JP6104433B2 - Aqueous ophthalmic solution - Google Patents
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Description
本発明は、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩を含有する水性点眼液（以下、ジクアホソル点眼液ともいう）であって、０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液に関する。 The present invention relates to an aqueous ophthalmic solution (hereinafter also referred to as diquafosol ophthalmic solution) containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v), and 0.0001 to 0.1% ( The present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing chlorhexidine at a concentration of w / v).
一般に、点眼液には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ（マルチドーズ型点眼液）と１回使い切りタイプ（ユニットドーズ型点眼液）がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止し、点眼液の保存安定性を確保するために、防腐剤が含まれることが一般的である。 In general, there are two types of ophthalmic solutions (multi-dose type ophthalmic solution) that are used many times over a certain period after opening, and single-use type (unit dose type ophthalmic solution). In particular, the multi-dose type ophthalmic solution generally contains a preservative to prevent the product from being spoiled due to microbial contamination during use and to ensure the storage stability of the ophthalmic solution.
防腐剤としては、優れた防腐効果を有する塩化ベンザルコニウム（以下、ＢＡＫともいう）が汎用されている。一方、ＢＡＫを高濃度で使用すると角膜障害を引き起こす可能性が知られている。また、ＢＡＫを含有する点眼液を使用者がソフトコンタクトレンズ装用中に点眼するとＢＡＫがコンタクトレンズに接触してソフトコンタクトレンズそのものを変形させるなどの悪影響を及ぼすことも指摘されている。そのため、ソフトコンタクトレンズ装用中はＢＡＫを含有する点眼液を点眼することは通常禁止されている。 As a preservative, benzalkonium chloride (hereinafter also referred to as BAK) having an excellent antiseptic effect is widely used. On the other hand, the use of BAK at a high concentration is known to cause corneal damage. It has also been pointed out that when a user instills ophthalmic solution containing BAK while wearing a soft contact lens, the BAK contacts the contact lens and deforms the soft contact lens itself. Therefore, it is usually prohibited to instill an ophthalmic solution containing BAK while wearing a soft contact lens.
ところで、ジクアホソルはＰ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）四リン酸、Ｕｐ４Ｕ等とも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、我が国においては、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウムを含有する点眼液（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）として、ドライアイ治療に使用されている。そのジクアス（登録商標）点眼液３％には、上記の理由によりＢＡＫが含まれている。 By the way, diquafosol is a purine receptor agonist called P 1 , P 4 -di (uridine-5 ′) tetraphosphate, Up 4 U, etc., and in Japan, diquafosol has a concentration of 3% (w / v). As an ophthalmic solution containing sol sodium (product name: Diquas (registered trademark) ophthalmic solution 3%), it is used for dry eye treatment. The Diquas (registered trademark) ophthalmic solution 3% contains BAK for the above reasons.
また、特許文献１には、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩および０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）の濃度のキレート剤を含有する水性点眼液が開示されている。 Patent Document 1 discloses an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and a chelating agent at a concentration of 0.0001 to 1% (w / v). It is disclosed.
本発明の課題は、ＢＡＫを含まず、安全性がより高いジクアホソル点眼液を提供することである。さらに、本発明の課題は、点眼液の調製時かつ長期保存時においても物理化学的に安定な防腐剤を含有するジクアホソル点眼液を提供することである。 An object of the present invention is to provide a diquafosol ophthalmic solution that does not contain BAK and has higher safety. Furthermore, the subject of this invention is providing the diquafosol ophthalmic solution containing a preservative which is physicochemically stable at the time of preparation of an ophthalmic solution and long-term storage.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、および０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液（以下、本点眼液ともいう）が、優れた保存効力を有することを見出し、本発明に至った。さらに、本発明者らは、本点眼液がソフトコンタクトレンズの変形を抑制することを見出した。また、本発明者らは、本点眼液が、ＢＡＫを含有する点眼液およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示すことを見出した。また、本発明者らは、本点眼液がソフトコンタクトレンズ装用眼において、顕著にＮＩＢＵＴ（非侵襲涙液層破壊時間）を上昇させること、すなわち、ソフトコンタクトレンズ装用眼において、涙液層を安定化させることを見出した。一方で、人工涙液ではそのような効果は認められなかった。ソフトコンタクトレンズ装用によるドライアイ症状の発生／悪化は、涙液層の安定性の低下に起因するものであることから、本点眼液による涙液層の安定化はソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および／または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および／または眼不快感の予防および／または治療にも有用である。さらに、本発明者らは、特定の濃度範囲、すなわち０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液が、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有することを見出した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v), and 0.0001 to 0.1% (w / v) The present inventors have found that an aqueous ophthalmic solution containing chlorhexidine having a concentration of v) (hereinafter also referred to as the present ophthalmic solution) has an excellent storage effect, and has led to the present invention. Furthermore, the present inventors have found that this ophthalmic solution suppresses deformation of the soft contact lens. The present inventors also found that the ophthalmic solution had higher living cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells than the ophthalmic solution containing BAK and the ophthalmic solution containing chlorhexidine containing no diquafosol or a salt thereof. It was found to show. In addition, the present inventors have shown that this ophthalmic solution significantly increases NIBUT (non-invasive tear film destruction time) in soft contact lens wearing eyes, that is, in the soft contact lens wearing eye, the tear film is stabilized. I found out. On the other hand, such effects were not observed with artificial tears. Occurrence / deterioration of dry eye symptoms due to wearing soft contact lenses is due to a decrease in tear film stability. Useful for prevention and / or treatment of eyes. The ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dryness and / or eye discomfort in soft contact lens wearing eyes. Furthermore, the present inventors have found that diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidine in a specific concentration range, that is, a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v), has a high residual rate of chlorhexidine at the time of ophthalmic solution preparation. It was found that chlorhexidine in the ophthalmic solution has excellent long-term stability.
すなわち、本発明は、以下に掲げる、水性点眼液を提供する。
（１）０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、および０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液。
（２）クロルヘキシジン類が、クロルヘキシジングルコン酸塩である、（１）に記載の水性点眼液。
（３）点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、０．０００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。
（４）点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。
（５）点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、０．００１％（ｗ／ｖ）超乃至０．００５％（ｗ／ｖ）以下である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。
（６）点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、０．００１５〜０．００５％（ｗ／ｖ）である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。
（７）点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度が、０．００２〜０．００５％（ｗ／ｖ）である、（１）または（２）に記載の水性点眼液。
（８）点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度が、３％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（７）のいずれかに記載の水性点眼液。
（９）さらに、キレート剤を含有する、（１）〜（８）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１０）キレート剤がエデト酸またはその塩である、（９）に記載の水性点眼液。
（１１）ソフトコンタクトレンズ用である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１２）ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、（１１）に記載の水性点眼液。
That is, the present invention provides the following aqueous ophthalmic solution.
(1) An aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidine at a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v).
(2) The aqueous ophthalmic solution according to (1), wherein the chlorhexidine is chlorhexidine gluconate.
(3) The aqueous ophthalmic solution according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidine in the ophthalmic solution is 0.0005 to 0.05% (w / v).
(4) The aqueous ophthalmic solution according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidine in the ophthalmic solution is 0.001 to 0.005% (w / v).
(5) The aqueous ophthalmic solution according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidine in the ophthalmic solution is more than 0.001% (w / v) to 0.005% (w / v) or less. .
(6) The aqueous ophthalmic solution according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidine in the ophthalmic solution is 0.0015 to 0.005% (w / v).
(7) The aqueous ophthalmic solution according to (1) or (2), wherein the concentration of chlorhexidine in the ophthalmic solution is 0.002 to 0.005% (w / v).
(8) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (7), wherein the concentration of diquafosol or a salt thereof in the ophthalmic solution is 3% (w / v).
(9) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (8), further comprising a chelating agent.
(10) The aqueous ophthalmic solution according to (9), wherein the chelating agent is edetic acid or a salt thereof.
(11) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (10), which is for a soft contact lens.
(12) The aqueous ophthalmic solution according to (11), wherein the soft contact lens is a silicone hydrogel contact lens.
また、本発明は、以下に掲げる、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制する方法を提供する。
（１３）（１）〜（１２）のいずれかに記載の水性点眼液による、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制する方法。
Moreover, this invention provides the method of suppressing a deformation | transformation of a soft contact lens hung up below.
(13) A method for suppressing deformation of a soft contact lens by the aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (12).
さらに、本発明は、以下にも関する。
（１４）０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、および０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有する、ドライアイの予防および／または治療用の水性点眼液。
（１５）０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、および０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液のドライアイの予防および／または治療における使用。
（１６）０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、および０．０００１〜０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液を投与することを含む、ドライアイを予防および／または治療する方法。
Furthermore, the present invention also relates to the following.
(14) Prevention of dry eye comprising diquafosol or a salt thereof in a concentration of 0.1 to 10% (w / v), and chlorhexidine in a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v) and An aqueous ophthalmic solution for treatment.
(15) Dry eye of aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof in a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidine in a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v) Use in the prevention and / or treatment of
(16) An aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidine at a concentration of 0.0001 to 0.1% (w / v) is administered. A method for preventing and / or treating dry eye.
また、本発明は、以下に掲げる、水性点眼液を提供する。
（１７）ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および／または治療のための、（１）〜（１２）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１８）ソフトコンタクトレンズ装用眼における、涙液層の安定性を向上させるための、（１）〜（１２）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１９）ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感または眼不快感の予防または治療のための、（１）〜（１２）のいずれかに記載の水性点眼液。
（２０）ソフトコンタクトレンズがシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズである、（１７）〜（１９）のいずれかに記載の水性点眼液。
The present invention also provides the following aqueous ophthalmic solution.
(17) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (12), for preventing and / or treating dry eye in an eye wearing a soft contact lens.
(18) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (12), for improving the stability of the tear film in the soft contact lens wearing eye.
(19) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (1) to (12), for preventing or treating dryness or discomfort in an eye worn with a soft contact lens.
(20) The aqueous ophthalmic solution according to any one of (17) to (19), wherein the soft contact lens is a silicone hydrogel contact lens.
また、本発明は、以下に掲げる方法を提供する。
（２１）０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液の調製において、０．０００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を用いることにより、該水性点眼液中のクロルヘキシジン類の残存率の低下を抑制する方法。
（２２）０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液中のクロルヘキシジン類を安定化する方法であって、該クロルヘキシジン類の濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）超乃至０．１％（ｗ／ｖ）以下である、方法。
The present invention also provides the following methods.
(21) In the preparation of an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof and chlorhexidine at a concentration of 0.1 to 10% (w / v), a concentration of 0.0001 to 0.005% (w / v) The method of suppressing the fall of the residual rate of the chlorhexidine in this aqueous | water-based ophthalmic solution by using chlorhexidine of this.
(22) A method for stabilizing chlorhexidine in aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidine, wherein the concentration of chlorhexidine is A method of more than 0.001% (w / v) to 0.1% (w / v) or less.
後述する試験例の結果から明らかなように、本点眼液は、優れた保存効力を有する。さらに、本点眼液が、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することから、ソフトコンタクトレンズ用として使用することができる。また、本点眼液は、ＢＡＫを含有する点眼液およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示す。よって、本点眼液は、生体、特に角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において、顕著にＮＩＢＵＴを上昇させる。一方、人工涙液ではそのような効果は認められない。すなわち、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において、涙液層を安定化させる。ソフトコンタクトレンズ装用によるドライアイ症状の発生／悪化は、涙液層の安定性の低下に起因するものであることから、本点眼液による涙液層の安定化はソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および／または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および／または眼不快感の予防および／または治療にも有用である。さらに、特定の濃度範囲、すなわち０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液は、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有する。 As is apparent from the results of test examples described later, the present ophthalmic solution has an excellent storage effect. Furthermore, since the present ophthalmic solution suppresses deformation of the soft contact lens, it can be used for a soft contact lens. In addition, this ophthalmic solution shows higher living cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells than ophthalmic solutions containing BAK and ophthalmic solutions containing chlorhexidine containing no diquafosol or a salt thereof. Therefore, the present ophthalmic solution is more safe for living organisms, particularly the keratoconjunctival epithelium, and is useful for use in diseases where the keratoconjunctival epithelium is unstable such as dry eye. Moreover, this ophthalmic solution remarkably raises NIBUT in the soft contact lens wearing eye. On the other hand, such an effect is not recognized in artificial tears. That is, this ophthalmic solution stabilizes the tear film in the soft contact lens wearing eye. Occurrence / deterioration of dry eye symptoms due to wearing soft contact lenses is due to a decrease in tear film stability. Useful for prevention and / or treatment of eyes. The ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dryness and / or eye discomfort in soft contact lens wearing eyes. Furthermore, diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidine having a specific concentration range, that is, a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v) maintains a high residual ratio of chlorhexidine during preparation of the ophthalmic solution, and Chlorhexidines in eye drops have excellent long-term stability.
本発明に関してさらに詳しく説明する。 The present invention will be described in more detail.
ジクアホソルは、下記化学構造式で示される化合物である。 Diquafosol is a compound represented by the following chemical structural formula.
「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。 “Diquafosol salt” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt; metal salt with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, etc .; hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid , Salts with inorganic acids such as nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, Lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, With organic acids such as lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene sulfonic acid, sulfosalicylic acid Quaternary ammonium salts with methyl bromide, methyl iodide, etc .; salts with halogen ions such as bromine ion, chlorine ion, iodine ion; salt with ammonia; triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (Ethanol), 1-deoxy-1- (methylamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol, procaine, N, N-bis (phenylmethyl) And salts with organic amines such as -1,2-ethanediamine.
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。 In the present invention, “diquafosol or a salt thereof” includes diquafosol (free form) or a hydrate and an organic solvate thereof.
ジクアホソルまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。 When diquafosol or a salt thereof has crystal polymorphs and crystal polymorph groups (crystal polymorph systems), those crystal polymorphs and crystal polymorph groups (crystal polymorph systems) are also included in the scope of the present invention. It is. Here, the crystal polymorph group (crystal polymorph system) is an individual crystal form and its process in each stage when the crystal form changes depending on conditions and states such as production, crystallization, and storage of those crystals. Means the whole.
本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。 Preferred as “diquafosol or a salt thereof” of the present invention is a sodium salt of diquafosol, and diquafosol tetrasodium salt represented by the following chemical structural formula (hereinafter also simply referred to as “diquafosol sodium”) is particularly preferred.
ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１−５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。 Diquafosol or a salt thereof can be produced by a method disclosed in JP-T-2001-510484.
本点眼液はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有する。 The ophthalmic solution may contain an active ingredient other than diquafosol or a salt thereof, but preferably contains diquafosol or a salt thereof as the only active ingredient.
本点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）であるが、１〜１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。 The concentration of diquafosol or a salt thereof in this ophthalmic solution is 0.1 to 10% (w / v), preferably 1 to 10% (w / v), and 3% (w / v). It is particularly preferred that
本発明において、「水性点眼液」とは水を溶媒（基剤）とする点眼液を意味する。 In the present invention, the “aqueous eye drop” means an eye drop using water as a solvent (base).
本発明において、「クロルヘキシジン類」には、クロルヘキシジンおよびその塩が含まれる。クロルヘキシジンは、下記化学構造式で示される化合物であり、１，１’−ヘキサメチレンビス［５−（４−クロロフェニル）ビグアニド］とも称される化合物である。 In the present invention, “chlorhexidines” include chlorhexidine and salts thereof. Chlorhexidine is a compound represented by the following chemical structural formula and is also referred to as 1,1'-hexamethylenebis [5- (4-chlorophenyl) biguanide].
本発明において、上記クロルヘキシジン類の内、「クロルヘキシジンの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、具体的には、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等）、オキシカルボン酸塩（グルコン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等）等］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等］等が挙げられる。これらの塩の中でも、好ましくは有機酸塩および／または無機酸塩、より好ましくはオキシカルボン酸塩、モノカルボン酸塩および／または無機酸塩、更に好ましくはグルコン酸塩、酢酸塩および／または塩酸塩、特に好ましくはグルコン酸塩が挙げられる。これらのクロルヘキシジンの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, among the above chlorhexidines, the “chlorhexidine salt” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specifically, an organic acid salt [for example, a monocarboxylate (acetate salt) , Trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate, succinate, malonate, etc.), oxycarboxylate (gluconic acid) Salt, lactate, tartrate, citrate, etc.), organic sulfonate (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.)], inorganic acid salt (eg hydrochloride, sulfate, nitrate) , Hydrobromides, phosphates, etc.), salts with organic bases (eg methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, pico Salts with organic amines such as ammonium), salts with inorganic bases [eg ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), salts with metals such as aluminum, etc. ] Etc. are mentioned. Among these salts, preferably an organic acid salt and / or an inorganic acid salt, more preferably an oxycarboxylate salt, a monocarboxylate salt and / or an inorganic acid salt, still more preferably a gluconate salt, an acetate salt and / or hydrochloric acid. Salts, particularly preferably gluconates are mentioned. These chlorhexidine salts may be used alone or in any combination of two or more.
クロルヘキシジンおよびその塩は、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。 Chlorhexidine and its salt may be synthesized by a known method or may be obtained as a commercial product.
本点眼液中のクロルヘキシジン類の濃度は、０．０００１〜０．１％であるが、０．０００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）または０．００１％（ｗ／ｖ）超乃至０．００５％（ｗ／ｖ）以下であり、０．００１５〜０．００５％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００２〜０．００５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましい。より具体的には、０．００１５（ｗ／ｖ）％、０．００２０（ｗ／ｖ）％、０．００２５（ｗ／ｖ）％、０．００３０（ｗ／ｖ）％、０．００３５（ｗ／ｖ）％、０．００４０（ｗ／ｖ）％、０．００４５（ｗ／ｖ）％、０．００５０（ｗ／ｖ）％であることが好ましい。 The concentration of chlorhexidine in the ophthalmic solution is 0.0001 to 0.1%, preferably 0.0005 to 0.05% (w / v), 0.001 to 0.005% (W / v) or more than 0.001% (w / v) to 0.005% (w / v) or less, preferably 0.0015 to 0.005% (w / v), 0 More preferably, it is 0.002 to 0.005% (w / v). More specifically, 0.0015 (w / v)%, 0.0020 (w / v)%, 0.0025 (w / v)%, 0.0030 (w / v)%, 0.0035 ( It is preferable that they are w / v)%, 0.0040 (w / v)%, 0.0045 (w / v)%, 0.0050 (w / v)%.
本発明において、「キレート剤」とは、金属イオンをキレート化する化合物であれば特に制限はされないが、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸）、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸三カリウム、エデト酸四カリウムなどのエデト酸またはその塩；クエン酸、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸一カリウム、クエン酸二カリウム、クエン酸三カリウムなどのクエン酸またはその塩；メタリン酸、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウムなどのメタリン酸またはその塩；ピロリン酸、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四カリウムなどのピロリン酸またはその塩；ポリリン酸、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウムなどのポリリン酸またはその塩；リンゴ酸一ナトリウム、リンゴ酸二ナトリウム、リンゴ酸一カリウム、リンゴ酸二カリウムなどのリンゴ酸またはその塩；酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カリウムナトリウムなどの酒石酸またはその塩；フィチン酸ナトリウム、フィチン酸カリウムなどのフィチン酸またはその塩、などを挙げることができる。なお、本発明において、「エデト酸、クエン酸、メタリン酸、ピロリン酸、ポリリン酸、リンゴ酸、酒石酸、フィチン酸およびそれらの塩」には、それぞれのフリー体またはそれらの塩の水和物および有機溶媒和物も含まれるものとする。 In the present invention, the “chelating agent” is not particularly limited as long as it is a compound that chelates metal ions. For example, edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid), monosodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate Edetic acid or its salts such as sodium, tetrasodium edetate, dipotassium edetate, tripotassium edetate, tetrapotassium edetate; citric acid, monosodium citrate, disodium citrate, trisodium citrate, monocitrate Citric acid or salts thereof such as potassium, dipotassium citrate, tripotassium citrate; metaphosphoric acid or salts thereof such as metaphosphoric acid, sodium metaphosphate, potassium metaphosphate; pyrophosphoric acid, tetrasodium pyrophosphate, tetrapotassium pyrophosphate, etc. Pyrophosphoric acid or its salt; polyphosphoric acid, polyphosphoric acid Polyphosphoric acid or its salt such as sodium or potassium polyphosphate; Malic acid or its salt such as monosodium malate, disodium malate, monopotassium malate, dipotassium malate; sodium tartrate, potassium tartrate, sodium potassium tartrate, etc. And tartaric acid or salts thereof; phytic acid or salts thereof such as sodium phytate and potassium phytate; and the like. In the present invention, “edetic acid, citric acid, metaphosphoric acid, pyrophosphoric acid, polyphosphoric acid, malic acid, tartaric acid, phytic acid and salts thereof” include the free forms or hydrates of those salts and Organic solvates are also included.
本発明において、キレート剤は、エデト酸、エデト酸の塩（エデト酸塩）、クエン酸、クエン酸の塩（クエン酸塩）、メタリン酸、メタリン酸の塩（メタリン酸塩）、ポリリン酸、ポリリン酸の塩（ポリリン酸塩）が好ましく、エデト酸のナトリウム塩（エデト酸二ナトリウム水和物などの水和物を含む）、クエン酸（クエン酸一水和物などの水和物を含む）、メタリン酸のナトリウム塩（メタリン酸ナトリウム）、ポリリン酸のナトリウム塩（ポリリン酸ナトリウム）が特に好ましい。 In the present invention, the chelating agent includes edetic acid, edetic acid salt (edetate), citric acid, citric acid salt (citrate), metaphosphoric acid, metaphosphoric acid salt (metaphosphate), polyphosphoric acid, Salts of polyphosphoric acid (polyphosphates) are preferred, including sodium salts of edetic acid (including hydrates such as disodium edetate hydrate), citric acids (hydrates such as citric acid monohydrate) ), Sodium salt of metaphosphoric acid (sodium metaphosphate), and sodium salt of polyphosphoric acid (sodium polyphosphate) are particularly preferred.
本発明において、エデト酸塩としても最も好ましいのは、エデト酸二ナトリウム水和物（以下、単に「エデト酸ナトリウム水和物」ともいう）である。 In the present invention, the most preferred edetate is edetate disodium hydrate (hereinafter also simply referred to as “sodium edetate hydrate”).
また、これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Moreover, these chelating agents may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily.
本点眼液中のキレート剤の濃度は、例えば０．０００１〜１％（ｗ／ｖ）であるが、０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。 The concentration of the chelating agent in the ophthalmic solution is, for example, 0.0001 to 1% (w / v), preferably 0.0005 to 0.5% (w / v), 0.001 to 0.1 % (W / v) is particularly preferred.
本発明における水性点眼液には、必要に応じて非イオン性界面活性剤を配合することができる。非イオン性界面活性剤としては、医薬として許容される範囲内であれば特に制限されるものでないが、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０などが挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５などが挙げられ、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油などが挙げられ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールなどが挙げられる。 A nonionic surfactant can be mix | blended with the aqueous | water-based eye drop in this invention as needed. The nonionic surfactant is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically acceptable range. For example, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative, polyoxyethylene fatty acid ester Examples thereof include oxyethylene polyoxypropylene glycol and sucrose fatty acid ester. Examples of the polyoxyethylene fatty acid ester include polyoxyl stearate 40, and examples of the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester include polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, Polysorbate 65 and the like, and polyoxyethylene castor oil derivatives include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 5 Castor oil, polyoxyl 9 castor oil, polyoxyl 15 castor oil, polyoxyl 35 castor oil, polyoxyl 40 castor oil, and the like. Xylpropylene glycol includes polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene Examples include ethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol and polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol.
本発明において、非イオン性界面活性剤として、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、好ましくはポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５などが挙げられ、特に好ましくはポリソルベート８０が挙げられる。 In the present invention, examples of the nonionic surfactant include polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, preferably polysorbate 80, polysorbate 60, polysorbate 40, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan trioleate, polysorbate. 65 and the like, particularly preferably polysorbate 80.
また、これらの非イオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Moreover, these nonionic surfactants may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily.
本点眼液中の非イオン性界面活性剤の濃度は、例えば０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）であるが、０．０００５〜１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）が特に好ましい。 The concentration of the nonionic surfactant in the ophthalmic solution is, for example, 0.0001 to 10% (w / v), preferably 0.0005 to 1% (w / v), 0.0005 to 0 1% (w / v) is particularly preferred.
本点眼液には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができ、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。 The ophthalmic solution can be added with a pharmaceutically acceptable additive as necessary using a widely used technique, for example, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate. Buffering agents such as sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid; isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride and concentrated glycerin can be selected and added as necessary.
本点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。本点眼液には、適宜、塩酸や水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を添加することができる。 The pH of the present ophthalmic solution may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually preferably within the range of 4-8. A pH adjusting agent such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be appropriately added to the ophthalmic solution.
本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ用として、ソフトコンタクトレンズ装着時にも使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズまたはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。 This ophthalmic solution can be used for a soft contact lens even when the soft contact lens is mounted. Examples of the soft contact lens include a contact lens mainly composed of hydroxyethyl methacrylate or a silicone hydrogel contact lens.
本点眼液の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に制限されるものでなく、また、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの現在市販されているまたは将来市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。 The type of soft contact lens to which the present ophthalmic solution is applied is not particularly limited, and may be ionic or nonionic, hydrated or non-hydrated. For example, in addition to lenses that are used repeatedly, the present invention can be applied to all soft contact lenses that are commercially available in the future, such as daily disposable lenses, one week disposable lenses, and two week disposable lenses.
本点眼液、本点眼液の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、１日１〜１０回、好ましくは１日２〜８回、より好ましくは１日４〜６回に分けて眼局所に投与することができる。 The ophthalmic solution and the usage of the ophthalmic solution can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the symptoms of the patient to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc. When selected, it can be administered to the eye topically in 1 to 10 times a day, preferably 2 to 8 times a day, more preferably 4 to 6 times a day.
ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）はドライアイに含まれる。本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。 Dry eye is defined as “a chronic disease of tears and keratoconjunctival epithelium due to various factors, a disease accompanied by eye discomfort and visual abnormality”, and dry keratoconjunctivitis (KCS) is included in dry eye. In the present invention, occurrence of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is also included in dry eye.
ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。 Dry eye symptoms include dryness, eye discomfort, eye fatigue, dullness, dullness, eye pain, foggy vision (blurred eyes), and other symptoms such as hyperemia and keratoconjunctival epithelial disorder. Findings are also included.
ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ Ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（−ａｓｓｉｓｔｅｄ） ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；ｍｅｉｂｏｍ腺機能不全；、眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ作業などがその原因であると報告されている。 Although there are many unclear points about the etiology of dry eye, Sjogren's syndrome; congenital anterior adenopathy; sarcoidosis; graft-versus-host disease (GVHD) by bone marrow transplantation; ocular pemphigoid; Stevens-Johnson syndrome Lacrimal obstruction caused by trachoma, etc .; diabetes; reduced reflex secretion caused by corneal refractive surgery (LASIK: Laser (-assisted) in situ keratomileesis); meibomian gland dysfunction; It is reported that this is caused by a decrease in the oil layer caused by eyelid protrusion or eyelid failure caused by eyeball protrusion, eyelids, etc .; decreased mucin secretion from embryonic cells; VDT work.
本点眼液は、「ドライアイの予防および／または治療」に使用することができる。 This ophthalmic solution can be used for “prevention and / or treatment of dry eye”.
本発明において、「ドライアイの予防および／または治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および／または所見を予防および／または治療もしくは改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の予防および／または治療もしくは改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの予防および／または治療もしくは改善も含まれる。また、「ドライアイの予防および／または治療」には、ソフトコンタクトレンズ装用眼における涙液層の安定性の向上によってドライアイ症状を予防および／または治療もしくは改善せしめることも含まれる。なお、ドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善には、ドライアイ患者がソフトコンタクトレンズ装用することで悪化するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善、ソフトコンタクトレンズ装用そのものにより発生するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善をも意味する。 In the present invention, “prevention and / or treatment of dry eye” is defined as preventing and / or treating or ameliorating pathological symptoms and / or findings associated with dry eye. Not only means prevention, treatment and / or improvement of subjective symptoms such as eye discomfort, eye fatigue, dullness, drowsiness, eye pain, foggy vision (blurred eyes), redness associated with dry eyes, horns Also included is prevention and / or treatment or amelioration of conjunctival epithelial disorders. “Prevention and / or treatment of dry eye” also includes prevention and / or treatment or amelioration of dry eye symptoms by improving the stability of the tear film in the eye wearing a soft contact lens. The prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms can be achieved by the prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms that have become worse when dry eye patients wear soft contact lenses. It also means prevention and / or treatment or amelioration of dry eye symptoms that have occurred.
本発明において、涙液層の安定性の向上とは、涙液が量的または質的に改善されることを意味する。なお、涙液層の安定性はＢＵＴ（涙液層破壊時間）を測定することで確認することができる。ＢＵＴの中でも、染色液等の負荷をかけずに、より自然の状態に近い測定したものをＮＩＢＵＴ（非侵襲涙液層破壊時間）という。 In the present invention, improvement of tear film stability means that tears are improved quantitatively or qualitatively. The stability of the tear film can be confirmed by measuring BUT (tear film destruction time). Among BUTs, a measurement closer to the natural state without applying a stain or the like is called NIBUT (non-invasive tear film destruction time).
本発明において、「ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感または眼不快感の予防または治療」とは、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の不安定化に伴う眼乾燥感または眼不快感の予防または治療や前記不安定化を原因とする角結膜上皮障害により引き起こされる眼乾燥感または眼不快感の予防または治療を意味する。 In the present invention, “prevention or treatment of dry eye or discomfort in soft contact lens wearing eyes” means prevention of dry eye or discomfort associated with destabilization of the tear film caused by wearing soft contact lenses. Or it means prevention or treatment of dry eye or discomfort caused by keratoconjunctival epithelial disorder caused by treatment or destabilization.
本発明は、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液の調製において、０．００５％（ｗ／ｖ）以下の濃度のクロルヘキシジン類を用いることにより、該水性点眼液中のクロルヘキシジン類の残存率の低下を抑制する方法を提供する。ここで、用いるクロルヘキシジン類の濃度は、０．００５％（ｗ／ｖ）以下、または０．０００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）であることが好ましい。 The present invention relates to chlorhexidine having a concentration of 0.005% (w / v) or less in the preparation of an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidine. A method for suppressing a decrease in the residual rate of chlorhexidine in the aqueous ophthalmic solution is provided. Here, the concentration of chlorhexidine used is preferably 0.005% (w / v) or less, or 0.0001 to 0.005% (w / v).
本発明は、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルまたはその塩、およびクロルヘキシジン類を含有する水性点眼液中のクロルヘキシジン類を安定化する方法を提供する。ここで、該クロルヘキシジン類の濃度は、０．００１％（ｗ／ｖ）超、または０．００１％（ｗ／ｖ）超乃至０．１％（ｗ／ｖ）以下であることが好ましい。 The present invention provides a method for stabilizing chlorhexidine in aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof at a concentration of 0.1 to 10% (w / v) and chlorhexidine. Here, the concentration of the chlorhexidine is preferably more than 0.001% (w / v), or more than 0.001% (w / v) to 0.1% (w / v) or less.
以下に、保存効力試験、ソフトコンタクトレンズの変形抑制評価試験、角膜上皮細胞による細胞障害性試験、ＮＩＢＵＴ上昇作用の評価試験、ＮＩＢＵＴ上昇作用の比較試験、クロルヘキシジングルコン酸塩の残存率測定試験およびクロルヘキシジングルコン酸塩の長期安定性試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。なお、ＣＬはコンタクトレンズ、ＳＣＬはソフトコンタクトレンズの略である。 The following is a storage efficacy test, a soft contact lens deformation inhibition test, a corneal epithelial cell cytotoxicity test, a NIBUT increase action evaluation test, a NIBUT increase action comparison test, a chlorhexidine gluconate residual rate measurement test, and a chlorhexidine Although the results of the long-term stability test of gluconate are shown, these examples are for better understanding of the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention. Note that CL is an abbreviation for a contact lens, and SCL is an abbreviation for a soft contact lens.
試験例１．保存効力試験
表１に示す処方の点眼液１〜６について、保存効力試験を行った。
Test Example 1 Preservative Efficacy Test Preservative efficacy tests were conducted on eye drops 1 to 6 having the formulations shown in Table 1.
（試料調製）
点眼液１：
表１に示す処方に従って、点眼液１を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、塩化ナトリウム（０．３９ｇ）、塩化カリウム（０．１５ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０１ｇ）、ポリソルベート８０（０．０００５ｇ）およびクロルヘキシジングルコン酸塩（０．００２ｇ）を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加して、ｐＨ７．２とした。
(Sample preparation)
Ophthalmic solution 1:
An ophthalmic solution 1 was prepared according to the formulation shown in Table 1. Specifically, diquafosol sodium (3 g), sodium hydrogen phosphate hydrate (0.2 g), sodium chloride (0.39 g), potassium chloride (0.15 g), edetate sodium hydrate (0 0.01 g), polysorbate 80 (0.0005 g) and chlorhexidine gluconate (0.002 g) were dissolved in water to 100 mL, and a pH adjuster was added to pH 7.2.
点眼液２〜６：
表１に示す処方に従って、点眼液１と同様に点眼液２〜６の各点眼液を調製した。
Ophthalmic solutions 2-6:
In accordance with the formulation shown in Table 1, eye drops 2 to 6 were prepared in the same manner as eye drops 1.
（試験方法）
保存効力試験は、第十六改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いた。
(Test method)
The preservation efficacy test was conducted in accordance with the 16th revised Japanese Pharmacopoeia preservation efficacy test method. In this test, Escherichia Coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Staphylococcus aureus (S. aureus), Candida albicans (C. albicans) and Candida albicans (C. albicans) were used as test bacteria. .
（試験結果）
試験結果を表２に示す。
(Test results)
The test results are shown in Table 2.
なお、表２の試験結果は検査時の生菌数が接種した菌数に比べてどの程度減少したかをｌｏｇ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎで示しており、たとえば「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを示している。 Note that the test results in Table 2 show how much the number of viable bacteria at the time of inspection decreased compared to the number of inoculated bacteria by log reduction. For example, in the case of “1”, the number of viable bacteria at the time of testing Indicates a decrease to 10% of the number of inoculated bacteria.
表２に示された通り、点眼液１〜６は、日本薬局方の保存効力試験基準に適合することが示された。 As shown in Table 2, ophthalmic solutions 1 to 6 were shown to meet Japanese Pharmacopoeia preservation efficacy test standards.
（考察）
上記の結果から、本点眼液は、優れた保存効力を有することが示された。
(Discussion)
From the above results, it was shown that this ophthalmic solution has an excellent preservation effect.
試験例２．ソフトコンタクトレンズの変形抑制評価試験
点眼液４を使用して、ソフトコンタクトレンズに及ぼす影響について検討した。
Test Example 2 Deformation suppression evaluation test of soft contact lens Using ophthalmic solution 4, the effect on soft contact lens was examined.
（試料調製）
表１に示す処方に従って、点眼液１と同様に点眼液４を調製した。
(Sample preparation)
According to the formulation shown in Table 1, eye drop 4 was prepared in the same manner as eye drop 1.
（試験方法）
表３に示すＦＤＡによるコンタクトレンズ分類のうち、グループIVに該当するコンタクトレンズ（２ｗｅｅｋアキュビュー（登録商標））を点眼液４に２４時間浸漬し、前後でのコンタクトレンズの直径、ベースカーブの変化量を算出し、以下の表４に示す判定基準を満たすか否か検討した。また、試験終了後の各コンタクトレンズの性状を観察した。なお、当該判定基準は、厚生労働省告示第３４９号 視力補正用コンタクトレンズ基準（平成１３年１０月５日）に基づき設定した。
(Test method)
Among contact lens classifications according to FDA shown in Table 3, contact lenses corresponding to Group IV (2-week Accuview (registered trademark) ) are immersed in ophthalmic solution 4 for 24 hours, and the amount of change in contact lens diameter and base curve before and after Was calculated and examined whether or not the criteria shown in Table 4 below were satisfied. Moreover, the property of each contact lens after completion | finish of a test was observed. The criteria were set based on the Ministry of Health, Labor and Welfare Notification No. 349, Eyesight Correction Contact Lens Standard (October 5, 2001).
（判定基準） (Criteria)
（結果）
結果を表５に示す。
(result)
The results are shown in Table 5.
表５に示すように、長時間浸漬後のコンタクトレンズは判定基準を満たした。よって、点眼液４は、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することが示された。 As shown in Table 5, the contact lens after long-time immersion satisfied the criterion. Therefore, it was shown that the ophthalmic solution 4 suppresses deformation of the soft contact lens.
（考察）
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することから、ソフトコンタクトレンズ用として使用することができる。
(Discussion)
From the above results, the present ophthalmic solution can be used as a soft contact lens because it suppresses deformation of the soft contact lens.
試験例３．角膜上皮細胞による細胞障害性試験
本点眼液が角膜上皮細胞に及ぼす影響を検討するため、角膜上皮細胞による細胞障害性試験を行った。
Test Example 3 Cytotoxicity test using corneal epithelial cells To examine the effect of this ophthalmic solution on corneal epithelial cells, a cytotoxicity test using corneal epithelial cells was performed.
（試料調製）
表６に示す処方に従って、点眼液１と同様に点眼液７、８、９、１０を調製した。
(Sample preparation)
According to the formulation shown in Table 6, eye drops 7, 8, 9, and 10 were prepared in the same manner as eye drop 1.
（試験方法）
ＳＶ４０不死化ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ−Ｔ：理化学研究所、バイオリソースセンター、Ｃｅｌｌ Ｎｏ．：ＲＣＢ２２８０）を９６ウエルプレートに播種（１×１０４細胞／ウエル）し、１０％ＦＢＳ含有Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２培地で１日培養した。翌日、培地を点眼液７、点眼液８、点眼液９または点眼液１０に交換した後、前記角膜上皮細胞を１５分間培養した。Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ）（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、カタログ番号：Ｇ３５８０）を用いて、生細胞活性（４９０ｎｍの吸光度に相当する）を測定した。
(Test method)
SV40 immortalized human corneal epithelial cells (HCE-T: RIKEN, BioResource Center, Cell No .: RCB2280) were seeded in a 96-well plate (1 × 10 4 cells / well), and 10% FBS-containing D-MEM / Cultured for 1 day in F12 medium. On the next day, after the medium was replaced with eye drops 7, eye drops 8, eye drops 9, or eye drops 10, the corneal epithelial cells were cultured for 15 minutes. Live cell activity (corresponding to absorbance at 490 nm) was measured using Cell Proliferation Assay Kit (Promega, catalog number: G3580).
（結果）
試験結果を図１に示す。
(result)
The test results are shown in FIG.
図１から明らかなように、クロルヘキシジングルコン酸塩を含有するジクアホソル点眼液（点眼液７）が、ＢＡＫを含有する点眼液（点眼液９、点眼液１０）およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液（点眼液８）よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示した。 As is clear from FIG. 1, diquafosol ophthalmic solution containing o chlorhexidine gluconate (ophthalmic solution 7) is an ophthalmic solution containing BAK (ophthalmic solution 9, ophthalmic solution 10) and chlorhexidine containing no diquafosol or a salt thereof. Higher viable cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells than the ophthalmic solution containing ophthalmic solution (eyedrop 8)
（考察）
本点眼液は、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示すことから、生体、特に角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。
(Discussion)
Since this ophthalmic solution exhibits high living cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells, it is more safe for living organisms, especially the keratoconjunctival epithelium, and for diseases where the keratoconjunctival epithelium is unstable such as dry eye. Useful for use.
試験例４．ＮＩＢＵＴ上昇作用の評価試験１
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、ジクアホソル点眼液のＮＩＢＵＴを検討した。
Test Example 4 NIBUT elevating action evaluation test 1
We investigated NIBUT of diquafosol ophthalmic solution in eyes whose stability of the tear film was reduced by wearing soft contact lenses.
（試料調製）
表１に示す処方に従って、点眼液１と同様に点眼液４を調製した。
(Sample preparation)
According to the formulation shown in Table 1, eye drop 4 was prepared in the same manner as eye drop 1.
（試験方法）
ソフトコンタクトレンズ（製品名：メニコンソフトＭＡ（登録商標））を装用したカニクイザルの眼に、点眼液４（２０μＬ／眼）を点眼する前、および点眼１５、３０、４５、６０分後のＮＩＢＵＴをドライアイ観察装置（ＤＲ−１、コーワ）で測定した。対照薬として人工涙液（製品名：ソフトサンティア（登録商標））を用いた（Ｎ＝１０〜１１眼）。
(Test method)
Apply NIBUT to eye of cynomolgus monkey wearing soft contact lens (product name: Menicon Soft MA (registered trademark) ) before applying ophthalmic solution 4 (20 μL / eye) and after 15, 30, 45, and 60 minutes. It measured with the dry eye observation apparatus (DR-1, Kowa). Artificial tear (product name: Soft Santia (registered trademark) ) was used as a control drug (N = 10 to 11 eyes).
（結果）
試験結果を図２に示す。図２から明らかなように、ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼液４を点眼すると、点眼６０分後までの全測定ポイントで、点眼前と比較して顕著なＮＩＢＵＴの上昇が認められた。一方、人工涙液点眼ではＮＩＢＵＴの上昇が認められなかった。
(result)
The test results are shown in FIG. As is apparent from FIG. 2, when the eye drop 4 was instilled into the soft contact lens wearing eye, a significant increase in NIBUT was observed at all measurement points up to 60 minutes after the instillation compared to before instillation. On the other hand, NIBUT was not increased in artificial tears.
（考察）
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。本点眼液のこのような効果は、一般にドライアイ治療に用いられる人工涙液と比較しても、顕著なものであった。よって、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および／または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および／または眼不快感の予防および／または治療にも有用である。
(Discussion)
From the above results, it was shown that the present ophthalmic solution improves the decrease in tear film stability caused by wearing a soft contact lens. Such an effect of the present ophthalmic solution was remarkable even when compared with artificial tears generally used for dry eye treatment. Therefore, the present ophthalmic solution is useful for the prevention and / or treatment of dry eye in the soft contact lens wearing eye. The ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dryness and / or eye discomfort in soft contact lens wearing eyes.
試験例５．ＮＩＢＵＴ上昇作用の評価試験２
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、ジクアホソル点眼液のＮＩＢＵＴを検討した。
Test Example 5 NIBUT elevating action evaluation test 2
We investigated NIBUT of diquafosol ophthalmic solution in eyes whose stability of the tear film was reduced by wearing soft contact lenses.
（試料調製）
表１に示す処方に従って、点眼液１と同様に点眼液４を調製した。
(Sample preparation)
According to the formulation shown in Table 1, eye drop 4 was prepared in the same manner as eye drop 1.
（試験方法）
ソフトコンタクトレンズ（製品名：メニコンソフトＭＡ（登録商標））を装用したカニクイザルの眼に、点眼液４（２０μＬ／眼）を点眼する前、および点眼５、１５、３０、４５、６０分後のＮＩＢＵＴをドライアイ観察装置（ＤＲ−１、コーワ）で測定した。対照薬として人工涙液（製品名：ソフトサンティア（登録商標））、ヒアルロン酸ナトリウム（製品名：ヒアレイン（登録商標）ミニ点眼液０．１％）を用いた（Ｎ＝１１眼）。
(Test method)
Before instilling ophthalmic solution 4 (20 μL / eye) on eye of a cynomolgus monkey wearing a soft contact lens (product name: Menicon Soft MA (registered trademark) ) and after instillation 5, 15, 30, 45, 60 minutes NIBUT was measured with a dry eye observation device (DR-1, Kowa). Artificial tears as a control agent (product name: Soft San tier (registered trademark)), sodium hyaluronate (product name: Hyalein (registered trademark) mini ophthalmic solution 0.1%) was used (N = 11 eyes).
（結果）
試験結果を図３に示す。図３から明らかなように、ソフトコンタクトレンズ装用眼に点眼液４を点眼すると、点眼６０分後までの全測定ポイントで、点眼前と比較して顕著なＮＩＢＵＴの上昇が認められた。一方、人工涙液点眼ではＮＩＢＵＴの上昇が認められなかった。また、ヒアルロン酸ナトリウム点眼では点眼５分後ＮＩＢＵＴの上昇が認められたものの、その上昇作用は点眼液４より低く、点眼１５分後以降はＮＩＢＵＴの上昇が認められなかった。
(result)
The test results are shown in FIG. As can be seen from FIG. 3, when the eye drop 4 was instilled into the soft contact lens wearing eye, a significant increase in NIBUT was observed at all measurement points up to 60 minutes after the instillation compared to before instillation. On the other hand, NIBUT was not increased in artificial tears. Further, in the sodium hyaluronate instillation, an increase in NIBUT was observed 5 minutes after the instillation, but the effect of the increase was lower than that of the eye drop 4. After 15 minutes after the instillation, no increase in NIBUT was observed.
（考察）
上記の結果から、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。本点眼液のこのような効果は、一般にドライアイ治療に用いられる人工涙液およびヒアルロン酸ナトリウム点眼液と比較しても、顕著なものであった。よって、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および／または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および／または眼不快感の予防および／または治療にも有用である。
(Discussion)
From the above results, it was shown that the present ophthalmic solution improves the decrease in tear film stability caused by wearing a soft contact lens. Such effects of the present ophthalmic solution were remarkable even when compared with artificial tears and sodium hyaluronate ophthalmic solutions generally used for dry eye treatment. Therefore, the present ophthalmic solution is useful for the prevention and / or treatment of dry eye in the soft contact lens wearing eye. The ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dryness and / or eye discomfort in soft contact lens wearing eyes.
試験例６．ＮＩＢＵＴ上昇作用の比較試験
ソフトコンタクトレンズ装用により、涙液層の安定性が低下した眼における、本点眼液とＢＡＫ含有点眼液（ジクアホソルナトリウムおよびＢＡＫを含有する点眼液）のＮＩＢＵＴを比較検討した。
Test Example 6. Comparison test of NIBUT elevation effect Comparison of NIBUT of this eye drop and BAK-containing eye drops (eye drops containing diquafosol sodium and BAK) in eyes whose tear film stability has been reduced by wearing soft contact lenses did.
（試料調製）
表１に示す処方に従って、点眼液１と同様に点眼液４を調製した。
また、比較例として、点眼液４のクロルヘキシジングルコン酸塩の代わりにＢＡＫを含有する点眼液１１を調製した。具体的には、ジクアホソルナトリウム（３ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．２ｇ）、塩化ナトリウム（０．４１ｇ）、塩化カリウム（０．１５ｇ）およびＢＡＫ（０．００７５ｇ）を水に溶解して１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を添加して、ｐＨ７．５とした。点眼液４と点眼液１１は、共に同一濃度の有効成分（ジクアホソルナトリウム）を含有する点眼液である。また、点眼液４と点眼液１１は、共に日本薬局方の保存効力試験基準に適合し、同等の保存効力を有する点眼液である。
(Sample preparation)
According to the formulation shown in Table 1, eye drop 4 was prepared in the same manner as eye drop 1.
As a comparative example, ophthalmic solution 11 containing BAK instead of chlorhexidine gluconate of ophthalmic solution 4 was prepared. Specifically, diquafosol sodium (3 g), sodium hydrogen phosphate hydrate (0.2 g), sodium chloride (0.41 g), potassium chloride (0.15 g) and BAK (0.0075 g) were added to water. To 100 mL, and a pH adjuster was added to adjust the pH to 7.5. The ophthalmic solution 4 and the ophthalmic solution 11 are both ophthalmic solutions containing an active ingredient (diquafosol sodium) having the same concentration. In addition, the ophthalmic solution 4 and the ophthalmic solution 11 are both ophthalmic solutions that conform to the preservation efficacy test standards of the Japanese Pharmacopoeia and have equivalent preservation efficacy.
（試験方法）
ソフトコンタクトレンズ（製品名：メニコンソフトＭＡ（登録商標））を装用したカニクイザルの眼に、点眼液４、点眼液１１（２０μＬ／眼）を点眼する前、および点眼３０分後のＮＩＢＵＴをドライアイ観察装置（ＤＲ−１、コーワ）で測定した（Ｎ＝１１眼）。
(Test method)
Dry eye on NIBUT before and after 30 minutes of eye drops 4 and 11 (20 μL / eye) applied to cynomolgus monkey eyes wearing soft contact lenses (product name: Menicon Soft MA (registered trademark) ) It measured with the observation apparatus (DR-1, Kowa) (N = 11 eyes).
（結果）
試験結果を表７に示す。
(result)
The test results are shown in Table 7.
日本薬局方の保存効力試験基準に適合し、同等の保存効力を有する、本点眼液（点眼液４）とＢＡＫ含有点眼液（点眼液１１）の点眼３０分後におけるＮＩＢＵＴを測定し、比較検討した結果、本点眼液はＢＡＫ含有点眼液よりも高いＮＩＢＵＴ上昇作用を有することが示された。 Measure NIBUT 30 minutes after instillation of this ophthalmic solution (ophthalmic solution 4) and BAK-containing ophthalmic solution (ophthalmic solution 11) that meet the Japanese Pharmacopoeia preservative efficacy test standards and have the same preservative efficacy. As a result, the present ophthalmic solution was shown to have a higher NIBUT raising effect than the BAK-containing ophthalmic solution.
（考察）
上記の結果から、本点眼液はＢＡＫ含有点眼液よりもソフトコンタクトレンズ装用による涙液層の安定性の低下を改善することが示された。
(Discussion)
From the above results, it was shown that this ophthalmic solution improves the decrease in tear film stability caused by wearing a soft contact lens, compared to the BAK-containing ophthalmic solution.
試験例７．クロルヘキシジングルコン酸塩の残存率測定試験
クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度が、ジクアホソル点眼液調製後におけるクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率に与える影響を検討した。
Test Example 7 Chlorhexidine gluconate residual rate measurement test The effect of chlorhexidine gluconate concentration on the residual rate of chlorhexidine gluconate after diquafosol ophthalmic solution preparation was examined.
（試料調製）
点眼液１２：
表８に示す処方に従って、点眼液１２を調製した。具体的には、以下のように調製した。
１）０．５％（ｗ／ｖ）クロルヘキシジングルコン酸塩溶液を調製した。
２）０．４％（ｗ／ｖ）リン酸水素ナトリウム水和物、０．７８％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム、０．３％（ｗ／ｖ）塩化カリウムおよび０．０２％（ｗ／ｖ）エデト酸ナトリウム水和物を含有する水溶液（２倍濃厚液）を調製した。
３）水に１）で調製した溶液を加え、さらに２）で調製した溶液を加えた。
４）マグネチックスターラ―を用いて撹拌後、ジクアホソルナトリウム、さらにｐＨ調節剤（水酸化ナトリウムまたは塩酸）を加え、ｐＨを７．５に調節した。
５）表８に示す濃度になるように水で全量を調整した。
６）０．２２μｍフィルターを用いてろ過し、点眼液１２を調製した。
点眼液１３、点眼液１４：
点眼液１２と同様に点眼液１３、点眼液１４を調製した。
(Sample preparation)
Eye drops 12:
An ophthalmic solution 12 was prepared according to the formulation shown in Table 8. Specifically, it was prepared as follows.
1) A 0.5% (w / v) chlorhexidine gluconate solution was prepared.
2) 0.4% (w / v) sodium hydrogen phosphate hydrate, 0.78% (w / v) sodium chloride, 0.3% (w / v) potassium chloride and 0.02% (w / v) An aqueous solution (double concentrated solution) containing sodium edetate hydrate was prepared.
3) The solution prepared in 1) was added to water, and the solution prepared in 2) was further added.
4) After stirring using a magnetic stirrer, diquafosol sodium and a pH adjuster (sodium hydroxide or hydrochloric acid) were added to adjust the pH to 7.5.
5) The total amount was adjusted with water so that the concentrations shown in Table 8 were obtained.
6) Ophthalmic solution 12 was prepared by filtration using a 0.22 μm filter.
Eye drops 13, eye drops 14:
An eye drop 13 and an eye drop 14 were prepared in the same manner as the eye drop 12.
（試験方法）
上記点眼液１２〜１４中のクロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を測定し、その残存率を算出した。
(Test method)
The content of chlorhexidine gluconate in the eye drops 12 to 14 was measured, and the residual rate was calculated.
（結果）
試験結果を表９に示す。
(result)
The test results are shown in Table 9.
（考察）
表９に示すように、０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いた点眼液１４では、点眼液調製後、クロルヘキシジングルコン酸塩の残存率が低下することが明らかになった。一方、０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いた点眼液１２および点眼液１３では、点眼液調製後においても高いクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率を維持した。以上より、クロルヘキシジングルコン酸塩を含有するジクアホソル点眼液の調製には、０．００５％（ｗ／ｖ）以下の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を用いることが好ましいことが示された。
(Discussion)
As shown in Table 9, in the ophthalmic solution 14 using chlorhexidine gluconate having a concentration of 0.01% (w / v), it is clear that the residual rate of chlorhexidine gluconate is reduced after the ophthalmic solution is prepared. became. On the other hand, in the ophthalmic solution 12 and the ophthalmic solution 13 using chlorhexidine gluconate having a concentration of 0.0025% (w / v) and 0.005% (w / v), chlorhexidine gluconic acid is high even after the ophthalmic solution is prepared. The residual rate of salt was maintained. From the above, it was shown that chlorhexidine gluconate having a concentration of 0.005% (w / v) or less is preferably used for the preparation of diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidine gluconate.
試験例８．クロルヘキシジングルコン酸塩の長期安定性試験
ジクアホソル点眼液におけるクロルヘキシジングルコン酸塩の長期安定性を検討した。
Test Example 8. Long-term stability test of chlorhexidine gluconate The long-term stability of chlorhexidine gluconate in diquafosol ophthalmic solution was examined.
（試料調製）
試験例７と同様に、表１０に示す処方に従って、点眼液１５〜１７を調製した。
(Sample preparation)
In the same manner as in Test Example 7, eye drops 15 to 17 were prepared according to the formulation shown in Table 10.
（試験方法）
点眼液１５〜１７を４０℃／２０％ＲＨで、それぞれ６か月まで保存したときの、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
(Test method)
When ophthalmic solutions 15 to 17 were stored at 40 ° C./20% RH for up to 6 months each, the content of chlorhexidine gluconate was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC), and the residual rate (% ) Was calculated.
（結果）
試験結果を表１１に示す。
The test results are shown in Table 11.
（考察）
０．００２５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する点眼液１６、点眼液１７は、０．００１％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する点眼液１５よりも、４０℃／２０％ＲＨで、６か月間高いクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率を維持し、優れた長期安定性を有することが示された。すなわち、ジクアホソル点眼液中のクロルヘキシジングルコン酸塩を安定化するには、該クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）超であることが好ましいことが示された。
(Discussion)
Ophthalmic solution 16 and ophthalmic solution 17 containing chlorhexidine gluconate at concentrations of 0.0025% (w / v) and 0.01% (w / v) have a concentration of 0.001% (w / v). It was shown that the residual rate of chlorhexidine gluconate was maintained for 6 months at 40 ° C./20% RH, compared with ophthalmic solution 15 containing chlorhexidine gluconate, and had excellent long-term stability. That is, to stabilize chlorhexidine gluconate in diquafosol ophthalmic solution, it was shown that the concentration of chlorhexidine gluconate is preferably more than 0.001% (w / v).
以上、試験例７、８の結果から、特定の濃度範囲、すなわち０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液は、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有することが示された。よって、該点眼液は、試験例１に示すように、長期間優れた保存効力を有することも期待される。 As described above, from the results of Test Examples 7 and 8, the diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidine having a specific concentration range, that is, a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v) is high in chlorhexidine at the time of preparation of the ophthalmic solution. It was shown that chlorhexidine in the ophthalmic solution has excellent long-term stability. Therefore, as shown in Test Example 1, the ophthalmic solution is also expected to have excellent storage efficacy for a long period of time.
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
[Formulation example]
The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
（処方例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１〜１ｇ
塩化カリウム ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１〜０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０００１〜０．１ｇ
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Prescription Example 1: Eye drops (3% (w / v)))
Diquafosol sodium 3g in 100ml
Sodium hydrogenphosphate hydrate 0.1-0.5g
Sodium chloride 0.01-1g
Potassium chloride 0.01-1g
Edetate sodium hydrate 0.0001-0.1g
Chlorhexidine gluconate 0.0001-0.1g
Sterile purified water The eye drop can be prepared by adding diquafosol sodium and other components to an appropriate amount of sterilized purified water and mixing them well.
（処方例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物 ０．１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム ０．０１〜１ｇ
塩化カリウム ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物 ０．０００１〜０．１ｇ
クロルヘキシジングルコン酸塩 ０．０００１〜０．１ｇ
ポリソルベート８０ ０．０００１〜０．１ｇ
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
(Prescription Example 2: Eye drops (3% (w / v)))
Diquafosol sodium 3g in 100ml
Sodium hydrogenphosphate hydrate 0.1-0.5g
Sodium chloride 0.01-1g
Potassium chloride 0.01-1g
Edetate sodium hydrate 0.0001-0.1g
Chlorhexidine gluconate 0.0001-0.1g
Polysorbate 80 0.0001-0.1g
Sterile purified water The eye drop can be prepared by adding diquafosol sodium and other components to an appropriate amount of sterilized purified water and mixing them well.
本点眼液は、優れた保存効力を有する。さらに、本点眼液が、ソフトコンタクトレンズの変形を抑制することから、ソフトコンタクトレンズ用として使用することができる。また、本点眼液は、ＢＡＫを含有する点眼液およびジクアホソルまたはその塩を含まないクロルヘキシジン類を含有する点眼液よりも、培養した不死化ヒト角膜上皮細胞において高い生細胞活性を示す。よって、本点眼液は、生体、特に角結膜上皮に対する安全性がより高く、ドライアイのような角結膜上皮が不安定な疾患に用いるのに有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において顕著にＮＩＢＵＴを上昇させる。一方、人工涙液ではそのような効果は認められない。すなわち、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼において涙液層を安定化させる。ソフトコンタクトレンズ装用によるドライアイ症状の発生／悪化は、涙液層の安定性の低下に起因するものであることから、本点眼液による涙液層の安定化はソフトコンタクトレンズ装用眼における、ドライアイの予防および／または治療に有用である。また、本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ装用眼における、眼乾燥感および／または眼不快感の予防および／または治療にも有用である。さらに、特定の濃度範囲、すなわち０．００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）の濃度のクロルヘキシジン類を含有するジクアホソル点眼液は、点眼液調製時に高いクロルヘキシジン類の残存率を維持し、かつ該点眼液中のクロルヘキシジン類が優れた長期安定性を有する。 This ophthalmic solution has an excellent storage effect. Furthermore, since the present ophthalmic solution suppresses deformation of the soft contact lens, it can be used for a soft contact lens. In addition, this ophthalmic solution shows higher living cell activity in cultured immortalized human corneal epithelial cells than ophthalmic solutions containing BAK and ophthalmic solutions containing chlorhexidine containing no diquafosol or a salt thereof. Therefore, the present ophthalmic solution is more safe for living organisms, particularly the keratoconjunctival epithelium, and is useful for use in diseases where the keratoconjunctival epithelium is unstable such as dry eye. In addition, this ophthalmic solution significantly increases the NIBUT in the soft contact lens wearing eye. On the other hand, such an effect is not recognized in artificial tears. That is, the present ophthalmic solution stabilizes the tear film in the soft contact lens wearing eye. Occurrence / deterioration of dry eye symptoms due to wearing soft contact lenses is due to a decrease in tear film stability. Useful for prevention and / or treatment of eyes. The ophthalmic solution is also useful for the prevention and / or treatment of dryness and / or eye discomfort in soft contact lens wearing eyes. Furthermore, diquafosol ophthalmic solution containing chlorhexidine having a specific concentration range, that is, a concentration of 0.001 to 0.005% (w / v) maintains a high residual ratio of chlorhexidine during preparation of the ophthalmic solution, and Chlorhexidines in eye drops have excellent long-term stability.
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