、約25重量%から約50重量%までのカンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物と、約1重量%から約10重量%までのポロキサマー界面活性剤と、約1重量%から約10重量%までのセルロース系の安定化剤と、約40重量%から約80重量%までの糖希釈剤とを含む、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
21.経口投与に適している、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物。
22.キャリヤー流体中に懸濁されている、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様請求項に記載の医薬組成物を含む経口医薬懸濁液。
23.水中に懸濁されている、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物を含む経口医薬懸濁液。
24.任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物を収容するカプセル剤。
25.任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物を緩い乾燥粉末形で収容するカプセル剤。
26.任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物を含有する錠剤を含むカプレット剤であって、該錠剤は、保護コーティングでコートされている、カプレット剤。
27.患者における癌又は悪性腫瘍の治療であって、治療的有効量の任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の医薬組成物を経口投与することを含む、治療。
28.20-カンプトテシン又はその誘導体は、式:
29.20-カンプトテシン又はその誘導体は、式:
30.20-カンプトテシン又はその誘導体は、カンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物である、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の治療。
31.治療的有効量は、約0.01 mg/体重kgから約2500 mg/体重kgの少なくとも1種の20-カンプトテシン又はその誘導体の投与量レベルを含む1日用量である、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の治療。
32.1日用量は、単回用量又は分割用量において投与される、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の治療。
33.20-カンプトテシン又はその誘導体は、カンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物である、任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の治療。
34.患者における癌又は悪性腫瘍の治療であって、治療的有効量の任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載の経口医薬懸濁液を経口投与することを含む、治療。
35.患者における癌又は悪性腫瘍の治療であって、治療的有効量の任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載のカプセル剤を経口投与することを含む、治療。
36.患者における癌又は悪性腫瘍の治療であって、治療的有効量の任意の上記又は下記の実施形態/特徴/態様に記載のカプレット剤を経口投与することを含む、治療。
図1に示される化学構造を有する結晶性カンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル(propionate)水和物(CZ48)を特性評価した。未加工又は本来のCZ48は、該化合物の淡黄色の粉末形で存在していた。未加工のCZ48粉末の特性評価は、電界放出型走査型電子顕微鏡(SEM)、X線回折計(XRD)、示差走査熱量計(DSC)、及び粒度分布(PSD)パターンを含む様々な手段によって行った。それらの結果は、それぞれ図2A及び図2B、図3、図4、並びに図5に示されており、ここではそれらを更に述べる。
実験を行って、未加工のCZ48粉末と、界面活性剤、安定化剤、及び希釈剤を含む賦形剤との物理的混合物からできた粒子の生物学的利用能を調査した。高重力制御沈殿(HGCP)と組み合わせて、噴霧乾燥(SD)法を使用することで、CZ48複合粒子を得た。
純粋な本来の(未加工の)CZ48粉末(1.68 g)を、100 mlのアセトニトリル/エタノール(1:1、容量/容量)中に溶解させて、薬物溶液を得た。界面活性剤のP338(0.195 g)、安定化剤のHPMC E3(0.195 g)、及び希釈剤のマンニトール(2.93 g)を、1000 mlのDI水中に溶解させて、賦形剤溶液を得た。本来のCZ48粉末は、上述の特許文献3に開示される方法によって製造された。上記の薬物溶液と賦形剤溶液とを高重力下で混合し(高重力制御沈殿)、CZ48ナノ懸濁液を作製した。該CZ48ナノ懸濁液を、噴霧乾燥器によって直ちに噴霧乾燥した。50℃で6時間にわたり乾燥させた後に、3.8 gのCZ48複合粒子が、1799 nmの平均粒度で得られた。1:10又は1:5のエタノール/アセトニトリル対DI水のS/AS比率を使用することで、1799 nmの指示された平均サイズを有するCZ48複合粒子が得られた。この方法での回収率は、約76%であった。DSC測定により、マトリックス粒子は164℃で主ピークを有することが示された。HPLCによって測定された生成粉末の含有率は、33.6%のCZ48(API)、3.9%のP338(F108)、3.9%のHPMC E3、及び58.6%のマンニトールであった。
マウス及びイヌにおけるCZ48複合粒子からのCZ48のPK吸収を研究した。
癌性マウスにおけるCZ48複合粒子の生体内分布を研究した。
ヒト異種移植片に対するCZ48複合粒子の抗癌活性を、動物モデルにおいて研究した。
図1
Structure of CZ48 CZ48の構造
Camptothecin-20-O-propionate tri-hydrate カンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル三水和物
図3
Intensity/a.u. 強度(任意単位)
2 theta 2θ
図4
Heat Flow 熱流
Temperature 温度
Exo Up 正方向での発熱
Universal V4.1D TA Instruments TA Instruments社のUniversal V4.1D
図5
Particle Size Distribution 粒度分布
Volume 体積
Particle Size 粒度
図6
Diameter 直径
Undersize 減寸
図8
XRD profile of NMT2403 NMT2403のXRDプロファイル
intensity/a.u. 強度(任意単位)
2 theta 2θ
図9
Heat Flow 熱流
Temperature 温度
Expo Up(Exo Up) 正方向での発熱
Universal V4.1D TA Instruments TA Instruments社のUniversal V4.1D
図10
Raw API 未加工のAPI
pure mannitol 純粋なマンニトール
Intensity/a.u. 強度(任意単位)
2 theta 2θ
図11
Heat Flow 熱流
Temperature 温度
Expo Up(Exo Up) 正方向での発熱
Raw API 未加工のAPI
Universal V4.1D TA Instruments TA Instruments社のUniversal V4.1D
図12A
Plasm concentration 血漿濃度
CZ48 PK profile of after oral a single dose of Nano-CZ48 water suspension (400mg/kg) in nude mice ヌードマウスにおけるナノCZ48水懸濁液(400 mg/kg)の経口での単回投与後のCZ48のPKプロファイル
pre-dose 投与前
Time (h) 時間(時間)
図12B
Plasm concentration 血漿濃度
CPT metabolism PK profile of CZ48 after oral a single dose of Nano-CZ48 water suspension (400mg/kg) in nude mice ヌードマウスにおけるナノCZ48水懸濁液(400 mg/kg)の経口での単回投与後のCZ48のCPT代謝のPKプロファイル
pre-dose 投与前
Time (h) 時間(時間)
図13
CZ48 and CPT CZ48及びCPT
ng/100mg tissue 100 mgの組織当たりのng数
Tumor 腫瘍
Liver 肝臓
Lung 肺
Heart 心臓
Kidney 腎臓
Brain 脳
Spleen 脾臓
図14
CZ48 and CPT CZ48及びCPT
ng/100mg tissue 100 mgの組織当たりのng数
tumor 腫瘍
Liver 肝臓
Lung 肺
Heart 心臓
Kidney 腎臓
Brain 脳
Spleen 脾臓
図15
CZ48 and CPT CZ48及びCPT
ng/100mg tissue 100 mgの組織当たりのng数
Tumor 腫瘍
Liver 肝臓
Lung 肺
Heart 心臓
Kidney 腎臓
Brain 脳
Spleen 脾臓
図16
Antitumor activity of CZ48 nanoparticles against ELI-breast carcinoma ELI-乳房癌腫に対するCZ48ナノ粒子の抗腫瘍活性
Tumor size 腫瘍サイズ
Day 日数
CONTROL 対照
図17
Antitumor activity of CZ48 nanoparticles against HT29-colon carcinoma HT29-結腸癌腫に対するCZ48ナノ粒子の抗腫瘍活性
Tumor size 腫瘍サイズ
Day 日数
CONTROL 対照
図18
Antitumor activity of CZ48 nanoparticles against SU86-pancreatic carcinoma SU86-膵臓癌腫に対するCZ48ナノ粒子の抗腫瘍活性
Tumor size 腫瘍サイズ
Day 日数
CONTROL 対照
図19
Antitumor activity of CZ48 nanoparticles against human BEN-breast cacinoma(carcinoma) ヒトBEN-乳房癌腫に対するCZ48ナノ粒子の抗腫瘍活性
Tumor size 腫瘍サイズ
Day 日数
CONTROL 対照
Claims (11)
- 20-カンプトテシン又はその誘導体と、
ポロキサマー又はポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)トリブロックコポリマーである界面活性剤と、
セルロース及びセルロース誘導体の少なくとも1つ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの任意の組み合わせである安定化剤と、
糖、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、セロビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクトース、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、グルコース、スクロース、デキストラン、又はそれらの任意の組み合わせである希釈剤とを含む物理的混合物である粒子を含み、かつ該粒子が、2500 nm以下の平均粒度を有する、医薬組成物であって、
該20-カンプトテシン又はその誘導体は、式:
又は、式:
該ポリ(プロピレンオキシド)ブロックは、1500ダルトンから4500ダルトンまでの平均分子量を有し、かつ該コポリマーの50%(重量/重量)から90%(重量/重量)までのポリ(エチレンオキシド)含有率を有する、
医薬組成物。
- 前記粒子は、1600 nmから2000 nmまでの平均粒度を有し、及び/又は前記粒子の少なくとも90体積%は、2500 nm以下の粒度を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、粉末であり、及び/又は有効医薬成分である前記20-カンプトテシン又はその誘導体、前記界面活性剤、前記安定化剤、及び前記希釈剤は、それぞれ固体形で存在し、及び/又は前記粒子は、離散複合粒である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記粒子は、少なくとも0.5のKrumbeinの球形度、及び少なくとも0.4の真円度の少なくとも一方を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記20-カンプトテシン又はその誘導体は、カンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記混合物は、該混合物の全重量に対して、1重量%から90重量%までの20-カンプトテシン又はその誘導体と、1重量%から20重量%までの界面活性剤と、1重量%から20重量%までの安定化剤と、5重量%から95重量%までの希釈剤とを含み、又は、
前記混合物は、該混合物の全重量に対して、10重量%から80重量%までのカンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物と、1重量%から10重量%までの界面活性剤と、1重量%から10重量%までの安定化剤と、10重量%から90重量%までの希釈剤とを含み、又は、
前記混合物は、該混合物の全重量に対して、25重量%から50重量%までのカンプトテシン-20-O-プロピオン酸エステル水和物と、1重量%から10重量%までのポロキサマー界面活性剤と、1重量%から10重量%までの安定化剤と、40重量%から80重量%までの糖希釈剤とを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- キャリヤー流体、又は水中に懸濁されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む経口医薬懸濁液。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物を収容する、又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物を乾燥粉末形で収容するカプセル剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物を含有するカプレット剤。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物、請求項7に記載の医薬懸濁液、請求項8に記載のカプセル剤、又は、請求項9に記載のカプレット剤であって、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療的有効量を癌若しくは悪性腫瘍患者に経口投与する、又は、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療的有効量を癌若しくは悪性腫瘍患者に経口投与し、ここで、該治療的有効量は、0.01 mg/体重kgから2500 mg/体重kgの前記少なくとも1種の20-カンプトテシン又はその誘導体の投与量レベルを含む1日用量又は0.01 mg/体重kgから2500 mg/体重kgの前記少なくとも1種の20-カンプトテシン又はその誘導体の投与量レベルを含む単回又は分割で投与される1日用量である、
医薬組成物、医薬懸濁液、カプセル剤、又は、カプレット剤。
- 癌若しくは悪性腫瘍治療用経口投与医薬組成物の製造における、少なくとも1種の20-カンプトテシン又はその誘導体と、少なくとも1種の界面活性剤と、少なくとも1種の安定化剤と、少なくとも1種の希釈剤とを含む物理的混合物である粒子の使用であって、
ここで、該粒子が、2500 nm以下の平均粒度を有し、
ここで、該界面活性剤がポロキサマー又はポリ(エチレンオキシド)−ポリ(プロピレンオキシド)−ポリ(エチレンオキシド)トリブロックコポリマーであり、
ここで、該安定化剤がセルロース及びセルロース誘導体の少なくとも1つ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの任意の組み合わせであり、
ここで、該希釈剤が糖、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、セロビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクトース、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、グルコース、スクロース、デキストラン、又はそれらの任意の組み合わせであり、
ここで、該20-カンプトテシン又はその誘導体は、式:
又は、式:
該ポリ(プロピレンオキシド)ブロックは、1500ダルトンから4500ダルトンまでの平均分子量を有し、かつ該コポリマーの50%(重量/重量)から90%(重量/重量)までのポリ(エチレンオキシド)含有率を有する、
粒子の使用。
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