JP6875884B2 - Aqueous eye drops - Google Patents
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Description
本発明は、0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液(以下、ジクアホソル点眼液ともいう)であって、0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液に関する。 The present invention is an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) or a salt thereof (hereinafter, also referred to as diquafosol ophthalmic solution), and 0.0001 to 0.1% (hereinafter, also referred to as diquafosol ophthalmic solution). It relates to an aqueous ophthalmic solution containing chlorhexidines at a concentration of w / v).
一般に、点眼液には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ(マルチドーズ型点眼液)と1回使い切りタイプ(ユニットドーズ型点眼液)がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止し、点眼液の保存安定性を確保するために、防腐剤が含まれることが一般的である。 In general, there are two types of eye drops: a type that is used many times over a certain period after opening (multi-dose type eye drops) and a single-use type (unit-dose type eye drops). In particular, the multi-dose type eye drops generally contain a preservative in order to prevent product spoilage due to microbial contamination during use and to ensure storage stability of the eye drops.
防腐剤としては、優れた防腐効果を有する塩化ベンザルコニウム(以下、BAKともいう)が汎用されている。一方、BAKを高濃度で使用すると角膜障害を引き起こす可能性が知られている。また、BAKを含有する点眼液を使用者がソフトコンタクトレンズ装用中に点眼するとBAKがコンタクトレンズに接触してソフトコンタクトレンズそのものを変形させるなどの悪影響を及ぼすことも指摘されている。そのため、ソフトコンタクトレンズ装用中はBAKを含有する点眼液を点眼することは通常禁止されている。 As a preservative, benzalkonium chloride (hereinafter, also referred to as BAK), which has an excellent preservative effect, is widely used. On the other hand, it is known that the use of BAK at a high concentration may cause corneal damage. It has also been pointed out that if an eye drop containing BAK is instilled while the user is wearing a soft contact lens, the BAK comes into contact with the contact lens and deforms the soft contact lens itself. Therefore, it is usually prohibited to instill BAK-containing eye drops while wearing soft contact lenses.
ところで、ジクアホソルはP1,P4−ジ(ウリジン−5’)四リン酸、Up4U等とも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、我が国においては、3%(w/v)の濃度のジクアホソルナトリウムを含有する点眼液(製品名:ジクアス(登録商標)点眼液3%)として、ドライアイ治療に使用されている。そのジクアス(登録商標)点眼液3%には、上記の理由によりBAKが含まれている。 By the way, diquafosol is a purinergic agonist also called P 1 , P 4 -di (uridine-5') tetraphosphate, Up 4 U, etc. In Japan, diquafosol has a concentration of 3% (w / v). eye drop containing the Sol sodium: as (product name Jikuasu ® ophthalmic solution 3%), has been used for dry eye treatment. BAK is contained in the Diquas (registered trademark) ophthalmic solution 3% for the above reason.
また、特許文献1には、0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩および0.0001〜1%(w/v)の濃度のキレート剤を含有する水性点眼液が開示されている。 Further, Patent Document 1 contains an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol having a concentration of 0.1 to 10% (w / v) or a salt thereof and a chelating agent having a concentration of 0.0001 to 1% (w / v). It is disclosed.
本発明の課題は、BAKを含まず、安全性がより高いジクアホソル点眼液を提供することである。さらに、本発明の課題は、点眼液の調製時かつ長期保存時においても物理化学的に安定な防腐剤を含有するジクアホソル点眼液を提供することである。 An object of the present invention is to provide a diquafosol ophthalmic solution that does not contain BAK and has higher safety. Furthermore, an object of the present invention is to provide a diquafosol ophthalmic solution containing a preservative that is physicochemically stable even when the ophthalmic solution is prepared and stored for a long period of time.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液(以下、本点眼液ともいう)が、優れた保存効力を有することを見出し、本発明に至った。さらに、本発明者らは、本点眼液がソフトコンタクトレンズの変形を抑制することを見出した。また、本発明者らは、本点眼液が、BAKを含有する点眼液およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示すことを見出した。また、本発明者らは、本点眼液がソフトコンタクトレンズ装用眼において、顕著にNIBUT(非侵襲涙液層破壊時間)を上昇させること、すなわち、ソフトコンタクトレンズ装用眼において、涙液層を安定化させることを見出した。一方で、人工涙液ではそのような効果は認められなかった。ソフトコンタクトレンズ装用によるドライアイ症状の発生/悪化は、涙液層の安定性の低下に起因するものであることから、本点眼液による涙液層の安定化はソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および/または眼不快感の予防および/または治療にも有用である。さらに、本発明者らは、特定の濃度範囲、すなわち0.001〜0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液が、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有することを見出した。 As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have conducted diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v), and 0.0001 to 0.1% (w / v). We have found that an aqueous ophthalmic solution containing chlorhexidines at a concentration of v) (hereinafter, also referred to as this ophthalmic solution) has an excellent preservative effect, and have reached the present invention. Furthermore, the present inventors have found that the present ophthalmic solution suppresses the deformation of soft contact lenses. In addition, the present inventors have higher viable cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells than the eye drops containing BAK and chlorhexidines containing diquafosol or salts thereof. Found to show. In addition, the present inventors remarkably increase NIBUT (non-invasive tear film destruction time) in an eye wearing a soft contact lens, that is, stabilize the tear film in an eye wearing a soft contact lens. I found that it would be transformed. On the other hand, no such effect was observed with artificial tears. Since the occurrence / exacerbation of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is due to a decrease in the stability of the tear film, stabilization of the tear film by this ophthalmic solution is dry in the eyes wearing soft contact lenses. Useful for the prevention and / or treatment of eye. This ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dry eye and / or eye discomfort in eyes wearing soft contact lenses. Furthermore, the present inventors have found that diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidines at a specific concentration range, that is, a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v), has a high residual rate of chlorhexidines at the time of preparing the ophthalmic solution. It was found that chlorhexidines in the ophthalmic solution have excellent long-term stability.
すなわち、本発明は、以下に掲げる、水性点眼液を提供する。
(1)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液。
(2)クロルヘキシジン類が、クロルヘキシジングルコン酸塩である、(1)に記載の水性点眼液。
(3)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.0005〜0.05%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(4)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.001〜0.005%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(5)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.001%(w/v)超乃至0.005%(w/v)以下である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(6)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.0015〜0.005%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(7)点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、0.002〜0.005%(w/v)である、(1)または(2)に記載の水性点眼液。
(8)点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度が、3%(w/v)である、(1)〜(7)のいずれかに記載の水性点眼液。
(9)さらに、キレート剤を含有する、(1)〜(8)のいずれかに記載の水性点眼液。
(10)キレート剤がエデト酸またはその塩である、(9)に記載の水性点眼液。
(11)ソフトコンタクトレンズ用である、(1)〜(10)のいずれかに記載の水性点眼液。
(12)ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、(11)に記載の水性点眼液。
That is, the present invention provides the following aqueous eye drops.
(1) An aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidines at a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v).
(2) The aqueous eye drop according to (1), wherein the chlorhexidines are chlorhexidine gluconate.
(3) The aqueous eye drop according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidine in the eye drop is 0.0005 to 0.05% (w / v).
(4) The aqueous eye drop according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidines in the eye drop is 0.001 to 0.005% (w / v).
(5) The aqueous ophthalmic solution according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidines in the ophthalmic solution is more than 0.001% (w / v) to 0.005% (w / v) or less. ..
(6) The aqueous eye drop according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidines in the eye drop is 0.0015 to 0.005% (w / v).
(7) The aqueous eye drop according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidines in the eye drop is 0.002 to 0.005% (w / v).
(8) The aqueous eye drop according to any one of (1) to (7), wherein the concentration of diquafosol or a salt thereof in the eye drop is 3% (w / v).
(9) The aqueous eye drop according to any one of (1) to (8), further containing a chelating agent.
(10) The aqueous eye drop according to (9), wherein the chelating agent is edetic acid or a salt thereof.
(11) The aqueous eye drop according to any one of (1) to (10), which is for soft contact lenses.
(12) The aqueous eye drop according to (11), wherein the soft contact lens is a silicone hydrogel contact lens.
また、本発明は、以下に掲げる、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制する方法を提供する。
(13)(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液による、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制する方法。
The present invention also provides the following methods for suppressing deformation of soft contact lenses.
(13) A method for suppressing deformation of a soft contact lens due to the aqueous eye drop according to any one of (1) to (12).
さらに、本発明は、以下にも関する。
(14)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する、ドライアイの予防および/または治療用の水性点眼液。
(15)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液のドライアイの予防および/または治療における使用。
(16)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、および0.0001〜0.1%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液を投与することを含む、ドライアイを予防および/または治療する方法。
Furthermore, the present invention also relates to the following.
(14) Prevention of dry eye and containing diquafosol or salts thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidines at a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v). / Or an aqueous ophthalmic solution for treatment.
(15) Dry eye of an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidines at a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v). Use in the prevention and / or treatment of.
(16) Administer an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidines at a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v). Methods of preventing and / or treating dry eye, including.
また、本発明は、以下に掲げる、水性点眼液を提供する。
(17)ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療のための、(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液。
(18)ソフトコンタクトレンズ装用眼における、涙液層の安定性を向上させるための、(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液。
(19)ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感または眼不快感の予防または治療のための、(1)〜(12)のいずれかに記載の水性点眼液。
(20)ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、(17)〜(19)のいずれかに記載の水性点眼液。
The present invention also provides the following aqueous eye drops.
(17) The aqueous eye drop according to any one of (1) to (12) for prevention and / or treatment of dry eye in an eye wearing soft contact lenses.
(18) The aqueous eye drop according to any one of (1) to (12) for improving the stability of the tear film in an eye wearing soft contact lenses.
(19) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (12) for preventing or treating dry eye or eye discomfort in eyes wearing soft contact lenses.
(20) The aqueous eye drop according to any one of (17) to (19), wherein the soft contact lens is a silicone hydrogel contact lens.
また、本発明は、以下に掲げる方法を提供する。
(21)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液の調製において、0.0001〜0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を用いることにより、該水性点眼液中のクロルヘキシジン類の残存率の低下を抑制する方法。
(22)0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液中のクロルヘキシジン類を安定化する方法であって、該クロルヘキシジン類の濃度が0.001%(w/v)超乃至0.1%(w/v)以下である、方法。
The present invention also provides the methods listed below.
(21) In the preparation of an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidines, a concentration of 0.0001 to 0.005% (w / v). A method for suppressing a decrease in the residual rate of chlorhexidines in the aqueous ophthalmic solution by using the above-mentioned chlorhexidines.
(22) A method for stabilizing chlorhexidines in an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidines, wherein the concentration of the chlorhexidines is high. A method of greater than 0.001% (w / v) to less than or equal to 0.1% (w / v).
後述する試験例の結果から明らかなように、本点眼液は、優れた保存効力を有する。さらに、本点眼液が、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することから、ソフトコンタクトレンズ用として使用することができる。また、本点眼液は、BAKを含有する点眼液およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示す。よって、本点眼液は、生体、特に角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において、顕著にNIBUTを上昇させる。一方、人工涙液ではそのような効果は認められない。すなわち、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において、涙液層を安定化させる。ソフトコンタクトレンズ装用によるドライアイ症状の発生/悪化は、涙液層の安定性の低下に起因するものであることから、本点眼液による涙液層の安定化はソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および/または眼不快感の予防および/または治療にも有用である。さらに、特定の濃度範囲、すなわち0.001〜0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液は、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有する。 As is clear from the results of the test examples described later, this ophthalmic solution has an excellent preservative effect. Further, since this ophthalmic solution suppresses deformation of soft contact lenses, it can be used for soft contact lenses. In addition, this ophthalmic solution shows higher viable cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells than the ophthalmic solution containing BAK and the ophthalmic solution containing chlorhexidines containing diquafosol or a salt thereof. Therefore, this ophthalmic solution is more safe for living organisms, especially the keratoconjunctival epithelium, and is useful for diseases such as dry eye in which the keratoconjunctival epithelium is unstable. In addition, this ophthalmic solution significantly increases NIBUT in eyes wearing soft contact lenses. On the other hand, artificial tears do not have such an effect. That is, this ophthalmic solution stabilizes the tear film in the eye wearing soft contact lenses. Since the occurrence / exacerbation of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is due to a decrease in the stability of the tear film, stabilization of the tear film by this ophthalmic solution is dry in the eyes wearing soft contact lenses. Useful for the prevention and / or treatment of eye. This ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dry eye and / or eye discomfort in eyes wearing soft contact lenses. Furthermore, diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidines in a specific concentration range, that is, at a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v), maintains a high residual rate of chlorhexidines during the preparation of the ophthalmic solution, and said Chlorhexidines in ophthalmic solution have excellent long-term stability.
本発明に関してさらに詳しく説明する。 The present invention will be described in more detail.
ジクアホソルは、下記化学構造式で示される化合物である。 Diquafosol is a compound represented by the following chemical structural formula.
「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩;塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩;酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩;臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩;臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩;アンモニアとの塩;トリエチレンジアミン、2−アミノエタノール、2,2−イミノビス(エタノール)、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−2−D−ソルビトール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、プロカイン、N,N−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。 The "salt of diquafosol" is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a metal salt with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, etc .; hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodide. , Salts with inorganic acids such as nitrate, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptoic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, Lactic acid, horse uric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isetionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Salts with organic acids such as lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene sulfonic acid, sulfosalicylic acid; quaternary ammonium salts with methyl bromide, methyl iodide, etc .; with halogen ions such as bromine ions, chlorine ions, iodine ions Salt; Salt with ammonia; Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) ) -1,3-Propanediol, procaine, salts with organic amines such as N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine and the like.
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル(フリー体)またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。 In the present invention, "diquafosol or a salt thereof" also includes a hydrate and an organic solvate of diquafosol (free form) or a salt thereof.
ジクアホソルまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群(結晶多形システム)が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群(結晶多形システム)も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群(結晶多形システム)とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。 If a crystal polymorph and a crystal polymorph group (crystal polymorph system) are present in diquafosol or a salt thereof, the crystal polymorphs and the crystal polymorph group (crystal polymorph system) are also included in the scope of the present invention. Is done. Here, the crystal polymorph group (crystal polymorph system) is an individual crystal form and its process at each stage when the crystal shape changes depending on conditions and conditions such as production, crystallization, and storage of those crystals. Means the whole.
本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩(以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう)が特に好ましい。 The "diquafosol or salt thereof" of the present invention is preferably a sodium salt of diquafosol, and a diquafosol tetrasodium salt represented by the following chemical structural formula (hereinafter, also simply referred to as "diquafosol sodium") is particularly preferable.
ジクアホソルまたはその塩については、特表2001−510484号公報に開示された方法などにより製造することができる。 Diquafosol or a salt thereof can be produced by the method disclosed in JP-A-2001-510484.
本点眼液はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有する。 This ophthalmic solution may contain an active ingredient other than diquafosol or a salt thereof, but preferably contains diquafosol or a salt thereof as the only active ingredient.
本点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、0.1〜10%(w/v)であるが、1〜10%(w/v)であることが好ましく、3%(w/v)であることが特に好ましい。 The concentration of diquafosol or a salt thereof in the present ophthalmic solution is 0.1 to 10% (w / v), preferably 1 to 10% (w / v), and 3% (w / v). Is particularly preferable.
本発明において、「水性点眼液」とは水を溶媒(基剤)とする点眼液を意味する。 In the present invention, the "aqueous ophthalmic solution" means an ophthalmic solution using water as a solvent (base).
本発明において、「クロルヘキシジン類」には、クロルヘキシジンおよびその塩が含まれる。クロルヘキシジンは、下記化学構造式で示される化合物であり、1,1’−ヘキサメチレンビス[5−(4−クロロフェニル)ビグアニド]とも称される化合物である。 In the present invention, "chlorhexidines" include chlorhexidine and salts thereof. Chlorhexidine is a compound represented by the following chemical structural formula, and is also called 1,1'-hexamethylenebis [5- (4-chlorophenyl) biguanide].
本発明において、上記クロルヘキシジン類の内、「クロルヘキシジンの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、具体的には、有機酸塩[例えば、モノカルボン酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等)、多価カルボン酸塩(フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等)、オキシカルボン酸塩(グルコン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等)等]、無機酸塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等)、有機塩基との塩(例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等)、無機塩基との塩[例えば、アンモニウム塩;アルカリ金属(ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)、アルミニウム等の金属との塩等]等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩および/または無機酸塩、より好ましくはオキシカルボン酸塩、モノカルボン酸塩および/または無機酸塩、更に好ましくはグルコン酸塩、酢酸塩および/または塩酸塩、特に好ましくはグルコン酸塩が挙げられる。これらのクロルヘキシジンの塩は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, among the above chlorhexidines, the "salt of chlorhexidine" is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, an organic acid salt [for example, a monocarboxylate (acetate salt). , Trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (gluconic acid) Salts, lactates, tartrates, citrates, etc.), organic sulfonates (methanesulfonates, toluenesulfonates, tosylates, etc.), etc.], inorganic acid salts (eg, hydrochlorides, sulfates, nitrates, etc.) , Hydrobromide, phosphate, etc.), salts with organic bases (eg, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazin, pyrrolidine, tripyridine, picolin, etc.), inorganic Examples thereof include salts with bases [for example, ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum, etc.] and the like. Among these salts, preferably organic and / or inorganic salts, more preferably oxycarboxylates, monocarboxylates and / or inorganic acid salts, still more preferably gluconate, acetate and / or hydrochloric acid. Salts, particularly preferably gluconate, may be mentioned. These salts of chlorhexidine may be used alone or in any combination of two or more.
クロルヘキシジンおよびその塩は、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。 Chlorhexidine and a salt thereof may be synthesized by a known method, or can be obtained as a commercially available product.
本点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度は、0.0001〜0.1%であるが、0.0005〜0.05%(w/v)であることが好ましく、0.001〜0.005%(w/v)または0.001%(w/v)超乃至0.005%(w/v)以下であり、0.0015〜0.005%(w/v)であることが好ましく、0.002〜0.005%(w/v)であることがより好ましい。より具体的には、0.0015(w/v)%、0.0020(w/v)%、0.0025(w/v)%、0.0030(w/v)%、0.0035(w/v)%、0.0040(w/v)%、0.0045(w/v)%、0.0050(w/v)%であることが好ましい。 The concentration of chlorhexidines in the present ophthalmic solution is 0.0001 to 0.1%, preferably 0.0005 to 0.05% (w / v), and 0.001 to 0.005%. (W / v) or more than 0.001% (w / v) to 0.005% (w / v) or less, preferably 0.0015 to 0.005% (w / v), 0 More preferably, it is .002 to 0.005% (w / v). More specifically, 0.0015 (w / v)%, 0.0020 (w / v)%, 0.0025 (w / v)%, 0.0030 (w / v)%, 0.0035 ( It is preferably w / v)%, 0.0040 (w / v)%, 0.0045 (w / v)%, and 0.0050 (w / v)%.
本発明において、「キレート剤」とは、金属イオンをキレート化する化合物であれば特に制限はされないが、例えば、エデト酸(エチレンジアミン四酢酸)、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸三カリウム、エデト酸四カリウムなどのエデト酸またはその塩;クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸一カリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウムなどのクエン酸またはその塩;メタリン酸、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウムなどのメタリン酸またはその塩;ピロリン酸、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四カリウムなどのピロリン酸またはその塩;ポリリン酸、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウムなどのポリリン酸またはその塩;リンゴ酸一ナトリウム、リンゴ酸二ナトリウム、リンゴ酸一カリウム、リンゴ酸二カリウムなどのリンゴ酸またはその塩;酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウムなどの酒石酸またはその塩;フィチン酸ナトリウム、フィチン酸カリウムなどのフィチン酸またはその塩、などを挙げることができる。なお、本発明において、「エデト酸、クエン酸、メタリン酸、ピロリン酸、ポリリン酸、リンゴ酸、酒石酸、フィチン酸およびそれらの塩」には、それぞれのフリー体またはそれらの塩の水和物および有機溶媒和物も含まれるものとする。 In the present invention, the "chelating agent" is not particularly limited as long as it is a compound that chelate metal ions, and for example, citric acid (ethylenediaminetetraacetic acid), monosodium edetate, disodium edetate, and tri-edetate. Edetoic acid or salts thereof such as sodium, tetrasodium edetate, dipotassium edetate, tripotassium edetate, tetrapotassium edetate; citric acid, monosodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, monocitrate Citric acid or salts thereof such as potassium, dipotassium citrate, tripotassium citrate; metaphosphates such as metaphosphate, sodium metaphosphate, potassium metaphosphate or salts thereof; pyrophosphate, tetrasodium pyrophosphate, tetrapotassium pyrophosphate, etc. Pyrrolic acid or a salt thereof; citric acid such as polyphosphate, sodium polyphosphate, potassium polyphosphate or a salt thereof; citric acid such as monosodium malate, disodium malate, monopotassium malate, dipotassium citric acid or the like. Salts; citric acid such as sodium tartrate, potassium tartrate, sodium tartrate or salts thereof; phytic acid such as sodium phytate, potassium phytate or salts thereof, and the like. In the present invention, "edetonic acid, citric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid, polyphosphoric acid, malic acid, tartaric acid, phytic acid and salts thereof" includes the hydrates of the respective free forms or their salts and the salts thereof. Organic citrates shall also be included.
本発明において、キレート剤は、エデト酸、エデト酸の塩(エデト酸塩)、クエン酸、クエン酸の塩(クエン酸塩)、メタリン酸、メタリン酸の塩(メタリン酸塩)、ポリリン酸、ポリリン酸の塩(ポリリン酸塩)が好ましく、エデト酸のナトリウム塩(エデト酸二ナトリウム水和物などの水和物を含む)、クエン酸(クエン酸一水和物などの水和物を含む)、メタリン酸のナトリウム塩(メタリン酸ナトリウム)、ポリリン酸のナトリウム塩(ポリリン酸ナトリウム)が特に好ましい。 In the present invention, the chelating agent includes edetic acid, a salt of edetonic acid (edetate), citric acid, a salt of citric acid (citrate), metaphosphate, a salt of metaphosphate (methaphosphate), polyphosphate, and the like. Salts of polyphosphate (polyphosphates) are preferred, including sodium salts of edetonic acid (including hydrates such as disodium edetate hydrate) and citric acid (including hydrates such as citric acid monohydrate). ), A sodium salt of citric acid (sodium metaphosphate), and a sodium salt of polyphosphate (sodium polyphosphate) are particularly preferable.
本発明において、エデト酸塩としても最も好ましいのは、エデト酸二ナトリウム水和物(以下、単に「エデト酸ナトリウム水和物」ともいう)である。 In the present invention, the most preferable edetate is disodium edetate hydrate (hereinafter, also simply referred to as "sodium edetate hydrate").
また、これらのキレート剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Further, these chelating agents may be used individually by 1 type, or may be used in any combination of 2 or more type.
本点眼液中のキレート剤の濃度は、例えば0.0001〜1%(w/v)であるが、0.0005〜0.5%(w/v)が好ましく、0.001〜0.1%(w/v)が特に好ましい。 The concentration of the chelating agent in the present ophthalmic solution is, for example, 0.0001 to 1% (w / v), preferably 0.0005 to 0.5% (w / v), and 0.001 to 0.1. % (W / v) is particularly preferable.
本発明における水性点眼液には、必要に応じて非イオン性界面活性剤を配合することができる。非イオン性界面活性剤としては、医薬として許容される範囲内であれば特に制限されるものでないが、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル40などが挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート65などが挙げられ、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル5ヒマシ油、ポリオキシル9ヒマシ油、ポリオキシル15ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40ヒマシ油などが挙げられ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン(42)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(54)ポリオキシプロピレン(39)グリコール、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(20)グリコールなどが挙げられる。
A nonionic surfactant can be added to the aqueous ophthalmic solution of the present invention, if necessary. The nonionic surfactant is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically acceptable range, and for example, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative, and poly. Examples thereof include oxyethylene polyoxypropylene glycol and sucrose fatty acid ester. Examples of the polyoxyethylene fatty acid ester include
本発明において、非イオン性界面活性剤として、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、好ましくはポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート65などが挙げられ、特に好ましくはポリソルベート80が挙げられる。
In the present invention, examples of the nonionic surfactant include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, preferably polysorbate 80,
また、これらの非イオン性界面活性剤は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Further, these nonionic surfactants may be used alone or in combination of two or more.
本点眼液中の非イオン性界面活性剤の濃度は、例えば0.0001〜10%(w/v)であるが、0.0005〜1%(w/v)が好ましく、0.0005〜0.1%(w/v)が特に好ましい。 The concentration of the nonionic surfactant in the present ophthalmic solution is, for example, 0.0001 to 10% (w / v), preferably 0.0005 to 1% (w / v), 0.0005 to 0. .1% (w / v) is particularly preferable.
本点眼液には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができ、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤;塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。 To this ophthalmic solution, pharmaceutically acceptable additives can be added as needed using a general-purpose technique, for example, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate. , Sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid and other buffers; isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride and concentrated glycerin can be selected and added as needed.
本点眼液のpHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常4〜8の範囲内が好ましい。本点眼液には、適宜、塩酸や水酸化ナトリウムなどのpH調節剤を添加することができる。 The pH of this ophthalmic solution may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually preferably within the range of 4 to 8. A pH regulator such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be appropriately added to the ophthalmic solution.
本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ用として、ソフトコンタクトレンズ装着時にも使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズまたはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。 This ophthalmic solution can be used for soft contact lenses and can also be used when wearing soft contact lenses. Examples of soft contact lenses include contact lenses containing hydroxyethyl methacrylate as a main component or silicone hydrogel contact lenses.
本点眼液の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に制限されるものでなく、また、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、1日使い捨て用レンズ、1週間使い捨て用レンズ、2週間使い捨て用レンズなどの現在市販されているまたは将来市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。 The type of soft contact lens to which this ophthalmic solution is applied is not particularly limited, and it does not matter whether it is ionic or nonionic, water-containing or non-water-containing. For example, it can be applied to all soft contact lenses currently on the market or in the future, such as lenses that are used repeatedly, lenses that are disposable for one day, lenses that are disposable for one week, and lenses that are disposable for two weeks.
本点眼液、本点眼液の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、1日1〜10回、好ましくは1日2〜8回、より好ましくは1日4〜6回に分けて眼局所に投与することができる。 The usage of this eye drop and this eye drop can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, the age, the weight, the judgment of the doctor, etc. When selected, it can be administered locally to the eye in 1 to 10 times a day, preferably 2 to 8 times a day, and more preferably 4 to 6 times a day.
ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎(KCS)はドライアイに含まれる。本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。 Dry eye is defined as "a chronic disease of tear fluid and keratoconjunctival epithelium due to various factors, accompanied by eye discomfort and visual abnormalities", and keratoconjunctivalitis sicca (KCS) is included in dry eye. In the present invention, the occurrence of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is also included in dry eye.
ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視(かすみ目)などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。 Dry eye symptoms include subjective symptoms such as dry eyes, discomfort, eye fatigue, dullness, photophobia, eye pain, and blurred vision (blurred vision), as well as other symptoms such as congestion and keratoconjunctival epithelial disorders. Findings are also included.
ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群;先天性無涙腺症;サルコイドーシス;骨髄移植による移植片対宿主病(GVHD:Graft Versus Host Disease);眼類天疱瘡;スティーブンス・ジョンソン症候群;トラコーマなどを原因とする涙器閉塞;糖尿病;角膜屈折矯正手術(LASIK:Laser(−assisted) in Situ Keratomileusis)などを原因とする反射性分泌の低下;meibom腺機能不全;、眼瞼炎などを原因とする油層減少;眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全;胚細胞からのムチン分泌低下;VDT作業などがその原因であると報告されている。 There are many unclear points about the etiology of dry eye, but Sjogren's syndrome; congenital lacrimal adenopathy; sarcoidosis; transplanted piece-to-host disease (GVHD: Graft Versus Host Disease) by bone marrow transplantation; blepharitis of the eye; Stevens Johnson syndrome Lacrimal obstruction caused by tracoma, etc .; Diabetes; Decreased reflex secretion caused by LASIK: Laser (-assisted) in Situ Keratomilisis; Meibom gland dysfunction;, Blepharitis, etc. It has been reported that the cause is a decrease in the oil layer; a blepharitis or blepharitis caused by eye protrusion, rabbit eye, etc .; a decrease in mutin secretion from embryonic cells; VDT work, etc.
本点眼液は、「ドライアイの予防および/または治療」に使用することができる。 This ophthalmic solution can be used for "prevention and / or treatment of dry eye".
本発明において、「ドライアイの予防および/または治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および/または所見を予防および/または治療もしくは改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視(かすみ目)などの自覚症状の予防および/または治療もしくは改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの予防および/または治療もしくは改善も含まれる。また、「ドライアイの予防および/または治療」には、ソフトコンタクトレンズ装用眼における涙液層の安定性の向上によってドライアイ症状を予防および/または治療もしくは改善せしめることも含まれる。なお、ドライアイ症状の予防および/または治療もしくは改善には、ドライアイ患者がソフトコンタクトレンズ装用することで悪化するに至ったドライアイ症状の予防および/または治療もしくは改善、ソフトコンタクトレンズ装用そのものにより発生するに至ったドライアイ症状の予防および/または治療もしくは改善をも意味する。 In the present invention, "prevention and / or treatment of dry eye" is defined as preventing and / or treating or ameliorating the pathological symptoms and / or findings associated with dry eye, and the feeling of dry eye associated with dry eye. Not only means prevention and / or treatment or improvement of subjective symptoms such as eye discomfort, eye fatigue, dullness, photophobia, eye pain, blurred vision (blurred vision), but also congestion, horns associated with dry eye. It also includes prevention and / or treatment or amelioration of conjunctival epithelial disorders. "Prevention and / or treatment of dry eye" also includes preventing and / or treating or ameliorating dry eye symptoms by improving the stability of the tear film in the eye wearing soft contact lenses. For prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms, prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms that have been exacerbated by wearing soft contact lenses by dry eye patients, or wearing soft contact lenses themselves It also means the prevention and / or treatment or amelioration of the dry eye symptoms that led to the development.
本発明において、涙液層の安定性の向上とは、涙液が量的または質的に改善されることを意味する。なお、涙液層の安定性はBUT(涙液層破壊時間)を測定することで確認することができる。BUTの中でも、染色液等の負荷をかけずに、より自然の状態に近い測定したものをNIBUT(非侵襲涙液層破壊時間)という。 In the present invention, improving the stability of the tear film means improving the tear fluid quantitatively or qualitatively. The stability of the tear film can be confirmed by measuring the BUT (tear layer destruction time). Among the BUTs, the one measured in a state closer to the natural state without applying a load such as a dyeing solution is called NIBUT (non-invasive tear layer destruction time).
本発明において、「ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感または眼不快感の予防または治療」とは、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の不安定化に伴う眼乾燥感または眼不快感の予防または治療や前記不安定化を原因とする角結膜上皮障害により引き起こされる眼乾燥感または眼不快感の予防または治療を意味する。 In the present invention, "prevention or treatment of dry eye or eye discomfort in an eye wearing soft contact lenses" means prevention of dry eye or eye discomfort associated with destabilization of the tear film due to wearing soft contact lenses. Alternatively, it means treatment or prevention or treatment of eye dryness or eye discomfort caused by keratoconjunctival epithelial disorder caused by the instability.
本発明は、0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液の調製において、0.005%(w/v)以下の濃度のクロルヘキシジン類を用いることにより、該水性点眼液中のクロルヘキシジン類の残存率の低下を抑制する方法を提供する。ここで、用いるクロルヘキシジン類の濃度は、0.005%(w/v)以下、または0.0001〜0.005%(w/v)であることが好ましい。 The present invention relates to chlorhexidine at a concentration of 0.005% (w / v) or less in the preparation of an aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidines. By using the above, a method for suppressing a decrease in the residual rate of chlorhexidines in the aqueous ophthalmic solution is provided. Here, the concentration of chlorhexidines used is preferably 0.005% (w / v) or less, or 0.0001 to 0.005% (w / v).
本発明は、0.1〜10%(w/v)の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液中のクロルヘキシジン類を安定化する方法を提供する。ここで、該クロルヘキシジン類の濃度は、0.001%(w/v)超、または0.001%(w/v)超乃至0.1%(w/v)以下であることが好ましい。 The present invention provides a method for stabilizing chlorhexidines in an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v), and chlorhexidines. Here, the concentration of the chlorhexidines is preferably more than 0.001% (w / v), or more than 0.001% (w / v) to 0.1% (w / v) or less.
以下に、保存効力試験、ソフトコンタクトレンズの変形抑制評価試験、角膜上皮細胞による細胞障害性試験、NIBUT上昇作用の評価試験、NIBUT上昇作用の比較試験、クロルヘキシジングルコン酸塩の残存率測定試験およびクロルヘキシジングルコン酸塩の長期安定性試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。なお、CLはコンタクトレンズ、SCLはソフトコンタクトレンズの略である。 The following are a storage efficacy test, a deformation suppression evaluation test for soft contact lenses, a cytotoxicity test using corneal epithelial cells, an evaluation test for NIBUT-elevating effect, a comparative test for NIBUT-elevating effect, a residual rate measurement test for chlorhexidine gluconate, and chlorhexidine. The results of long-term stability tests of gluconate are shown, but these examples are for a better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention. CL is an abbreviation for contact lens and SCL is an abbreviation for soft contact lens.
試験例1.保存効力試験
表1に示す処方の点眼液1〜6について、保存効力試験を行った。
Test example 1. Preservation efficacy test Preservation efficacy tests were performed on the eye drops 1 to 6 of the formulations shown in Table 1.
(試料調製)
点眼液1:
表1に示す処方に従って、点眼液1を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、塩化ナトリウム(0.39g)、塩化カリウム(0.15g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.01g)、ポリソルベート80(0.0005g)およびクロルヘキシジングルコン酸塩(0.002g)を水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.2とした。
(Sample preparation)
Eye drops 1:
Ophthalmic solution 1 was prepared according to the formulation shown in Table 1. Specifically, sodium diquafosol (3 g), sodium hydrogen phosphate hydrate (0.2 g), sodium chloride (0.39 g), potassium chloride (0.15 g), sodium edetate hydrate (0). 0.01 g), polysorbate 80 (0.0005 g) and chlorohexidine gluconate (0.002 g) were dissolved in water to make 100 mL, and a pH adjuster was added to make pH 7.2.
点眼液2〜6:
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液2〜6の各点眼液を調製した。
Eye drops 2-6:
According to the prescription shown in Table 1, each ophthalmic solution of
(試験方法)
保存効力試験は、第十六改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Esherichia Coli(E.coli)、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、Staphylococcus aureus(S.aureus)、Candida albicans(C.albicans)およびAspergillus brasiliensis(A.brasiliensis)を用いた。
(Test method)
The storage efficacy test was conducted in accordance with the 16th revised Japanese Pharmacopoeia Preservation Efficacy Test Law. In this test, Escherichia coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Candida albicans (Candida albicans), and Candida albicans (Candida albicans) were used as test bacteria. ..
(試験結果)
試験結果を表2に示す。
(Test results)
The test results are shown in Table 2.
なお、表2の試験結果は検査時の生菌数が接種した菌数に比べてどの程度減少したかをlog reductionで示しており、たとえば「1」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の10%に減少したことを示している。 The test results in Table 2 show how much the viable cell count at the time of the test decreased compared to the number of inoculated bacteria by log reduction. For example, in the case of "1", the viable cell count at the time of the test is shown. Shows that the number of inoculated bacteria has decreased to 10%.
表2に示された通り、点眼液1〜6は、日本薬局方の保存効力試験基準に適合することが示された。 As shown in Table 2, it was shown that the ophthalmic solutions 1 to 6 conformed to the preservation efficacy test standard of the Japanese Pharmacopoeia.
(考察)
上記の結果から、本点眼液は、優れた保存効力を有することが示された。
(Discussion)
From the above results, it was shown that this ophthalmic solution has an excellent preservative effect.
試験例2.ソフトコンタクトレンズの変形抑制評価試験
点眼液4を使用して、ソフトコンタクトレンズに及ぼす影響について検討した。
Test example 2. Deformation suppression evaluation test of soft contact lenses Using
(試料調製)
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
(Sample preparation)
An
(試験方法)
表3に示すFDAによるコンタクトレンズ分類のうち、グループIVに該当するコンタクトレンズ(2weekアキュビュー(登録商標))を点眼液4に24時間浸漬し、前後でのコンタクトレンズの直径、ベースカーブの変化量を算出し、以下の表4に示す判定基準を満たすか否か検討した。また、試験終了後の各コンタクトレンズの性状を観察した。なお、当該判定基準は、厚生労働省告示第349号 視力補正用コンタクトレンズ基準(平成13年10月5日)に基づき設定した。
(Test method)
Of the contact lens classifications by FDA shown in Table 3, contact lenses (2week Acuvue (registered trademark) ) corresponding to Group IV were immersed in
(判定基準) (Criteria)
(結果)
結果を表5に示す。
(result)
The results are shown in Table 5.
表5に示すように、長時間浸漬後のコンタクトレンズは判定基準を満たした。よって、点眼液4は、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することが示された。
As shown in Table 5, the contact lenses after long-term immersion satisfied the criteria. Therefore, it was shown that the
(考察)
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することから、ソフトコンタクトレンズ用として使用することができる。
(Discussion)
From the above results, this ophthalmic solution can be used for soft contact lenses because it suppresses deformation of soft contact lenses.
試験例3.角膜上皮細胞による細胞障害性試験
本点眼液が角膜上皮細胞に及ぼす影響を検討するため、角膜上皮細胞による細胞障害性試験を行った。
Test example 3. Cytopathic test using corneal epithelial cells In order to investigate the effect of this eye drop on corneal epithelial cells, a cytotoxic test using corneal epithelial cells was performed.
(試料調製)
表6に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液7、8、9、10を調製した。
(Sample preparation)
Eye drops 7, 8, 9, and 10 were prepared in the same manner as in eye drops 1 according to the formulation shown in Table 6.
(試験方法)
SV40不死化ヒト角膜上皮細胞(HCE−T:理化学研究所、バイオリソースセンター、Cell No.:RCB2280)を96ウエルプレートに播種(1×104細胞/ウエル)し、10%FBS含有D−MEM/F12培地で1日培養した。翌日、培地を点眼液7、点眼液8、点眼液9または点眼液10に交換した後、前記角膜上皮細胞を15分間培養した。Cell Proliferation Assay Kit)(Promega社製、カタログ番号:G3580)を用いて、生細胞活性(490nmの吸光度に相当する)を測定した。
(Test method)
SV40 immortalized human corneal epithelial cells (HCE-T: RIKEN, Bioresource Center, Cell No .: RCB2280) were seeded in 96-well plates (1 × 10 4 cells / well) and 10% FBS-containing D-MEM / The cells were cultured in F12 medium for 1 day. The next day, after exchanging the medium with eye drops 7, eye drops 8, eye drops 9 or eye drops 10, the corneal epithelial cells were cultured for 15 minutes. Live cell activity (corresponding to absorbance at 490 nm) was measured using Cell Proliferation Assay Kit (manufactured by Promega, Catalog No .: G3580).
(結果)
試験結果を図1に示す。
(result)
The test results are shown in FIG.
図1から明らかなように、クロルヘキシジングルコン酸塩を含有するジクアホソル点眼液(点眼液7)が、BAKを含有する点眼液(点眼液9、点眼液10)およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液(点眼液8)よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示した。 As is clear from FIG. 1, diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidine gluconate (ophthalmic solution 7) contains BAK-containing ophthalmic solution (ophthalmic solution 9, ophthalmic solution 10) and chlorhexidine containing diquafosol or a salt thereof. It showed higher viable cell activity in cultured immortalized human chlorhexidine epithelial cells than in eye drops containing.
(考察)
本点眼液は、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示すことから、生体、特に角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。
(Discussion)
Since this ophthalmic solution shows high viable cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells, it is safer for living organisms, especially the corneal epithelium, and is suitable for diseases such as dry eye in which the corneal epithelium is unstable. Useful to use.
試験例4.NIBUT上昇作用の評価試験1
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、ジクアホソル点眼液のNIBUTを検討した。
Test example 4. Evaluation test of NIBUT raising effect 1
The NIBUT of diquafosol ophthalmic solution was investigated in the eye in which the stability of the tear film was reduced by wearing soft contact lenses.
(試料調製)
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
(Sample preparation)
An
(試験方法)
ソフトコンタクトレンズ(製品名:メニコンソフトMA(登録商標))を装用したカニクイザルの眼に、点眼液4(20μL/眼)を点眼する前、および点眼15、30、45、60分後のNIBUTをドライアイ観察装置(DR−1、コーワ)で測定した。対照薬として人工涙液(製品名:ソフトサンティア(登録商標))を用いた(N=10〜11眼)。
(Test method)
NIBUT before and after 15, 30, 45, 60 minutes of instillation of ophthalmic solution 4 (20 μL / eye) was applied to the eyes of a crab quiz wearing soft contact lenses (product name: Menicon Soft MA (registered trademark)). It was measured with a dry eye observation device (DR-1, Kowa). Artificial tears as a control drug were used: (product name software San tier (registered trademark)) (N = 10~11 eye).
(結果)
試験結果を図2に示す。図2から明らかなように、ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼液4を点眼すると、点眼60分後までの全測定ポイントで、点眼前と比較して顕著なNIBUTの上昇が認められた。一方、人工涙液点眼ではNIBUTの上昇が認められなかった。
(result)
The test results are shown in FIG. As is clear from FIG. 2, when the eye drops 4 were instilled in the eyes wearing soft contact lenses, a remarkable increase in NIBUT was observed at all the measurement points up to 60 minutes after the instillation as compared with before the instillation. On the other hand, no increase in NIBUT was observed with artificial tears instillation.
(考察)
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。本点眼液のこのような効果は、一般にドライアイ治療に用いられる人工涙液と比較しても、顕著なものであった。よって、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および/または眼不快感の予防および/または治療にも有用である。
(Discussion)
From the above results, it was shown that this ophthalmic solution improves the decrease in the stability of the tear film due to wearing soft contact lenses. Such an effect of this ophthalmic solution was remarkable even when compared with artificial tears generally used for dry eye treatment. Therefore, this ophthalmic solution is useful for the prevention and / or treatment of dry eye in eyes wearing soft contact lenses. This ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dry eye and / or eye discomfort in eyes wearing soft contact lenses.
試験例5.NIBUT上昇作用の評価試験2
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、ジクアホソル点眼液のNIBUTを検討した。
Test example 5. Evaluation test of
The NIBUT of diquafosol ophthalmic solution was investigated in the eye in which the stability of the tear film was reduced by wearing soft contact lenses.
(試料調製)
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
(Sample preparation)
An
(試験方法)
ソフトコンタクトレンズ(製品名:メニコンソフトMA(登録商標))を装用したカニクイザルの眼に、点眼液4(20μL/眼)を点眼する前、および点眼5、15、30、45、60分後のNIBUTをドライアイ観察装置(DR−1、コーワ)で測定した。対照薬として人工涙液(製品名:ソフトサンティア(登録商標))、ヒアルロン酸ナトリウム(製品名:ヒアレイン(登録商標)ミニ点眼液0.1%)を用いた(N=11眼)。
(Test method)
Before instilling eye drops 4 (20 μL / eye) into the eyes of a crab monkey wearing soft contact lenses (product name: Menicon Soft MA (registered trademark)), and after 5, 15, 30, 45, 60 minutes of instillation. NIBUT was measured with a dry eye observation device (DR-1, Kowa). Artificial tears (product name: Soft Santear (registered trademark) ) and sodium hyaluronate (product name: Hyalein (registered trademark) mini ophthalmic solution 0.1%) were used as control agents (N = 11 eyes).
(結果)
試験結果を図3に示す。図3から明らかなように、ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼液4を点眼すると、点眼60分後までの全測定ポイントで、点眼前と比較して顕著なNIBUTの上昇が認められた。一方、人工涙液点眼ではNIBUTの上昇が認められなかった。また、ヒアルロン酸ナトリウム点眼では点眼5分後NIBUTの上昇が認められたものの、その上昇作用は点眼液4より低く、点眼15分後以降はNIBUTの上昇が認められなかった。
(result)
The test results are shown in FIG. As is clear from FIG. 3, when the eye drops 4 were instilled in the eyes wearing soft contact lenses, a remarkable increase in NIBUT was observed at all the measurement points up to 60 minutes after the instillation as compared with before the instillation. On the other hand, no increase in NIBUT was observed with artificial tears instillation. In addition, although sodium hyaluronate instillation showed an increase in NIBUT 5 minutes after instillation, its increasing effect was lower than that in
(考察)
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。本点眼液のこのような効果は、一般にドライアイ治療に用いられる人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼液と比較しても、顕著なものであった。よって、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および/または眼不快感の予防および/または治療にも有用である。
(Discussion)
From the above results, it was shown that this ophthalmic solution improves the decrease in the stability of the tear film due to wearing soft contact lenses. Such an effect of this ophthalmic solution was remarkable even when compared with artificial tears and sodium hyaluronate ophthalmic solution generally used for dry eye treatment. Therefore, this ophthalmic solution is useful for the prevention and / or treatment of dry eye in eyes wearing soft contact lenses. This ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dry eye and / or eye discomfort in eyes wearing soft contact lenses.
試験例6.NIBUT上昇作用の比較試験
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、本点眼液とBAK含有点眼液(ジクアホソルナトリウムおよびBAKを含有する点眼液)のNIBUTを比較検討した。
Test example 6. Comparative test of NIBUT-elevating effect A comparative study of NIBUT between this eye drop and BAK-containing eye drops (ophthalmic solution containing diquafosol sodium and BAK) in eyes in which the stability of the tear film was reduced by wearing soft contact lenses. did.
(試料調製)
表1に示す処方に従って、点眼液1と同様に点眼液4を調製した。
また、比較例として、点眼液4のクロルヘキシジングルコン酸塩の代わりにBAKを含有する点眼液11を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム(3g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.2g)、塩化ナトリウム(0.41g)、塩化カリウム(0.15g)およびBAK(0.0075g)を水に溶解して100mLとし、pH調節剤を添加して、pH7.5とした。点眼液4と点眼液11は、共に同一濃度の有効成分(ジクアホソルナトリウム)を含有する点眼液である。また、点眼液4と点眼液11は、共に日本薬局方の保存効力試験基準に適合し、同等の保存効力を有する点眼液である。
(Sample preparation)
An
Further, as a comparative example, an eye drop 11 containing BAK instead of the chlorhexidine gluconate of the
(試験方法)
ソフトコンタクトレンズ(製品名:メニコンソフトMA(登録商標))を装用したカニクイザルの眼に、点眼液4、点眼液11(20μL/眼)を点眼する前、および点眼30分後のNIBUTをドライアイ観察装置(DR−1、コーワ)で測定した(N=11眼)。
(Test method)
Dry eye of NIBUT before and 30 minutes after instilling
(結果)
試験結果を表7に示す。
(result)
The test results are shown in Table 7.
日本薬局方の保存効力試験基準に適合し、同等の保存効力を有する、本点眼液(点眼液4)とBAK含有点眼液(点眼液11)の点眼30分後におけるNIBUTを測定し、比較検討した結果、本点眼液はBAK含有点眼液よりも高いNIBUT上昇作用を有することが示された。
(考察)
上記の結果から、本点眼液はBAK含有点眼液よりもソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。
(Discussion)
From the above results, it was shown that this ophthalmic solution improves the decrease in the stability of the tear film due to wearing soft contact lenses as compared with the BAK-containing ophthalmic solution.
試験例7.クロルヘキシジングルコン酸塩の残存率測定試験
クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度が、ジクアホソル点眼液調製後におけるクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率に与える影響を検討した。
Test example 7. Residual rate measurement test of chlorhexidine gluconate The effect of the concentration of chlorhexidine gluconate on the residual rate of chlorhexidine gluconate after preparation of diquafosol ophthalmic solution was investigated.
(試料調製)
点眼液12:
表8に示す処方に従って、点眼液12を調製した。具体的には、以下のように調製した。
1)0.5%(w/v)クロルヘキシジングルコン酸塩溶液を調製した。
2)0.4%(w/v)リン酸水素ナトリウム水和物、0.78%(w/v)塩化ナトリウム、0.3%(w/v)塩化カリウムおよび0.02%(w/v)エデト酸ナトリウム水和物を含有する水溶液(2倍濃厚液)を調製した。
3)水に1)で調製した溶液を加え、さらに2)で調製した溶液を加えた。
4)マグネチックスターラ―を用いて撹拌後、ジクアホソルナトリウム、さらにpH調節剤(水酸化ナトリウムまたは塩酸)を加え、pHを7.5に調節した。
4)表8に示す濃度になるように水で全量を調整した。
5)0.22μmフィルターを用いてろ過し、点眼液12を調製した。
点眼液13、点眼液14:
点眼液12と同様に点眼液13、点眼液14を調製した。
(Sample preparation)
Eye drops 12:
1) A 0.5% (w / v) chlorhexidine gluconate solution was prepared.
2) 0.4% (w / v) sodium hydrogen phosphate hydrate, 0.78% (w / v) sodium chloride, 0.3% (w / v) potassium chloride and 0.02% (w / v) v) An aqueous solution (2-fold concentrated solution) containing sodium edetate hydrate was prepared.
3) The solution prepared in 1) was added to water, and the solution prepared in 2) was further added.
4) After stirring with a magnetic stirrer, sodium diquafosol and a pH adjuster (sodium hydroxide or hydrochloric acid) were added to adjust the pH to 7.5.
4) The total amount was adjusted with water so as to have the concentration shown in Table 8.
5)
Eye drops 13, eye drops 14:
The eye drops 13 and the eye drops 14 were prepared in the same manner as the eye drops 12.
(試験方法)
上記点眼液12〜14中のクロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を測定し、その残存率を算出した。
(Test method)
The content of chlorhexidine gluconate in the above eye drops 12 to 14 was measured, and the residual rate thereof was calculated.
(結果)
試験結果を表9に示す。
(result)
The test results are shown in Table 9.
(考察)
表9に示すように、0.01%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いた点眼液14では、点眼液調製後、クロルヘキシジングルコン酸塩の残存率が低下することが明らかになった。一方、0.0025%(w/v)、0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いた点眼液12および点眼液13では、点眼液調製後においても高いクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率を維持した。以上より、クロルヘキシジングルコン酸塩を含有するジクアホソル点眼液の調製には、0.005%(w/v)以下の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いることが好ましいことが示された。
(Discussion)
As shown in Table 9, it is clear that the residual rate of chlorhexidine gluconate decreases after the preparation of the eye drops in the eye drops 14 using the chlorhexidine gluconate at a concentration of 0.01% (w / v). became. On the other hand, in the eye drops 12 and the eye drops 13 using chlorhexidine gluconate at concentrations of 0.0025% (w / v) and 0.005% (w / v), chlorhexidine gluconic acid is high even after the preparation of the eye drops. The residual rate of salt was maintained. From the above, it was shown that it is preferable to use chlorhexidine gluconate at a concentration of 0.005% (w / v) or less for the preparation of diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidine gluconate.
試験例8.クロルヘキシジングルコン酸塩の長期安定性試験
ジクアホソル点眼液におけるクロルヘキシジングルコン酸塩の長期安定性を検討した。
Test example 8. Long-term stability test of chlorhexidine gluconate The long-term stability of chlorhexidine gluconate in diquafosol ophthalmic solution was investigated.
(試料調製)
試験例7と同様に、表10に示す処方に従って、点眼液15〜17を調製した。
(Sample preparation)
In the same manner as in Test Example 7, eye drops 15 to 17 were prepared according to the prescription shown in Table 10.
(試験方法)
点眼液15〜17を40℃/20%RHで、それぞれ6か月まで保存したときの、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて定量し、その残存率(%)を算出した。
(Test method)
The content of chlorhexidine gluconate when the eye drops 15 to 17 were stored at 40 ° C./20% RH for up to 6 months was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC), and the residual rate (%) was determined. ) Was calculated.
(結果)
試験結果を表11に示す。
The test results are shown in Table 11.
(考察)
0.0025%(w/v)、0.01%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する点眼液16、点眼液17は、0.001%(w/v)の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する点眼液15よりも、40℃/20%RHで、6か月間高いクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率を維持し、優れた長期安定性を有することが示された。すなわち、ジクアホソル点眼液中のクロルヘキシジングルコン酸塩を安定化するには、該クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度が0.001%(w/v)超であることが好ましいことが示された。
(Discussion)
The eye drops 16 and the eye drops 17 containing chlorhexidine gluconate at a concentration of 0.0025% (w / v) and 0.01% (w / v) have a concentration of 0.001% (w / v). It was shown that it maintained a high residual rate of chlorhexidine gluconate for 6 months at 40 ° C./20% RH and had excellent long-term stability as compared with ophthalmic solution 15 containing chlorhexidine gluconate. That is, in order to stabilize chlorhexidine gluconate in diquafosol ophthalmic solution, it was shown that the concentration of the chlorhexidine gluconate is preferably more than 0.001% (w / v).
以上、試験例7、8の結果から、特定の濃度範囲、すなわち0.001〜0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液は、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有することが示された。よって、該点眼液は、試験例1に示すように、長期間優れた保存効力を有することも期待される。 As described above, from the results of Test Examples 7 and 8, diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidines having a specific concentration range, that is, a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v) is high in chlorhexidines at the time of ophthalmic solution preparation. It was shown that chlorhexidines in the ophthalmic solution have excellent long-term stability while maintaining the residual rate of. Therefore, as shown in Test Example 1, the eye drops are also expected to have an excellent storage effect for a long period of time.
[製剤例]
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
[Formulation example]
The agent of the present invention will be described in more detail with reference to pharmaceutical examples, but the present invention is not limited to these pharmaceutical examples.
(処方例1:点眼剤(3%(w/v)))
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
クロルヘキシジングルコン酸塩 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Prescription example 1: Eye drops (3% (w / v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.1-0.5g
Sodium chloride 0.01-1g
Potassium chloride 0.01-1g
Sodium edetate hydrate 0.0001-0.1 g
Chlorhexidine gluconate 0.0001-0.1 g
Sterilized purified water The above eye drops can be prepared by adding diquafosol sodium and other above-mentioned components to an appropriate amount of sterilized purified water and mixing them sufficiently.
(処方例2:点眼剤(3%(w/v)))
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.1〜0.5g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
塩化カリウム 0.01〜1g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
クロルヘキシジングルコン酸塩 0.0001〜0.1g
ポリソルベート80 0.0001〜0.1g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Prescription example 2: Eye drops (3% (w / v)))
Diquafosol sodium 3g in 100mL
Sodium hydrogen phosphate hydrate 0.1-0.5g
Sodium chloride 0.01-1g
Potassium chloride 0.01-1g
Sodium edetate hydrate 0.0001-0.1 g
Chlorhexidine gluconate 0.0001-0.1 g
Polysorbate 80 0.0001-0.1g
Sterilized purified water The above eye drops can be prepared by adding diquafosol sodium and other above-mentioned components to an appropriate amount of sterilized purified water and mixing them sufficiently.
本点眼液は、優れた保存効力を有する。さらに、本点眼液が、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することから、ソフトコンタクトレンズ用として使用することができる。また、本点眼液は、BAKを含有する点眼液およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示す。よって、本点眼液は、生体、特に角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において顕著にNIBUTを上昇させる。一方、人工涙液ではそのような効果は認められない。すなわち、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において涙液層を安定化させる。ソフトコンタクトレンズ装用によるドライアイ症状の発生/悪化は、涙液層の安定性の低下に起因するものであることから、本点眼液による涙液層の安定化はソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および/または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および/または眼不快感の予防および/または治療にも有用である。さらに、特定の濃度範囲、すなわち0.001〜0.005%(w/v)の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液は、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有する。 This eye drop has an excellent preservative effect. Further, since this ophthalmic solution suppresses deformation of soft contact lenses, it can be used for soft contact lenses. In addition, this ophthalmic solution shows higher viable cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells than the ophthalmic solution containing BAK and the ophthalmic solution containing chlorhexidines containing diquafosol or a salt thereof. Therefore, this ophthalmic solution is more safe for living organisms, especially the keratoconjunctival epithelium, and is useful for diseases such as dry eye in which the keratoconjunctival epithelium is unstable. In addition, this ophthalmic solution significantly increases NIBUT in eyes wearing soft contact lenses. On the other hand, artificial tears do not have such an effect. That is, this ophthalmic solution stabilizes the tear film in the eye wearing soft contact lenses. Since the occurrence / exacerbation of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is due to a decrease in the stability of the tear film, stabilization of the tear film by this ophthalmic solution is dry in the eyes wearing soft contact lenses. Useful for the prevention and / or treatment of eye. This ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dry eye and / or eye discomfort in eyes wearing soft contact lenses. Furthermore, diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidines in a specific concentration range, that is, at a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v), maintains a high residual rate of chlorhexidines during the preparation of the ophthalmic solution, and said Chlorhexidines in ophthalmic solution have excellent long-term stability.
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