JP6906127B1 - アンジオテンシン転換酵素2(ace2)及び/若しくはtmprss2発現を阻害するための組成物、又は、コロナウィルス感染症の予防剤若しくは治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明1)
アンジオテンシン転換酵素2(ACE2)及び/又はTMPRSS2の発現を阻害するための組成物であって、
前記組成物は、フォークヘッド型転写因子FoxO1阻害剤を含む、組成物。
(発明2)
前記阻害剤が、以下の式で表される化合物又はその塩である、発明1の組成物。
R1は、NH又はCH2であり、
R2は、N−R 8 又はCH−R 8 (R 8 :C1〜C3までのアルキル基)であり、
R3は、F、Cl、Br、又はIであり、
R4は、それぞれ独立して、H又はCH3であり、
R5は、S又はOであり、
R6は、カルボキシル基であり、
R7は、NH2 、又はCH3であり、
nは、1−11である。
}
(発明3)
前記阻害剤が、以下の式で表される化合物又はその塩である、発明1の組成物。
R1 は、NHであり、
R2 は、N−R 8 (R 8 :C1〜C3までのアルキル基)であり、
R3 は、F、Cl、Br、又はIであり、
R4 は、それぞれ独立して、H又はCH3であり、
R5 は、Oであり、
R6 は、カルボキシル基であり、
R7 は、NH 2 であり、
nは、1−11である。
}
(発明4)
前記阻害剤が、AS1842856又はAS1708727である、発明1の組成物。
(発明5)
新型コロナウィルス(SARS−CoV2)感染症(COVID−19)を治療するための組成物である、発明1〜4いずれか1つに記載の組成物。
(発明6)
新型コロナウィルス(SARS−CoV2)感染症(COVID−19)を予防するための組成物である、発明1〜4いずれか1つに記載の組成物。
(発明7)
FoxO1阻害剤を有効成分として含むコロナウィルス感染症の予防剤または治療剤。
(発明8)
前記FoxO1阻害剤が、AS1842856又はAS1708727である発明7の予防剤または治療剤。
本明細書で記載される用語「アンジオテンシン転換酵素2(ACE2)及び/又はTMPRSS2のmRNA発現量を抑制するため」は、ACE2及び/又はTMPRSS2に関する特定の疾患を改善するという目的を包含する。更には、当該用語は、治療目的に限定されない。例えば、当該用語は、特定の疾患を有さないとしても、その疾患を発症することを予防する目的を包含する。
2.フォークヘッド型転写因子FoxO1阻害剤を用いたアンジオテンシン転換酵素2(ACE2)及び/又はTMPRSS2の発現量を抑制するための組成物
一実施形態においては、こうした組成物は、フォークヘッド型転写因子FoxO1阻害剤を含む。当該阻害剤により、ACE2及び/又はTMPRSS2の遺伝子の転写が阻害され、mRNA量が減少する。
R1は、NH又はCH2であり、
R2は、N−R 8 又はCH−R 8 (R7:C1〜C3までのアルキル基)であり、
R3は、F、Cl、Br、又はIであり、
R4は、それぞれ独立して、H又はCH3であり、
R5は、S又はOであり、
R6は、カルボキシル基であり、
R7は、NH2又はCH3であり、
nは、1−11である。
}
R1 は、NHであり、
R2 は、N−R 8 (R 8 :C1〜C3までのアルキル基)であり、
R3 は、F、Cl、Br、又はIであり、
R4 は、それぞれ独立して、H又はCH3であり、
R5 は、Oであり、
R6 は、カルボキシル基であり、
R7 は、NH2であり、
nは、1−11である。
}
一実施形態において、本開示の組成物は、アンジオテンシン転換酵素2(ACE2)及び/又はTMPRSS2が関与する疾患の治療及び/又は予防に利用することができる。具体的には、これらが関与する感染症の治療及び/又は予防に利用することができる。感染症の例としては、SARS−CoV又はSARS−CoV2などのウイルスによる感染症が挙げられる。好ましくは、SARS−CoV2による感染症(COVID19)である。これらのウイルスは、ヒト細胞のACE2受容体に、自身のスパイクタンパク質を結合させ、これを足掛かりとして細胞内に侵入する。また、SARS−CoV2は、ヒト細胞の表面のACE2と結合した後、ヒト細胞のTMPRSS2の酵素処理によって、細胞内への侵入効率が増強される。従って、ACE2及び/又はTMPRSS2の発現を抑制することで、こうしたウイルスによる細胞の侵入を抑制することができる。これによって感染を抑制することができる。
4−1.実施例1(HepG2細胞の培養)
HepG2細胞はATCC(American Type Culture Collection、HB−8065)から購入した。当該細胞はDMEM(SIGMA,D8900)+10%FBS(SIGMA,F7524)の血清培地を用いて継代・維持した。
4−2.実施例2(FoxO1阻害剤の効果)
HepG2細胞を12 well plate(Corning,3336)の各ウェルに50,000cells/cm2で播種し、一晩培養した。翌日(播種後16〜24時間)、FoxO1阻害剤AS1842856を複数の濃度で添加(1nM、10nM、50nM、100nM、1μM)し、又はその溶媒として用いたDMSOをコントロールとして加え、1日(約24時間)培養した。培養後、ReliaPrep RNA Miniprep system(Promega, Z6012)を用いてHepG2細胞からTotal RNAを抽出した。抽出後、500ngのRNAを用いてcDNA合成(PrimeScript RT Master Mix; Takara, RR036A)を行い、更に、定量的PCR(Thunderbird Sybr qPCR Mix; TOYOBO, QPS−201X5)を行った。
5xPrimeScript RT Master Mix 2 μl(最終濃度 1 x)
Total RNA 500 ng
RNase free H20 合計10 μlに調整
37℃ 15分
↓
85℃ 5秒
↓
4℃ ∞
より具体的には、当該希釈物を、以下の条件で混合した。
2×THUNDERBIRD Probe qPCR Mix 10μl
5mM Forward Primer 0.4μl
5mM Reverse Primer 0.4μl
H20 8.2μl
cDNA(10倍希釈) 1 μl
1.95℃ 1分 (初期変性)
2.95℃ 15秒 (変性)
3.60℃ 30秒 (伸長)
(2−3のステップを40回繰り返し、ステップ3が終わるたびに蛍光シグナルを検出)
4.65 ℃ 〜 95 ℃まで0.5 ℃刻みで温度を上昇させ、5秒ずつ温度を保持してから蛍光シグナルを検出
各遺伝子を検出するためのプライマー配列は以下の通りであった。
GAPDH Forward primer: 5’ - agccacatcgctcagacac - 3’
GAPDH Reverse primer: 5’ - gcctaatacgaccaaatcc - 3’
ACE2 Forward primer: 5’ - ttctgtcacccgattttcaa - 3’
ACE2 Reverse primer: 5’ - tcccaacaatcgtgagtgc - 3’
TMPRSS2 Forward primer: 5’ - cgctggcctactctggaa - 3’
TMPRSS2 Reverse primer: 5’ - ctgaggagtcgcactctatcc - 3’
次に、FoxO1阻害剤によるACE2の発現抑制が、SARS−CoV2とホスト細胞の結合及び細胞内への取り込みを阻害できるか検討した。この目的で、SARS−CoV2のスパイクタンパク質のS1の中でACE2に結合するために必要十分な領域RBD(Receptor Binding Domain、R319〜F541)にマウスIgGのFc領域が融合されたリコンビナントタンパク質RBD−mFc(Sino Biological、40592−V05H2)を準備した。実験の模式図を図2に示す。
体(JacksonImmunoResearch,715−545−150)で細胞表面や細胞内に取り込まれたmFcを染色し、フローサイトメトリー(Beckman Coulter,FC500)を用いて一細胞あたりのAlexa Fluor 488の蛍光強度を測定し、定量した。解析にはKaluza Analysis 2.1(Beckman Coulter)を用いた。典型的な細胞の写真は、蛍光顕微鏡(Keyence、BX−700)を用いて撮影した。
Claims (7)
- 前記阻害剤が、AS1842856である、請求項1の組成物。
- 新型コロナウィルス(SARS−CoV2)感染症(COVID−19)を治療するための組成物である、請求項1〜3いずれか1項に記載の組成物。
- 新型コロナウィルス(SARS−CoV2)感染症(COVID−19)を予防するための組成物である、請求項1〜3いずれか1項に記載の組成物。
- AS1842856を有効成分として含むコロナウィルス感染症の予防剤または治療剤。
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