JP6852080B2 - 混合シクロデキストリン種を担持するポリロタキサン、およびその使用 - Google Patents
混合シクロデキストリン種を担持するポリロタキサン、およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2015年10月14日付で出願された米国特許仮出願第62/241,413号の恩典を主張するものであり、その全体が本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み入れられる。
本発明は国立衛生研究所によって付与された助成金GM087016の下での政府支援によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
治療剤および画像化造影剤は、高いクリアランスおよび/または高い毒性に起因する不利益を時に被る。例えば、β-シクロデキストリン(β-CD)およびその誘導体(ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-β-CD)を含む)は、典型的には致死的疾患であるニーマン・ピック病C型(NPC)の処置において有用でありうることがいくつかの研究により示されているが、投与されるβ-CDまたはその誘導体の、高い投与量が必要とされる。というのは、血流中のそれらの持続性が短いからである(90%超は24時間以内に除去される)。画像化造影剤に関して、臨床的に用いられる造影剤の大部分は、高い常磁性、優れた緩和増強性および安定性を持ちうるが、身体からの迅速なクリアランスを受け、その結果、例えば血管造影増強のためには役に立たない。いくつかの例では、例えば、Gd3+の担体として用いられるナノ粒子プラットフォームは、他の臨床的に用いられる造影剤よりも良好な薬物動態を有するが、急性毒性および不十分な水接近性のような問題がある。それゆえ、例えば、NPCを処置するための治療剤、および本明細書において列挙された不利益を被らない画像化造影剤が当技術分野において必要とされている。
これから、開示された主題のある種の態様を詳細に参照し、その例を添付の図面において部分的に示す。開示された主題を、列挙された特許請求の範囲とともに記述するが、例示された主題は特許請求の範囲を、開示された主題に限定するように意図されないことが理解されよう。
またはその塩(例えば、薬学的に許容されるその塩)であり、
式中、CおよびC'は同じかまたは異なり、末端キャップ基を表し; Bは、末端キャップ基が共有結合している「互換性のある寸法のポリマー鎖」を表し; Aはポリマー鎖B上に「貫通された」大環状ホスト分子を表し; nは1〜100 (例えば、1〜75、1〜50、1〜30、5〜15、5〜12、10〜30、10〜50、1〜20、1〜15、5〜15、3〜11、1〜12、2〜12または2〜18)の整数であり、ここでnはポリマー鎖B上に「貫通された」大環状ホスト分子Aの数を表す。
式中、mおよびnは同じであってもまたは異なっていてもよく; nは0〜100 (例えば、1〜75、1〜50、0〜30、1〜30、5〜15、5〜12、10〜30、10〜50、1〜20、1〜15、5〜15、3〜11、1〜12、2〜12または2〜18)の整数であり; mは0〜100 (例えば、1〜75、1〜50、0〜30、1〜30、5〜15、5〜12、10〜30、10〜50、1〜20、1〜15、5〜15、3〜11、1〜12、2〜12または2〜18)の整数であり; かつ式中、mおよびnは、ポリマー鎖B上に「貫通された」大環状ホスト分子A'およびAの数をそれぞれ表す。それゆえ、大環状ホスト分子が異なる場合、それらは、nとmとの比によって決定されるさまざまなモル比で存在しうることが明らかである。いくつかの態様において、比は1:1を含めて、1:0〜0:1であることができる。AおよびA'の2つの特定の配向がスキームIAおよびIBに与えられているが、AおよびA'はスキームICに示される配向を含む全ての可能な配向でありうることが理解されるべきであり、式中、各mおよびnは同じであってもまたは異なっていてもよく:
式中、m、m'、nおよびn'は同じであってもまたは異なっていてもよく; mは0〜100 (例えば、1〜75、1〜50、0〜30、1〜30、5〜15、5〜12、10〜30、10〜50、1〜20、1〜15、5〜15、3〜11、1〜12、2〜12または2〜18)の整数であり; nは0〜100 (例えば、1〜75、1〜50、0〜30、1〜30、5〜15、5〜12、10〜30、10〜50、1〜20、1〜15、5〜15、3〜11、1〜12、2〜12または2〜18)の整数であり; m'は0〜100 (例えば、1〜75、1〜50、0〜30、1〜30、5〜15、5〜12、10〜30、10〜50、1〜20、1〜15、5〜15、3〜11、1〜12、2〜12または2〜18)の整数であり; n'は0〜100 (例えば、1〜75、1〜50、0〜30、1〜30、5〜15、5〜12、10〜30、10〜50、1〜20、1〜15、5〜15、3〜11、1〜12、2〜12または2〜18)の整数である。
式中、各Zは独立してO (酸素)、NHまたはアジド基(-N3もしくは-N=N+=N-)であり; 各R1およびR2は独立して、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜20 (例えば、0〜5または0〜3)個の基が割り込んでいる、水素または置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基(例えば、置換もしくは非置換(C1〜C12)ヒドロカルビル基; 置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基; または置換もしくは非置換(C1〜C3)ヒドロカルビル基)であり; xは0〜8の整数である(例えば、0〜3、1〜8および1〜3; いくつかの態様においてxは0であることができる)。Zがアジド(-N3)基である場合、R2は存在しないことが理解されるべきである。いくつかの態様において、各R1およびR2は独立して、水素または薬物ラジカル、任意の適当なレポーター基ラジカル(例えば、画像化造影剤ラジカル、例えば放射性核種を含む放射性核種キレート化部分もしくは常磁性核種を含む常磁性核種キレート化部分; キレート化部分の例としては、DOTAおよびDO3Aラジカルが挙げられる)で置換された(C1〜C20)ヒドロカルビル基、またはそれらの組み合わせである。xが1であり、Zがアジド(-N3)基であり、各R1が水素であり、かつR2が存在しない場合には、大環状ホスト分子(A)または(A')はアジド-β-シクロデキストリンとして知られている。
式中、yは0〜10の整数(例えば、1〜8、1〜5または1〜3の整数)であり、R3は水素または置換もしくは非置換(C1〜C3)ヒドロカルビル基である。
式中、pは1〜10 (例えば、1〜5または1〜3)の整数であり; R4はキレート化部分(例えば、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)ラジカル)である。いくつかの態様において、式(III)を有する基は、式(IIIa)の基である:
式中、pは1〜10 (例えば、1〜5または1〜3)の整数であり; R4はキレート化部分(例えば、DOTAラジカル)である。
式中、X1は、短鎖ポリペプチド(例えば、20個までのアミノ酸もしくは約5〜約20個のアミノ酸を有するポリペプチド)、短鎖炭水化物(例えば、20個までの単糖類単位もしくは約5〜約20個の単糖類単位を有する炭水化物)、ポリエステルまたはポリアミドを含む、適当なリンカーを表し; R4はキレート化部分(例えば、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)ラジカル)である。
式中、yは0〜10の整数であり; pは1〜10の整数であり; X2は、(C1〜C6)アシル(例えば、C=O)、短鎖ポリペプチド(例えば、20個までのアミノ酸もしくは約5〜約20個のアミノ酸を有するポリペプチド)、短鎖炭水化物(例えば、20個までの単糖類単位もしくは約5〜約20個の単糖類単位を有する炭水化物)、ポリエステルまたはポリアミドを含む、適当なリンカーを表し; X3およびX4は各々、独立して、-O-、-NH-、カルバミル基(例えば、Rが本明細書において定義される、-OC(O)N(R)-)、ヘテロシクリル基、-S-S-、エステル(例えば、-C(O)O-)、またはアミド(Rが本明細書において定義される、C(O)N(R))であり; R4はキレート化部分(例えば、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)ラジカル)である。
式中、各R5は独立して、置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基(例えば、置換もしくは非置換(C1〜C12)ヒドロカルビル基; 置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基; または置換もしくは非置換(C1〜C3)ヒドロカルビル基)であり; dは約1〜約800 (例えば、約6〜約200; 約20〜約200; 約20〜約150; 約100〜約500; 約250〜約750; 約150〜約400; 約250〜約600または約300〜約700)の整数であり; qは約6〜約800 (例えば、約10〜約100; 約10〜約75; 約10〜約50; 約100〜約500; 約250〜約750; 約150〜約400; 約250〜約600または約300〜約700)の整数である。
式中、L1は(C1〜C6)ヒドロカルビレン基であり; G1は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5 (例えば、0〜3)個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビレン基であり; G2は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5 (例えば、0〜3)個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C0〜C6)ヒドロカルビレン-(C6〜C50)ヒドロカルビル基(例えば、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビレン-(C6〜C50)ヒドロカルビル基)であり、ここで(C6〜C50)ヒドロカルビル基は立体的にかさ高く; tは2〜5 (例えば、2)の整数である。いくつかの態様において、(C6〜C50)ヒドロカルビル基(例えば、(C6〜C30)ヒドロカルビル; (C6〜C20)ヒドロカルビルまたは(C6〜C15)ヒドロカルビル)は、置換または非置換であってよく、例えば、蛍光部分(例えば、フルオレセインもしくはフルオレセニルラジカル)、ステロイド(例えば、コレステロールもしくはコレステリルラジカル)、短鎖ポリペプチド、短鎖炭水化物またはアリール基(例えば、置換アリール基)であることができる。
式中、各L2は独立して、結合または(C1〜C6)アシル(例えば、C=O)であり; 各G3は、-O-、-NH-、および-S-(例えば、-O-)から選択される0〜5 (例えば、0〜3)個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C6〜C50)ヒドロカルビル基であり、ここで(C6〜C50)ヒドロカルビル基は立体的にかさ高く;各sは独立して、1〜6 (例えば、2〜5または2〜3)の整数である。
式中、各L2は独立して、結合または(C1〜C6)アシル(例えば、C=O)であり; 各G3は、-O-、-NH-、および-S-(例えば、-O-)から選択される0〜5 (例えば、0〜3)個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C6〜C50)ヒドロカルビル基であり、ここで(C6〜C50)ヒドロカルビル基は立体的にかさ高く;各sは独立して、1〜6 (例えば、2〜5または2〜3)の整数である。
である。他の態様において、G3は置換フェニル基であり、ここでフェニル基は少なくとも2つの置換基(例えば、NO2)で置換されている。いくつかの態様において、置換フェニル基は、2,4,6-トリニトロフェニル基:
のような三置換フェニル基である。
またはそれらの組み合わせであり、式中、A、A'、B、C、C'、n、m、n'、およびm'は本明細書において定義される通りである。いくつかの例では、CおよびC'は同じかもしくは異なり、ポリロタキサンAおよびA'がポリマー鎖(B)から「脱貫通」するのを防ぐのに十分な立体的かさ高さを有するペプチドもしくは炭水化物を含み、またはC'およびC'は同じかもしくは異なり、下記式の基を含み:
式中、各sは2であり、各L2は結合またはC=Oであり、かつ各G3は、コレステリル基、2,4,6-トリニトロフェニル基、または大環状ホスト分子(A)もしくは(A')がポリマー鎖(B)から「脱貫通」するのを防ぐのに十分な立体的かさ高さを有するペプチドもしくは炭水化物であり; Bは、下記式の「互換性のある寸法のポリマー鎖」を表し:
式中、R5はメチルであり、dおよびqは本明細書において定義される通りであり、これに対して末端キャップ基が、(C1〜C6)アシル基のような、適当な(C1〜C6)ヒドロカルビレン基を含む任意の適当な連結基(例えば、本明細書においてL1)を介してポリマー鎖に共有結合しており; Aは一般式(I)または(Ia)の大環状ホスト分子を表し:
式中、R1、R2、Z、およびxは本明細書において定義される通りであり、ここで大環状ホスト分子はポリマー鎖B上に「貫通され」; nは0〜30 (例えば、0〜20、0〜15、0〜12、2〜12または2〜18)の整数であり; mは0〜30 (例えば、0〜20、0〜15、0〜12、2〜12または2〜18)の整数であり、ここでmおよびnは、ポリマー鎖B上に「貫通された」、それぞれ、大環状ホスト分子A'およびAの数を表す。例えば、C.J. Collins et al., Biochemistry 52: 3242-3253 (2013)を参照されたく、この文献は本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み入れられる。
を有するポリロタキサンまたはその組み合わせまたはその塩が含まれるが、これらに限定されることはなく、式中、A、A'、B、C、C'、n、m、n'、およびm'は本明細書において定義される通りである。いくつかの態様において、nは0〜30の整数であり; mは0〜30の整数であり(例えば、nは1〜30の整数であり; かつmは1〜30の整数であり); CおよびC'は同じかまたは異なり、下記式の末端キャップ基を表し:
式中、L1は、(C1〜C6)ヒドロカルビレン基であり、G1は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビレン基であり、G2は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビレン-(C6〜C50)ヒドロカルビル基であり、ここで(C6〜C50)ヒドロカルビル基は立体的にかさ高く、tは2〜5の整数であり; Bは下記式のポリマー鎖を表し:
式中、各R5は独立して、置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基であり、dは約100〜約800の整数であり、かつqは約1〜約800の整数であり、ここでポリマー鎖および末端キャップ基は、(C1〜C6)アシル基のような、適当な(C1〜C20)ヒドロカルビル基(例えば、置換もしくは非置換(C1〜C12)ヒドロカルビル基; 置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基; または置換もしくは非置換(C1〜C3)ヒドロカルビル基)を含む、任意の適当な連結基を介して共有結合しており;
Aは一般式(I)または(Ia)の大環状ホスト分子を表し:
式中、各ZはOまたは-N3であり、各R1は独立して、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、水素または置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基であり; xは1〜3の整数であり; かつR2は、Zが-N3である場合に存在しないか、または-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基である。
式中、各sは2であり、各L2は結合またはC=Oであり、かつ各G3はコレステリル基または2,4,6-トリニトロフェニル基であり;
Bは下記式の「互換性のある寸法のポリマー鎖」を表し:
式中、R5はメチルであり、dおよびqは本明細書において定義される通りであり、これに対して末端キャップ基が、(C1〜C6)アシル基のような、適当な(C1〜C6)ヒドロカルビレン基を含む任意の適当な連結基(例えば、本明細書においてL1)を介してポリマー鎖に共有結合しており;
Aは一般式(I)または(Ia)の大環状ホスト分子を表し:
式中、各ZはOまたは-N3であり、各R1は独立して、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、水素または置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基であり; xは1〜3の整数であり; かつR2は、Zが-N3である場合に存在しないか、または-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基である。
を有するポリロタキサンまたはその塩が含まれるが、これらに限定されることはなく、式中、
nは1〜30の整数であり;
CおよびC'は同じかまたは異なり、下記式の末端キャップ基を表し:
式中、L1は、(C1〜C6)ヒドロカルビレン基であり、G1は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビレン基であり、G2は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビレン-(C6〜C50)ヒドロカルビル基であり、ここで(C6〜C50)ヒドロカルビル基は立体的にかさ高く、tは2〜5の整数であり;
Bは下記式のポリマー鎖を表し:
式中、各R5は独立して、置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基であり、dは約1〜約800の整数であり、かつqは約1〜約800の整数であり、ここでポリマー鎖および末端キャップ基は、(C1〜C6)アシル基のような、適当な(C1〜C20)ヒドロカルビル基(例えば、置換もしくは非置換(C1〜C12)ヒドロカルビル基; 置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基; または置換もしくは非置換(C1〜C3)ヒドロカルビル基)を含む、任意の適当な連結基を介して共有結合しており;
Aは一般式(I)または(Ia)の大環状ホスト分子を表し:
式中、各Zは独立してOまたはNHであり、各R1は独立して、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、水素または置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基であり; xは1〜3の整数であり; R2は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C1〜C20)ヒドロカルビル基であり; ただし少なくとも1つのR2は、1つのRが水素であり、かつもう1つが放射性核種キレート化部分で置換されたアリール基である基C(S)N(R)2で置換された、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、(C1〜C20)ヒドロカルビル基であることを条件とする。
本発明のさまざまな態様では、本発明のさまざまな態様の1種または複数種の化合物と、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物もまた企図される。「薬学的組成物」は、対象(例えば、限定されるものではないが、哺乳動物のような、動物)への投与に適した化学的または生物学的組成物をいう。そのような組成物は、限定されるものではないが、口腔粘膜、皮膚、皮膚上、硬膜外、注入、吸入、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、筋肉内、鼻腔内、眼内、腹腔内、脊髄内、髄腔内、静脈内、経口、非経口、肺、浣腸剤または坐剤による経直腸、皮下、真皮下、舌下、経皮、および経粘膜などといった、いくつかある経路の1つまたは複数による投与のために特別に製剤化されうる。加えて、投与は、カプセル剤、滴剤、フォーム剤、ゲル剤、ガム剤、注射剤、溶液剤、貼付剤、丸剤、多孔性小袋(porous pouch)、粉剤、錠剤、または他の適切な投与手段を使って行うことができる。
本明細書において用いられる「約」という用語は、言明された値の、または言明された範囲の限界値の、例えば10%以内、5%以内、または1%以内の値または範囲の変動率を許容することができる。
PLURONIC (登録商標)トリブロックコポリマーF127 (EO 200, PO 65)、F68 (EO 153, PO 29)、L35 (EO 22, PO 16,)、L64 (EO 26, PO 30)、およびL81 (EO 6, PO 43)は、Sigma Aldrichから購入し、使用前に真空下でベンゼンから共沸蒸留によって乾燥した。2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、カルボニルジイミダゾール(CDI)、トリエチルアミン(TEA)、トリス(2-アミノエチル)アミン(TAEA)もSigma-Aldrichから購入し、直接使用した。水中10% w/vの2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)溶液を、Cleveland, OHのResearch Organicsから入手し、受け取ったまま使用した。全ての溶媒は、使用前に適切な乾燥剤から蒸留した。透析セルロース膜はSpectrum Labs Inc.から入手し、使用前に少なくとも30分間脱イオン水に浸漬した。NANOpure Ultrapure水システムから超純水(抵抗率約18.0 MΩ/cm-1)を生成した。
タングステンおよび重水素ランプを備えたHP8453 UV-Vis分光光度計を用いて記録した吸収スペクトルを測定して、例えば、本発明のさまざまな態様のポリロタキサンのTNBS末端キャップ反応の有効性を確認した。試料を水に溶解し(1 mg/mL)、スペクトルを20℃で記録した。
MALDI-MSスペクトルは、4000 Series Explorer v3.5ソフトウェアを有するApplied Biosystems/MDS Sciex 4800 MALDI-TOF/TOF Analyzerにて線形モードで6000および6500レーザショットのレーザ出力を用い陽イオン反射体モードで1500〜35000 Daの質量範囲で得られた。マトリックスには、以前に記述されたプロトコルを用い、いくらかの変更を加えて作製された新たに調製したイオン液体マトリックス(ILM)が含まれていた。手短に言えば、2',4',6'-トリヒドロキシアセトフェノン一水和物(THAP)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG)をメタノール中1:2のモル比で混合した。次いで、溶液を40℃で15分間超音波処理した。SpeedVac中20℃で3時間の遠心蒸発によるメタノールの除去後、ILMを終夜50 μm Hgの真空下に放置した。次いで、最終的なILM溶液を、マトリックスとして用いるためにDMF中に90 mg/mLの濃度で調製した。ポリロタキサン試料をDMF中3 mg/mLで調製し、次いでMALDI-MS分析のために1:80のポリロタキサン:ILM比で混合した。次いで、ポリロタキサン:ILM混合物0.6 μLを、鏡面研磨されたステンレス鋼MALDI標的上に付着させ、分析前に終夜大気圧下20℃で乾燥させた。
ポリロタキサン粒子のトポロジー(サイズ、高さ)は、Nanoscope IIIaコントローラを備えたMultimode AFM (Veeco Instruments, USA)、10 nmまたはそれ未満のコーティングされていないプローブチップ(NSC15/A1BS, MikroMasch, USA)、および40 N/mのばね定数を有するカンチレバーを用いてタッピングモード原子間力顕微鏡法により22℃の空気中で決定した。典型的な測定においては、ポリロタキサン試料(水中1.0×10-9 mg/mL) 7.0 μLを雲母表面上に、プローブ超音波処理および水分除去による洗浄の後、1,1,1,2-テトラフルオロエタンガスを含有するTechSprayダスタを用いて付着させた。
ESA Corona検出器と連結されたAgilent Series 1200 HPLCを、本発明のさまざまな態様のポリロタキサンの抜け(dethreading)研究のために利用した。このアッセイ法では、クロマトグラム中のシクロデキストリンピークを積分し、ポリロタキサン開裂から得られたHP-β-CDの濃度を、2つの異なる緩衝液(pH 7.4およびpH 5.5)のうちの1つにより37℃で処理したポリロタキサン溶液の水溶液のアリコット1 mLに対する標準曲線との比較により決定した。ポリロタキサンの水溶液(2.0 mg/mL)を、注入前に0.2 μmのセルロース膜フィルタに通してろ過した。較正曲線は、水に溶解した異なる濃度のHP-β-CD標準物質を分析することによって構築された。分離は、Agilent逆相Zorbax Eclipse XDB-フェニルカラム(2.1 mm×150 mm, 粒径5 μm)にて50℃で行われた。移動相組成は、0.25 mL/分の流速での勾配溶出における水(A)およびアセトニトリル(B)の混合液であった。水/アセトニトリル混合物の組成は、次の通りであった: 0〜9分、水(100%)、9〜11分、水/アセトニトリル(40/60, v/v)、11〜12分、水/アセトニトリル(29/71, v/v)、および12〜25分、水(100%)。Thermo LTQ Velos質量分析計に連結されたThermo Accela UPLCシステム(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)を用い試料中の遊離シクロデキストリンの割合を決定するための独立した測定としてUPLC-MS分析を行った。研究室で作製した親水性相互作用カラム(2.1×30 mm, ポリアクリルアミドでコーティングした700 nmの非孔質シリカ粒子)を固定相として用いた。カラムオーブンの温度は25℃に維持した。HP-β-CDのストック溶液は、較正標準物質として水中0.05〜2 mg/mLの範囲内の異なる濃度で調製した。
本発明のさまざまな態様の他のポリロタキサンのうちでも、適切な組織培養モデルにおけるHP-β-CD:PLURONIC (登録商標)ポリロタキサンの治療可能性を評価するために、ヒトNPC2欠損線維芽細胞(npc2-/-)を増殖させ、ポリロタキサンで処理した。各化合物をDMSOに可溶化し、線維芽細胞培地(MEM/15% FBS/pen/strep)中で、25 μMの遊離HP-β-CDの等価物を生じる濃度および0.001%の最終DMSO濃度に希釈した。古い培地を細胞から除去し、各ポリロタキサン試料を含有する培地を添加した後に、処理後30分、1.0時間、3.0時間、および6.0時間の時点で細胞を固定した。次いで、固定された細胞を0.05 mg.ml-1のフィリピン(Filipin)で染色し、続いてスライド調製を行った。コレステロール蓄積の低減を、細胞内のフィリピン染色の画像化によって定性的に、および全細胞領域に対するフィリピン染色面積の判定によって定量的にモニターした。結果は、対照の未処理細胞と比べて表され、平均±SE (n=3)として表される。
HP-β-CD:ポロキサマーポリロタキサンの合成は、スキーム2に示される順序によって行ったが、式中、d、q、nは本明細書において定義される通りであり、A、B、C、およびC'は示されている通りである。
TAEA-PLURONIC (登録商標)誘導体の典型的な合成手順を以下に記述する。乾燥したPLURONIC (登録商標)コポリマー(0.400 mmol)を乾燥CH2Cl2 30 mLに溶解した。トリエチルアミン(1.5当量)を氷浴上で30分かけてゆっくりと加えた。混合物を20℃までゆっくりと加温し、その後、過剰のCDI(20.0 mmol)を加えた。次いでこの混合物を窒素下、20℃で24時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物をエーテル500 ml中で沈殿させ、固体PLURONIC (登録商標) (F127およびF68)の場合にはろ過した。粗生成物をエーテルで洗浄し、ろ過し、真空乾燥して、70〜98%の白色粉末のα, ω-ビス-カルボニルイミダゾールPLURONIC (登録商標)トリブロックコポリマーを得た。液体PLURONIC (登録商標) (L35、L64、L81)の場合、生成物を遠心分離(8000 rpm, 5 min, 20℃)によって洗浄した。粗CDI活性化PLURONIC (登録商標)中間体(3.53 g; 0.276 mmol)をトリス(2-アミノエチル)アミン(13.8 mmol)の添加前に乾燥CH2Cl2 30 mLに溶解した。次に混合物を20℃の乾燥N2下で24時間撹拌した。生成物をエーテル300 mL中で沈殿させ、遠心分離(液体PLURONIC (登録商標))またはろ過(固体PLURONIC (登録商標))のいずれかによりジエチルエーテルで3回洗浄した。最終生成物を50 μm Hg真空下で72時間乾燥させて、白色粉末または黄色液体のα,ω-ビス-トリス(2-アミノエチル)アミンPLURONIC (登録商標)中間体(PLURONIC (登録商標)-TAEA)を得た。1H NMR (D2O):δ=1.00ppm(m,PPGのCH3)、2.60〜2.80 ppm (m, 16H, TAEAのCH2)、3.54〜3.65 ppm (m, PEGおよびPPGのCH2、PPGのCH)。
一般的プロトコル
乾燥したPLURONIC (登録商標)-TAEA (0.04 mmol)および2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(すなわち、CD:PPG単位の比=1:2)をヘキサン15 mLに溶解(または懸濁)し、混合物を3分間ボルテックスした後に、2時間激しく撹拌した。その後、PLURONIC (登録商標)コポリマーの貫通効率を改善するために、30℃で30分間の浴超音波処理、続いて5分間のプローブ超音波処理(Model W-350, 50 w, 1/2インチ プローブ)を行った。次いで、混合物を20℃で48時間撹拌し、ロッキングプレート上でさらに24時間振盪した後に、ヘキサンを除去し、水を加えてスラリー溶液を作製し、これに2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸溶液(水中10% w/v, 0.24 mmol)およびNaHCO3, (0.24 mmol)を加えた。混合物を20℃で24時間撹拌し、次いでロッキングプレート上でさらに24時間混合して、生成物を凝集させ沈殿させた。粗生成物をメタノール10 mLに2回溶解し、ジエチルエーテル500 mlの添加によって生成物を沈殿させることにより、未反応の試薬および解きほぐされたシクロデキストリンを除去した。脱イオン水中で8日間3,500〜14,000 MWCOの再生セルロース膜を用いた透析によって生成物を精製し、凍結乾燥により乾燥させて、ポリロタキサンの黄橙色粉末を生成させた。1H NMR (DMSO-d6): δ = 8.7 pm (s, 8H, フェニルのメタH)、5.0 ppm (b, CDのC1-H)、4.0 ppm (t, 4H, フェニルC-NH) 3.5〜3.8 ppm (m, CDのC3,5,6-H)、2.6〜2.8 ppm (m, 16H, TAEAのCH2) 1.0 ppm (d, PPGのCH3)。
トリス(2-アミノチル)アミン修飾ポロキサマーの調製は、Li and coworkers. Li, J. et al., Advanced Materials 18: 2969-2974 (2006)によって報告された方法のわずかな変更によって達成された。有機溶媒を貫通反応について評価した。100 mgのPLURONIC (登録商標) F127-TAEAおよびHP-β-CDを2:1のPPG:CD比で溶解するために、いくつかの溶媒(3 mL)を用いた。濁った溶液を順次浴に入れ、プローブ超音波処理し、続いて20℃で48時間撹拌した。低沸点溶媒(例えば、DCM、メタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、およびヘキサン)を減圧下で除去して、白色の擬ポリロタキサン中間体を得た。その後、NaHCO3の存在下で過剰の2,4,6-トリニトロベンゼンスルホネート(TNBS)スラリー溶液を添加し、24時間20℃で橙色の粘性溶液を撹拌して、末端キャップされたポリロタキサンを生成し、これを溶媒洗浄および透析によって精製した。水、DMSO、およびDMFのような高沸点溶媒中でのロタキサン化反応の場合、TNBS末端キャッピング試薬を直接加え、続いて洗浄および透析精製手順を行った。ポリロタキサンの反応収率および対応するPLURONIC (登録商標) PPGブロックの被覆率に対する溶媒タイプの影響の概要を以下の表1に示す。
TNBS (0.046 mmol, 0.14 mL)の添加および24時間20℃での撹拌の前に20℃で48時間、溶媒(3 mL)中で撹拌された、PLURONIC (登録商標) F127 (Mn 12600, 100 mg)、HP-β-CD (Mw 1460, 0.34 g, 1 CD/2 PO単位)。aε: 誘電率、b 貫通されたHP-β-CD単位の数、c HP-β-CDのC1-HプロトンおよびPPGのメチルプロトンの比(1 CD/2 PPG単位と仮定)に基づき、1H NMR積分によって決定された。
スキーム2に示される順序によって形成されたポリロタキサン生成物のモル質量の分布を決定するために、MALDI-TOF質量分析を用いた。
タッピングモードAFMを用いて、凝集した100% HP-β-CDポリロタキサンの微細構造が観察された。全てのポリロタキサンは、異なるサイズの大きな球状凝集体として現れ、47〜80 nmに及ぶ平均直径および0.5〜2 nmに及ぶ高さを有する。これらのデータは、おそらくロタキサン化ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン間の側方水素結合相互作用に起因して、ポリロタキサン分子が球状集合体にクラスタ化することを示している。低い貫通効率と柔軟な非貫通PEG末端との組み合わせによって、Zhangらが報告したようにPEGコロナに囲まれた球状粒子への疎水性PPG-HP-β-CDドメインの凝集が促進される。これらの粒子の球状の外観は、それらが腎臓ろ過による血液からのその迅速なクリアランスを避けることによって、インビボで魅力的な長期循環特性を保有しうることを示唆している。
ポリロタキサン曝露に対するNPC2-/-線維芽細胞応答
HP-β-CDとポロキサマーに基づくポリロタキサンとの非共有結合によって、これらのポリマーに、例えば酵素的活性化のため、末端キャップ基の除去時にポリマー軸からシクロデキストリン単位を容易に脱貫通する能力が付与される。いくつかの酵素活性化スキームが最近評価されているが、NPC細胞については報告されていない。リソソームからのコレステロールの可溶化および流出を促進するためにNPC細胞内での活性化の際にHP-β-CDを放出するポリロタキサンを調べるために、中性(pH 7.4)および酸性エンドソーム区画(pH 5.5)に対する応答の模倣体として、異なるpHの緩衝液に曝露されたHP-β-CD:ポロキサマーポリロタキサン複合体の末端キャップ切断反応および脱貫通反応速度を調べた。PBS緩衝液, pH 7.4またはクエン酸緩衝液, pH 5.5のいずれかに37℃で曝露されたF127に基づくポリロタキサン(07HP.F127, 2 mg/mL)のHPLC分析から、HP-β-CD:PLURONIC(登録商標)F127ポリロタキサンが軽度に酸性および中性のpH条件の両方に対して安定であることが明らかにされた。この結果は、エンドサイトーシス前の生理的条件下でのポリロタキサン粒子の安定性という点で有望であったが、酸性の後期エンドソーム/リソソーム内のポリロタキサン担体からの末端キャップ切断は、これらの条件下では遅くなることが示唆された。しかしながら、驚くべきことに、異常に貯蔵されたコレステロールの相当なプールを有するnpc2-/-線維芽細胞のポリロタキサンによる処理は、フィリピン染色の相当かつ迅速な減少をもたらし、これらの細胞内のコレステロール低減の定性的指標となった。これらの細胞におけるフィリピン染色の時間依存性評価は、25 μM遊離HP-β-CDによって産生されるコレステロール低減の程度に類似したレベル、すなわち、未処理対照の60〜80%までの全てのポリロタキサン化合物に対するコレステロール蓄積の低減のさらなる証拠となった。
ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよびポロキサマー(例えば、PEG-PPG-PEGのようなトリブロックコポリマー)から構築されたポリロタキサンに基づくGd3+磁気共鳴(MR)造影剤が本明細書において記述される。下記式を有する、ポリロタキサン(PRTx)末端キャップへの開裂可能なカルバメート結合を保有したβ-CDに基づくポリロタキサンのファミリーが合成された:
式中、d、q、n、およびAは、本明細書において定義される通りである。
β-CD:Pluronicポリロタキサン(PR)化合物のライブラリは、ポリマー貫通および末端キャッピング反応を開始する前に、4-スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBE-β-CD)を固体状態で所望の第2のβ-CD誘導体と、これら2種類のβ-CD粉末の高度な粉砕により徹底的に混合することによって調製された。この手順によって生成された擬ポリロタキサン中間体は、スキーム3に描かれるように、コレステロールクロロホルメートで末端キャップされて、対応するPR生成物を生成した。1H NMR分析を用いて、HP-β-CD C1-H (5.05 ppm)およびPPG CH3 (1.0 ppm)シグナルの積分強度を比較することにより、Pluronic軸上に貫通されたβ-CD単位の数を決定した。SBE-β-CDを含有する化合物の場合、1.7 ppmの位置のスルホブチルCH2部分の広いピークを用いて、組み入れられたSBE-β-CD単位の数を決定した。CD単位当たり2つのPPG単位が含まれているという仮定に基づいて被覆率を計算した。β-CD、HP-β-CD、Me-β-CD、およびアジド-β-CD単独からまたは混合β-CD種として得られたPluronic L81 PRに対応する試料の各コポリマー上に貫通された総β-CD単位の推定数およびβ-CD被覆率を表5に示す。
スキーム3. β-CD/SBE-β-CD混合PR誘導体のために利用された合成経路
HP-β-CDおよびSBE-β-CDに基づくポリロタキサンの合成造影剤(Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-PR)
ポリロタキサン造影剤を合成するために使用する概略的アプローチをスキーム4に示す。
a 1H NMRにより測定した。b PPGメチルプロトンで正規化したDOTAのフェニルプロトンのNMR積分を用いて推定した。
a PPGメチルプロトンで正規化したDOTAのフェニルプロトンのNMR積分を用いて推定した。b ICP-MS分析。
プロトン核磁気緩和分散法(1H NMRD)を用いて、ポリロタキサン造影剤のT1緩和度を測定した。この造影法は、ある一定範囲の磁場強度にわたって核スピン格子定数1/T1を測定することを通じて物質の分子動力学を収集するために通常使用される非破壊低磁場磁気法である。Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-L64を除いて、全ての化合物について30℃でプロファイルを得た。プロファイルは0.24 mTから0.97 Tまでの磁場の30個の値をカバーした。ただしGd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-L64は、非重水素化水に溶解した。結果を図1に示している。このプロファイルは、全ての化合物について、20 MHzから40 MHzへのわずかな増加が見られることを示している。30 MHz付近のr1の曲線のこの平坦化は、この領域周辺でプロファイルのNMRD最大値を示すデンドリマーなどの高分子造影剤の特徴である。DOTAREM(登録商標)やProhance(登録商標)などのGd(III)キレートモノマーの1H NMRDプロファイルは、同じ領域においていかなる増加も最大値も示さない。Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-F68 (12.2 mM-1s-1, 40 MHz)とGd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-L35 (6.7 mM-1s-1, 40 MHz)について、最も低い緩和度と最も高い緩和度が観察された。これらの値は、デンドリマーの値に比べて相対的に低い。これは、高い柔軟性、すなわちポリロタキサン構築体のポリマー軸を中心としてCDが自由に回転したり平行移動したりすることによって説明することができる。この自由な回転と平行移動が、長い滞留時間TMを誘発する。一般に、巨大分子の緩和度を高める観点から、滞留時間を適度に短くすべきである。さらに、これらの柔軟性に富んだ構造体の回転時間TRは、デンドリマーなどのリジッドなナノ粒子と比べた場合は短いと予想され、その結果、緩和性が低くなると予想される。これに対してデンドリマーはコンパクトな構造を有しており、それが等方的回転動的制限を課し、それによりΓRを増大させる。MR造影特性を評価するには、別個の高磁場(1.5 Tまたは臨床場、3 T)でのポリロタキサン造影剤の緩和度の測定が必要である。
ポリロタキサン試料のシグナル増強特性を評価するために、Gdの濃度を引き上げながら、試料の水溶液のT1強調スピンエコーMR画像を記録した。DOTAREM(登録商標)画像と純水画像も同じ条件で得た。全てのGd3+-HP-β-CD/SBE-β-CDに基づくポリロタキサンについて高いポジティブコントラスト強化が観察され、スポットの輝度は、Gd濃度が上昇するにつれて、DOTAREM(登録商標)から得られたスポットと比べて高まった。しかし、Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-F127およびGd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-L35の最低濃度からシグナルの輝度が観察される。これらの結果は、調製された試料がDOTAREM(登録商標)と同等またはそれを上回るコントラスト画像を有することを示した。
ポリロタキサンのMRコントラスト強調と循環動態を調べるために、7T Bruker小型動物スキャナによって、静脈内注射後のBalb/Cマウスの3D T1強調MR画像を、注射前、注射10分後、20分後、35分後、50分後、60分後に取得した。ポリロタキサンによる組織コントラスト強調は、各ポリロタキサン造影剤の貫通効率、分子量、サイズおよび表面電荷に依存してさまざまな運命をたどる。図3A〜3Eは、Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-L64を除く全てのポリロタキサン造影剤から得られた最大強度投影画像を示したものであるが、心臓、肝臓、腎臓については15分後、膀胱については35分後に大部分のポリロタキサン造影剤でコントラスト強調が大きくなることを示している。総じて、心臓と循環器系においては、コントラスト強度は時間の経過に伴い漸進的に減少するが、腎クリアランス後の膀胱において大幅に増加する。予想通り、DOTAREM(登録商標)は20分以内に完全に排出された。これは、小さな造影剤で見られる典型的な傾向である。
Gd-ポリロタキサンの生体適合性を評価するために、J774マクロファージ細胞に対するMTSアッセイ法を用いて、それらの細胞生存率を評価した。図5に示す結果を、試料なしで培養した細胞の対照試料に対して正規化した。全体として、Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-PRは、Gd濃度0.1 mMで細胞増殖に対して中程度の影響を及ぼしており、そのことは、このポリロタキサン造影剤の忍容性が妥当なものであり、インビボ実験で安全であることを示している。この濃度では、Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-L81以外の全てのポリロタキサンの細胞生存率は70〜83%である。PEGがGdに基づく高分子造影剤の細胞毒性を低下させることが示されており、こうした細胞生存率は、L81 Pluronicコポリマーが保持するPEGブロックが非常に小さいことに原因を求めることができるかもしれない。
ポリロタキサンのような巨大分子構築体はインビボで自然免疫系(単球、マクロファージ、樹状細胞)を誘発することが考えられるため、MR画像化モダリティを用いてマクロファージによるポリロタキサン造影剤の取り込みを評価した。さらに、がん、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、糖尿病およびその他のヒトの疾患におけるマクロファージを撮像するうえでこれらの物質の生物学的特性を有利に活用することができる。マクロファージは宿主防御系にいて重要な役割を果たし、ほとんどのナノ物質が不遇な運命をたどることにつながることが知られている。同様に、マクロファージの過剰発現は、組織調節やがんにおける血管新生76〜78、動脈プラークの破裂、さらには脳卒中に至る病変の不安定化、炎症性疾患など多くの疾患に伴って発生する。MR造影は、腫瘍の成長とがん治療をモニターする、心臓血管疾患におけるリスクを予測する、腫瘍または病変部位でマクロファージ蓄積を使って糖尿病の進行を視覚化する、などの目的で使用されている。これらの報告に基づいて、ポリロタキサン造影剤におけるJ774マクロファージの細胞取り込みを評価した。化合物を0.1 mM Gdの最終濃度でJ774細胞と37℃で12時間、無血清培地中でインキュベートし、MR造影のために溶解した。300 μLのエッペンドルフチューブに含まれている溶解細胞のT1値およびT2値を7Tで反復回復法を用いて測定し、スピン-格子の逆数(1/T1)とスピン-スピン緩和時間の逆数(1/T2)を評価した。図6に示すように、Gd3+-HP-β-CD/SBE-β-CD-PRで処理したマクロファージでは緩和時間が短縮されたのに対し、DOTAREM(登録商標)は、試料で処理されなかった対照細胞に比べてエンドサイトーシスを示さなかった。ポリロタキサンは、受容体介在経路を介してエンドサイトーシスを改善する標的化能力を付与されていないので、観察されたポリロタキサンの高い取り込み率は非特異的であり、おそらく細胞膜内におけるエンド・キャップ・コレステロールの区分がポリロタキサンの内在化に有利に作用することに起因すると思われる。この仮定は、親油性を有さないDOTAREM(登録商標)では取り込みが少ないことによって支持される。これらの結果は、ポリロタキサン造影剤が、いくつかのマクロファージ関連疾患のインビボ造影と診断にとって魅力的であることを示唆している。
本実施例に記述されているポリロタキサンの電荷および表面化学は、Pluronic L81コアでの分子種の混合物としてβ-CD誘導体を組み込むことによって評価した。さまざまなCD誘導体の取り込みがCD誘導体の生物学的性能にどのような影響を及ぼすかを確認することで、物理化学的局面全体の重要性についての洞察が得られ、特定の標的条件の候補選択にあたって参考となる情報が得られる。この目的のために、異なるβ-CD誘導体を含有する4つの異なるポリロタキサンを開発し、特性を評価した。すなわち、β-CD、HP-β-CD、メチル化βシクロデキストリン(Me-β-CD)、およびHP-β-CDとスルホブチルエーテルβシクロデキストリン(SBE-β-CD)の混合物に基づくポリロタキサン(表10)である。
PluronicトリブロックコポリマーF127 (EO 200, PO 65, MW = 12600)、F68 (EO 153, PO 29, MW = 8350)、L35 (EO 22, PO 16, Mw = 1900)、L64 (EO 26, PO 30, MW = 2900)、およびL81 (EO 6, PO 43, MW = 2800)をSigma-Aldrichから購入し、使用前に真空下でベンゼンから共沸蒸留によって乾燥した。6.8の平均置換度を有する2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、カルボニルジイミダゾール(CDI)、トリエチルアミン(TEA)、トリス(2-アミノエチル)アミン(TAEA)、クロロギ酸コレステリルもSigma-Aldrichから購入し、直接使用した。4-スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBE-β-CDまたはCaptisol)を平均SBE置換度6.0〜7.1でCydex Pharmaceuticals (Lawrence, KS)から得て、同様にさらに精製することなく使用した。Macrocyclics (Dallas, TX)からS-2-(4-イソチオシアナトベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン四酢酸(p-SCN-Bn-DOTA)を得た。全ての溶媒は試薬等級であり、商業的供給元から購入し、CaH2で乾燥し、ろ過し、減圧で蒸留し、使用前にアルゴン下で貯蔵した。セルロース透析膜をSpectrum Labsから入手し、使用前に脱イオン水に少なくとも30分間浸漬した。NANOpure Ultrapure水系を用いて超高純度H2O (抵抗率およそ18.0 MΩ/cm-1)を生成した。
ポリロタキサンの合成の前に、全てのPluronicコポリマーを修飾してα,ω-ビス-トリス(2-アミノエチル)アミンPluronicを得た。次いで、ポリロタキサンの合成を、先に記述された異種シクロデキストリンスレッディング(threading)手順にしたがいわずかな変更を加えて行った。典型的には、各乾燥α,ω-ビス-トリス(2-アミノエチル)アミンPluronicトリブロックコポリマー2 gをヘキサン70 mL中に懸濁させ、溶液が均質に見えるまで撹拌する前に、約5分間、浴超音波処理によって分散させた。HP-β-CDおよびSBE-β-CDを、各タイプのPluronicについてCD:PO単位=1:2の比を用いて30%のSBE-β-CDのモル比で混合し、30分間微粉砕した。粉末シクロデキストリン混合物をポリマー懸濁液に添加し、その後2時間激しく撹拌した。次に、混合物を20℃で1時間浴超音波処理し、続いてPluronicコポリマーの分散を改善するために10分間のプローブ超音波処理(モデルW-350, 50 W, 1/2インチ プローブ)を行った。混合物を20℃で72時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた材料を、クロロギ酸コレステリル(12当量)を添加する前に、乾燥CH2Cl2 40〜60 mLに再溶解した。反応混合物を20℃で24時間撹拌し、濃縮し、次いでジエチルエーテル(700 mL)中で沈殿させた。未反応の試薬および貫通されていないシクロデキストリンを除去するために、粗生成物をCH3OH (300 mL)に溶解し、ジエチルエーテル500 mL中で沈殿させ、次いでろ過した。最後に、生成物を、最初にDMSO中で12,000〜14,000および6,000〜8,000 MWCOの再生セルロース膜を用いた連続透析によって精製し、白色のHP-β-CD/SBE-β-CD-PR-Chl粉末を生成させる凍結乾燥の前に5日間、脱イオン水と徐々に交換した。1H NMR (500 MHz, Cryoプローブ, DMSO-d6): δ = 6.92 ppm (S, H-NCOカルバメート)、5.25 ppm (t, 1H, Chl-エチレンH)、4.5〜5.0 ppm (b, CDのC1-H)、4.5 ppm (b, HP-β-CDのOHプロピル)、3.5〜3.8 ppm (m, CDのC3,5,6-H)、3.5 ppm (m, PEG-CH2)、2.6〜2.8 ppm (m, 16H, TAEAのCH2)、1.6 ppm (b, (CH2)-SO3 -)、1.2 ppm (d, CH3-HP-β-CD)、1.0 ppm (d, PPGのCH3)、0.8〜0.6 ppm (m, Chl-CH3)。
前段階からの乾燥ポリロタキサン(200 mg)をDMSO 20 mLに溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この混合物に、TEA (1.5当量のOH基)を加え、反応物を30分間撹拌した後、過剰の1,1'-カルボニルジイミダゾールを加え、24時間撹拌した。次に、過剰の1,8-ジアミノ-3,6-ジオキソオクタンを溶液にゆっくりと加え、混合物を20℃で24時間撹拌した。生成物をDMSOおよび脱イオン水中で12,000〜14,000および6,000〜8,000 MWCOの再生セルロース膜を用いて3日間透析することによって精製し、次いで凍結乾燥により凍結乾燥して1,8-ジアミノ-3,6-ジオキソオクタン修飾ポリロタキサン(DADO-HP-β-CD/SBE-β-CD-PR)の白色粉末を生成させた。1H NMR (500 MHz, Cryoプローブ, DMSO-d6): δ = 6.92 ppm (S, H-NCOカルバメート)、5.25 ppm (t, 1H, Chl-エチレンH)、4.5〜5.0 ppm (b, CDのC1-H)、4.5 ppm (b, HP-β-CDのOHプロピル)、3.5〜3.8 ppm (m, CDのC3,5,6-H)、3.5 ppm (m, PEG-CH2)、2.6〜2.8 ppm (m, 16H, TAEAのCH2)、1.8 ppm (b, DADOのNH2)、1.6 ppm (b, (CH2)-SO3 -)、1.2 ppm (d, CH3-HP-β-CD)、1.0 ppm (d, PPGのCH3)、0.8〜0.6 ppm (m, Chl-CH3)。
前段階からのHP-β-CD/SBE-β-CD-PR (150 mg)をDMSO 5 mLに溶解し、Ar下で撹拌した。この混合物に、p-SCN-Bn-DOTA (50 mg, 0.073 mmol)を加え、20℃で24時間撹拌した。反応を停止させ、生成物を透析により精製して、DMSO、続いて水中で12,000〜14,000および6,000〜8,000 MWCOの再生セルロース膜を用い未反応のいかなる試薬も除去した後に、p-SCN-Bn-DOTA修飾ポリロタキサン(DOTA-HP-β-CD/SBE-βCD-PR)の粉末試料を生成させる凍結乾燥を行った。1H NMR (500 MHz, Cryoプローブ, DMSO-d6): δ = 13 ppm (Ben-NH-尿素)、9.5 ppm (尿素-NH-) 7.5〜7.0 ppm (d, 4H-Ar-DOTA)、6.92 ppm (S, H-NCOカルバメート)、5.25 ppm (t, 1H, Chl-エチレンH)、4.5〜5.0 ppm (b, CDのC1-H)、4.5 ppm (b, HP-β-CDのOHプロピル)、3.5〜3.8 ppm (m, CDのC3,5,6-H)、3.5 ppm (m, PEG-CH2)、2.6〜2.8 ppm (m, 16H, TAEAのCH2)、1.8 ppm (b, DADOのNH2)、1.6 ppm (b, (CH2)-SO3 -)、1.2 ppm (d, CH3-HP-β-CD)、1.0 ppm (d, PPGのCH3)、0.8〜0.6 ppm (m, Chl-CH3)。
ガドリニウム錯体化を次のように行った: GdCl3.6H2O (2当量の1つのDOTA)をH2O (5 mL)に溶解し、H2O (10 mL)に予め溶解されたDOTA-HP-β-CD/SBE-βCD-PR試料と混合し、NaOHおよびHCl溶液を用いて溶液のpHを5.5〜6.50前後に維持した。反応混合物を50℃で48時間撹拌し、生成物をMWCO (6.0〜8.0 kD)を有する膜を用い水(pH 7)に対して3日間透析した。非キレート化ガドリニウムを除去するために、試料をSephadex G 25カラムに通し、キシレノールオレンジを用いて微量の遊離Gd(III)イオンを検出した。透析後のポリロタキサン試料溶液中ではキシレノールオレンジを用いて色の変化(黄色からピンク色または紫色)が観察されないはずである。2つの波長(435および578 nm)での吸光度を推定するために、UV可視装置(CARY 50 Bio UV-Visible Spectrophotometer)を利用した。試料の水溶液50 μLおよび色素の酢酸塩緩衝液500 μLのピンク色および紫色により、遊離Gdの存在が示唆された。回収された画分を凍結乾燥して最終生成物を得た。
1H NMRスペクトルは、CryoProbeを備えたBruker AV-III-500-HDを用いて収集した。DMSO重水素化溶媒1 mLに溶解された各ポリロタキサンおよそ15 mgを用いて、別段の指示がない限り溶媒としてDMSO-d6を用い25℃でスペクトルを記録した。
ポリロタキサン造影剤の絶対質量は、RIおよび光散乱検出を使い流速0.1 mL/分で溶出液としてDMSOを用いて、Shodex SB-803-HQカラムを備えたAgilent Technologies 1200シリーズクロマトグラフから得た。Pullulan (MW 12,000 kD)、および3種のデキストラン(MW 11,600; 48,600; および667,800 kD)を標準物質として用いた。試料をDMSO (2 mg/mL)に溶解し、150分間溶出させた。
AUC (Becman Coulter optimer-XL1)技法を用いて、ポリロタキサン分子の分子量を決定した。速度沈降法を50000 rpmの速度で20時間行った。試料を1 mg/mLの濃度でDMSOに溶解し、7.15 cmのセルに導入した。参照セルは純粋なDMSOで満たした。
ICP-MS (Quadrapole ICP-MS (Agilent Technologies 7500am, West Lafayette, IN)を利用して、ポリロタキサン中のガドリニウム含量を分析した。試料を2%硝酸(TraceMetal Grade, Fisher Scientific)で消化し、標準添加法を用いてガドリニウム、1 mg/mLの2% HNO3 Certiprep ME1標準溶液(SPX CertiPrep, Metuchen, NJ)から希釈し、MicroMist Nebulizer(Glass Expansion 4 Barlow’s Landing Rdを備えた温度制御スプレイチャンバに導入した。
材料のサイズ、サイズ分布およびゼータ電位を、粒径分析器(Zetasizer Nano S, Malvern Instruments Ltd.)を用いて20℃、散乱角90°の動的光散乱によって評価した。少なくとも3回の測定を行い、各試料に対しゼータ電位およびサイズ決定について平均した。
全ての試料の縦緩和速度曲線は、0.010〜40 MHzのプロトンラーモア周波数範囲に対応する0.24 mTから0.97 Tまでの磁場の30の値を網羅する従来のFFC法にしたがいStelar SPINMASTER 1T高速フィールドサイクリング(FFC)緩和計(Stelar Mede, Pavia, Italy)を用いて非重水素水中およそ0.5 mMの水溶液にて得た。30℃で標準プレ偏光(PP/S)および非偏光(NP/S)取得シーケンスを用いた。試料は、1H核の核磁化が飽和に達するまで、高磁場Bpol (25 MHz)で分極された。次に磁場を検出磁場Bacq (16 MHz)に切り替え、磁化を90°パルスで測定し、その後に時間依存減衰曲線の取得を行った。
Bruker Biospin MRI GmbH容積コイル, 86 mm IDを備えた7 T Bruker BioSpecスキャナ(Bindley Bioscience Center, West Lafayette, IN) 47/30を用い、23℃にて300 MHzで作動させて、造影剤およびJ774マクロファージ細胞の縦方向および横方向の緩和速度を測定した(RES300 1H 112/086 QNS TO AD)。ポリロタキサン試料を脱イオン水に溶解し、0.05、0.10、0.30、0.50、0.80、および1.0 mMのGd含量の濃度有する5つの溶液(300 μL)を調製した。細胞取り込み実験の場合、溶解したマクロファージ細胞を300 μLのエッペンドルフに移入した。T1およびT2値は、それぞれインバージョンリカバリーシーケンスおよびマルチスライスマルチエコー(MSME)シーケンスを用いて測定された。試料の溶液から得られた画像ごとに、最小二乗曲線を適合させることによって非線形磁化回帰方程式、T1の場合:
、およびT2の場合:
を得る。使用されるパラメータは以下の通りである。r1: 反復時間、TE = 50.72、100、350、750、1250、2500、3500、および5000 ms、エコー時間、TE = 22.22 ms、FOV = 10×10 mm2、マトリックス = 128×128、スライス厚さ = 1.0 mm、取得数 = 1。r2 : TR = 2000 ms、TE = 15、30、45、60、75、90、105 ms、FOV = 20×20 mm2、マトリックス = 128×128、スライス厚さ = 1 mm、取得数 = 1。r1およびr2値は、同じROIを用いて、それぞれ、Gd濃度に対する1/T1および1/T2のプロットの線の傾きにより決定された。
緩和性試験の間に先に分析されたポリロタキサン試料の溶液のMR画像、およびマクロファージ細胞を、同じ器具であるBruker Biospin MRI GmbH容積コイル, 86 mm IDを備えた7 T Bruker BioSpecスキャナ(Bindley Bioscience Center, West Lafayette, IN) 47/30を用い、300 MHzで作動させて取得した。T1強調(T1w)スピンエコー画像を、以下のパラメータの下で集めた: TR/TE = 100/4 ms、FOV = 58 x58 mm2、マトリックス = 256 x 256、スライス厚さ = 2 mm、FA = 90°、取得数 = 1。得られた画像をImageJで処理した。
動物
ポリロタキサン造影剤のインビボ研究は、Purdue Animal Care and Use Committee (PACUC)によって承認されたプロトコル(1112000342)にしたがい7〜9週齢の雌性BALBcマウス(各20 g)で行った。マウス(n = 3)を、SomnoSuite器具により100% 酸素と混合したイソフルラン(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)で麻酔した。誘導条件は2.5% イソフルランで250 mL/分の酸素に固定し、マウスを250 mL/分の酸素、1.8% イソフルランでスキャナに固定した。マウスの温度は水加熱浴床システムにより維持され、呼吸速度はマウスの下に挿入されたエアパッドを備えたSAシステムによりモニターされた。
300 MHzで作動する、Bruker Biospin MRI GmbH容積コイル, 86 mm IDを備え、冠状面像を収集するためにParaVisionソフトウェアにインターフェースで接続された7 T Bruker BioSpecスキャナ(Bindley Bioscience Center, West Lafayette, IN) 47/30でスキャンするために、高分解能T1強調3D勾配エコーシーケンスを実行した。次いでマウスの尾静脈に0.05 mmol/kg体重で試料の生理食塩水200 μLを静脈内注射した後、以下のパラメータの下で同じ高分解能T1強調3Dシーケンスにより異なる5時点で注射後画像を取得した: TR/TE = 15/3.0 ms、FOV = 80×30×30 mm3、マトリックス = 384×192×32、スライス厚さ = 30 mm スライスギャップなし、FA = 20°、取得数 = 3、分解能 = 0.20×0.15×0.90 mm3。同様に、以下のパラメータの下で異なる血管に富む器官を明らかにするために、異なる時点で2D T1強調横断画像を取得した: TR/TE = 500/1.5 ms、FOV = 50×50 mm2、マトリックス = 256×256、スライス厚さ = 2 mm、FA = 30°、取得数 = 2、分解能 = 0.20×0.20 mm2、スライスギャップ = 1.0 mmあり。
組織シグナル強度の変化を定量化するために、関心領域(ROI)を2D T1強調スキャンから得られた異なる器官の画像に描き、ParaVisionソフトウェアを用いて平均強度を評価した。以下の方程式:
を用い、組織についてのコントラスト対ノイズ比(CNR)を計算した。
J774細胞においてPRによる毒性の可能性を調べるために、MTSアッセイ法を用い細胞生存試験を行った。細胞生存率をPRの量に応じて測定した。細胞を、37℃、5% CO2、および95% 相対湿度で10% FBSを補充した完全DMEM培地中で培養した。細胞を10,000細胞/ウェルの密度で96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc, Wiesbaden, Germany)に播種した。24時間後、培地を、増加しているPR濃度を含有する無血清培地と交換し、細胞をMTS試薬(15 μL)の添加前に24時間インキュベートし、2時間インキュベートした。次に、マイクロプレートリーダー(SpectraMax Plus 384プレートリーダー)を用い492 nmの波長で吸光度を測定した。PRなしの培地で培養された対照細胞に対する細胞生存率(%)は、
[A]試験/[A]対照 × 100 (%)
として計算され、ここで[A]試験はPRを有するウェルの吸光度であり、[A]対照は対照ウェル(未処理細胞)の吸光度である。全ての細胞毒性値を三つ組で測定し、平均した。
化合物の細胞内部移行を決定するためにMRIスキャニングを用いた。この方法は、カチオン性と考えられないまたはヌクレオチドと複合体化していない試料の細胞取り込みを研究するのに最適である。これを行うため、J774マクロファージ細胞株を用いて、24ウェルプレートに1ウェル当たり100,000細胞をプレーティングし、実験の前に24時間にインキュベートすることによって、複合体の取り込みを研究した。PR化合物を無血清培地中37℃で12時間、終濃度0.1 mMで細胞とともにインキュベートした。12時間後、使用済みの培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理し、溶解させた。次いで、これらの細胞を収集し、Bruker 7T Biospect小型動物スキャナ(Bindley Bioscience Center, West Lafayette, IN)での逆スピンエコースキャニングを用いて分析した。緩和T1およびT2値は、ポリロタキサン溶液のインビトロ画像化に利用されたものと同様のスキャニング条件を用いて、300 μLのプラスチック容器に含まれた細胞から記録した試料画像より収集した。
正常ヒト血清はComplement Technology, Inc (Tyler, TX)から購入し、使用直前に融解した。PR (100 μg)をPBSに取り、10分間超音波処理した後に、未希釈のヒト血清(1:1 v/v)とともに37℃で1時間インキュベーションを行った。インキュベーション後、試料を4000×gで10分間遠心分離し、PRペレットを冷PBS 150 μLで4回洗浄した。3つの別々のインキュベーションを各PRファミリーメンバーについて行った。
一般式:
を有する、
ポロキサマーコアと少なくとも1つのシクロデキストリンとを含む、ポリロタキサン、またはその塩:
式中、
各mおよびnは、独立して、0〜30の整数であり、ただしm + m' + n + n'が約4〜約30であることを条件とし;
CおよびC'は同じかまたは異なり、下記式の末端キャップ基を表し:
式中、各L2は独立して、結合または(C1〜C6)アシルであり; 各G3は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C6〜C50)ヒドロカルビル基であり、ここで(C6〜C50)ヒドロカルビル基は立体的にかさ高く;各sは独立して、1〜6の整数であり;
Bは以下:
を表し、これに対して末端キャップ基が(C1〜C6)ヒドロカルビレン基を介してBに共有結合しており、またはBは炭水化物、ポリペプチド、ポリカーボネート、ポリアミド、もしくはポリエステルポリマーを表し;
式中、R5はメチルであり; dは約1〜約800の整数であり; かつqは約6〜約800の整数であり;
Aは一般式(I)の大環状ホスト分子を表し:
式中、
xは0〜8の整数であり; ZはOまたはNHであり;
各R1およびR2は独立して、水素、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基または下記式(IIIc)の基であり:
式中、yは0〜10の整数であり; pは1〜10の整数であり; X2は(C1〜C6)アシル、短鎖ポリペプチド、短鎖炭水化物、ポリエステルまたはポリアミドを表し; X3およびX4は各々、独立して、-O-、-NH-、カルバミル基、ヘテロシクリル基、ジスルフィド(-S-S-)、アミドまたはエステルであり; かつR4はレポーター基であり、ただし少なくとも1つのR2基が式(IIIc)の基であることを条件とする。
L2がC=Oである、態様1〜2のポリロタキサンに関する。
各sが2である、態様1〜3のポリロタキサンに関する。
各G3が独立して、コレステリル基、2,4,6-トリニトロフェニル基、シクロデキストリンラジカルまたはフルオレセインラジカルである、態様1〜4のポリロタキサンに関する。
Bが以下:
を表し、これに対して末端キャップ基がカルバミル基、ヘテロシクリル基、ジスルフィド(-S-S-)、アミドまたはエステルを介してBに共有結合している、態様1〜5のポリロタキサンに関する。
R1が置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基であり、かつR2が式(IIIc)の基である、態様1〜6のポリロタキサンに関する。
xが1であり、かつzが0である、態様1〜7のポリロタキサンに関する。
X2が(C1〜C6)アシルを表す、態様1〜8のポリロタキサンに関する。
X2がC=Oである、態様1〜9のポリロタキサンに関する。
X3およびX4がそれぞれNHである、態様1〜10のポリロタキサンに関する。
m + m' + n + n'が約5〜約20である、態様1〜11のポリロタキサンに関する。
Aがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)である、態様1〜12のポリロタキサンに関する。
A'が4-スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBEβCD)である、態様1〜13のポリロタキサンに関する。
Aがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであり、かつm + nが約2〜約10であり;A'が4-スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンであり、かつm' + n'が約2〜約10である、態様1〜14のポリロタキサンに関する。
レポーター基がキレート化部分である、態様1〜15のポリロタキサンに関する。
キレート化部分が、放射性核種を含む放射性核種キレート化部分である、態様16のポリロタキサンに関する。
放射性核種キレート化部分が、常磁性核種を含む常磁性核種キレート化部分である、態様17のポリロタキサンに関する。
キレート化部分がDOTAラジカルまたはDO3Aラジカルである、態様18のポリロタキサンに関する。
ポリロタキサンが、
HPβCD/SBEβCD-F127 (ここでd = 200およびq = 65);
HPβCD/SBEβCD-F68 (ここでd = 151およびq = 29);
HPβCD/SBEβCD-L35 (ここでd = 22およびq = 16);
HPβCD/SBEβCD-L64 (ここでd = 26およびq = 30);または
HPβCD/SBEβCD-L81 (ここでd = 6.25およびq = 43)であり、
GPC分析によって決定された場合に約20,000 g/mol〜約50,000 g/molの重量平均分子量を有し;
HPβCDが式(I)の大環状ホストであり、
式中、各R1はHであり、ZはOであり、かつR2は式(IIIc)の基であり、ここでyは0であり; X2はC(O)Oであり; X3およびX4はそれぞれ-NH-であり; pは2であり; かつR4はDOTAであり;
各sが2であり; 各L2 C(O); かつ各G3がコレステリル基を表す、下記式:
の基CおよびC'はC(O)基を介して、各ポリロタキサンに対して変数dおよびqが上記のように定義される下記式:
の基Bに共有結合している、
態様1のポリロタキサンに関する。
約1〜約10個のHPβCD分子および約1〜約10個のSBEβCDを含む、態様20のポリロタキサンに関する。
態様1〜21のポリロタキサンおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物に関する。
態様1〜21のポリロタキサンまたは態様22の薬学的組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、ニーマン・ピック病C型(NPC)を処置するための方法に関する。
態様1〜21のポリロタキサンまたは態様22の薬学的組成物の画像化に十分な量を、それを必要とする対象に投与する段階を含む、画像化のための方法に関する。
Claims (24)
- 一般式:
を有する、
ポロキサマーコアと少なくとも1つのシクロデキストリンとを含む、ポリロタキサン、またはその塩:
式中、
各mおよびnは、独立して、0〜30の整数であり、ただしm + m' + n + n'が4〜30であることを条件とし;
CおよびC'は同じかまたは異なり、下記式の末端キャップ基を表し:
式中、各L2は独立して、結合または(C1〜C6)アシルであり; 各G3は、-O-、-NH-、および-S-から選択される0〜5個の基が割り込んでいる、置換もしくは非置換(C6〜C50)ヒドロカルビル基であり、ここで(C6〜C50)ヒドロカルビル基は立体的にかさ高く;各sは独立して、1〜6の整数であり;
Bは以下:
を表し、これに対して末端キャップ基が(C1〜C6)ヒドロカルビレン基、カルバミル基、ヘテロシクリル基、ジスルフィド(-S-S-)、アミドもしくはエステルを介してBに共有結合しており、またはBは炭水化物、ポリペプチド、ポリカーボネート、ポリアミド、もしくはポリエステルポリマーを表し;
式中、R5はメチルであり; dは1〜800の整数であり; かつqは6〜800の整数であり;
AおよびA’は、それぞれ互いに異なり、かつそれぞれ存在し、独立して下記一般式(I)の大環状ホスト分子を表し:
式中、
xは0〜8の整数であり; ZはOまたはNHであり;
各R1およびR2は独立して、水素、置換もしくは非置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基または下記式(IIIc)の基であり:
式中、yは0〜10の整数であり; pは1〜10の整数であり; X2は(C1〜C6)アシル、短鎖ポリペプチド、短鎖炭水化物、ポリエステルまたはポリアミドを表し、該短鎖ポリペプチドは、5〜20個のアミノ酸を有するポリペプチドであり、該短鎖炭水化物は、5〜20個の単糖類単位を有する炭水化物であり; X3およびX4は各々、独立して、-O-、-NH-、カルバミル基、ヘテロシクリル基、ジスルフィド(-S-S-)、アミドまたはエステルであり; かつR4はレポーター基である。 - L2がC=Oである、請求項2に記載のポリロタキサン。
- 各sが2である、請求項3に記載のポリロタキサン。
- 各G3が独立して、コレステリル基、2,4,6-トリニトロフェニル基、シクロデキストリンラジカルまたはフルオレセインラジカルである、請求項1に記載のポリロタキサン。
- R1が置換(C1〜C6)ヒドロカルビル基であり、かつR2が式(IIIc)の基である、請求項1に記載のポリロタキサン。
- xが1であり、かつZがOである、請求項7に記載のポリロタキサン。
- X2が(C1〜C6)アシルを表す、請求項1に記載のポリロタキサン。
- X2がC=Oである、請求項9に記載のポリロタキサン。
- X3およびX4がそれぞれNHである、請求項10に記載のポリロタキサン。
- m + m' + n + n'が5〜20である、請求項1に記載のポリロタキサン。
- Aがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HPβCD)である、請求項1に記載のポリロタキサン。
- A'が4-スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン(SBEβCD)である、請求項1に記載のポリロタキサン。
- Aがヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンであり、かつm + nが2〜10であり;A'が4-スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンであり、かつm' + n'が2〜10である、請求項1に記載のポリロタキサン。
- レポーター基がキレート化部分である、請求項1に記載のポリロタキサン。
- キレート化部分が、放射性核種を含む放射性核種キレート化部分である、請求項16に記載のポリロタキサン。
- 放射性核種キレート化部分が、常磁性核種を含む常磁性核種キレート化部分である、請求項17に記載のポリロタキサン。
- キレート化部分が1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)ラジカルである、請求項18に記載のポリロタキサン。
- ポリロタキサンが、
HPβCD/SBEβCD-F127 (ここでd = 200およびq = 65);
HPβCD/SBEβCD-F68 (ここでd = 151およびq = 29);
HPβCD/SBEβCD-L35 (ここでd = 22およびq = 16);
HPβCD/SBEβCD-L64 (ここでd = 26およびq = 30);またはHPβCD/SBEβCD-L81 (ここでd =6およびq = 43)であり、
ここで、F127、F68、L35、L64、およびL81は、ポリ(エチレングリコール)-ポリ(プロピレングリコール)-ポリ(エチレングリコール)トリブロックコポリマーであって、請求項1に記載の式Bにおいてそれぞれの前記dおよびqを有し、
GPC分析によって決定された場合に20,000 g/mol〜50,000 g/molの重量平均分子量を有し;
HPβCDおよびSBEβCDがそれぞれ独立に請求項1に記載の一般式(I)の大環状ホスト分子であり、
式中、各R1はHであり、ZはOであり、かつR2は式(IIIc)の基であり、ここでyは0であり; X2はC(O)Oであり; X3およびX4はそれぞれ-NH-であり; pは2であり; かつR4はDOTAであり;
各sが2であり; 各L2 がC(O)であり; かつ各G3がコレステリル基を表す、下記式:
の基CおよびC'はC(O)基を介して、各ポリロタキサンに対して変数dおよびqが上記のように定義される下記式:
の基Bに共有結合している、
請求項1に記載のポリロタキサン。 - 1〜10個のHPβCD分子および1〜10個のSBEβCDを含む、請求項20に記載のポリロタキサン。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載のポリロタキサンおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載のポリロタキサンの治療有効量を含む、対象におけるニーマン・ピック病C型(NPC)を処置するための薬学的組成物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載のポリロタキサンの画像化に十分な量を含む、対象における画像化のための組成物。
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