JP6807940B2 - カルバメート誘導体化合物、その製造方法および用途 - Google Patents
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Description
CNS疾患は、神経学的疾患の一種類である。CNS疾患は、薬物により誘導され得;遺伝的素因、感染または外傷によるものであり得;病因不明{びょういん ふめい}{みち}であり得る。CNS疾患は、神経精神的障害、神経学的疾患、および精神疾患を含み;神経退行性疾患、行動障害、認知障害、および認知的感情障害(cognitive affective disorder)を含む。臨床的症状がCNS機能障害によるものであるいくつかのCNS疾患がある(すなわち、不適切な程度の神経伝達物質の分泌、神経伝達物質受容体の不適切な特性および/または神経伝達物質および神経伝達物質受容体間の不適切な反応により引き起こされる疾患)。様々なCNS疾患は、コリン、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンの欠如によるものであり得る。比較的よく見られるCNS疾患は、疼痛、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶初老期痴呆(memory pre−senile dementia)(初期発病アルツハイマー病)、老人性痴呆(アルツハイマー型の痴呆)、微細梗塞痴呆(micro−infarct dementia)、AIDS−関連痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeld−Jakob disease)、ピック病(Pick’s disease)、パーキンソン病を含むパーキンソン症、レビー小体型認知症(Lewy body dementia)、進行性核上性麻痺(progressive supranuclear palsy)、ハンチントン舞踏病(Huntington’sCHorea)、遅発性ジスキネジア(tardive dyskinesia)、運動過剰症(hyperkinesia)、躁病(mania)、注意欠如症、不安症、乱読症、精神分裂症、鬱病、強迫神経症(obsessive−compulsive disorder)、およびトゥレット症候群(Tourette’s syndrome)を含むか、またはこれらを伴う。
定義
本明細書および添付の請求範囲において使用されたように、単数型「一」、「一つ」および「前記」は、文脈によって明確に別途明示しない限り、複数型を含む。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素およびハロゲンよりなる群から選択され;
AおよびBは、それぞれ独立して、
および−OR7よりなる群から選択され;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1−C10アルキル、C3−C8シクロアルキルおよびC6−C10アリールよりなる群から選択され;R7は、水素、C1−C10アルキル、C1−C5アルコキシC1−C5アルキル、C6−C10アリールアルキルオキシC1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ(C1−C5アルコキシ)C1−C5アルキル、C3−C5ヘテロシクリル、C1−C5アルキルチオC1−C5アルキル;トリアルキルシリル基およびトリアルキルアリールシリル基(トリアルキルシリル基およびトリアルキルアリールシリル基において、各々のアルキル基は、独立して線状、分岐状もしくは環状ののC1−C5アルキル基よりなる群から選択され、各々のアリール基は、独立して C6−C10アリール基よりなる群から選択される)から選択され;およびlおよびmは、それぞれ独立して、0〜4の整数から選択される。
であり、R5およびR6は、上記に定義されたのと同じである。
および−OR7よりなる群から選択され; R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルよりなる群から選択され;R7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチルおよびメトキシメチル(MOM)から選択され、lおよびmは、独立して0〜2の整数である。
であり;lが0の整数であれば、mは、1または2の整数であるか;または、mが0の整数であれば、lは、1または2の整数である。
(1)(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(2)(1R、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(3)(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;および(1R、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメートのラセミ体;
(4)(1R、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(5)(1S、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(6)(1S、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(7)(1R、R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(8)(1S、2R)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(9)(1R、2S)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(10)(1S、2R)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(11)(1R、2S)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(12)(1S、2R)−1−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(13)(1R、2S)−1−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(14)(1S、2R)−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(15)(1R、2S)−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(16)(1S、2R)−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(17)(1R、2S)−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(18)(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(19)(1R、2S)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(20)(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメートおよび(1R、2S)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメートのラセミ体;
(21)(1S、2R)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(22)(1R、2S)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(23)(1S、2R)−6−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(24)(1R、2S)−6−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(25)(1S、2R)−8−フルオロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(26)(1R、2S)−8−フルオロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(27)(1S、2R)−2−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(28)(1R、2S)−2−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(29)(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(30)(1R、2S)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(31)(1R、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(32)(1S、2R)−7−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(33)(1R、2S)−6−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(34)(1S、2R)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(35)(1R、2S)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(36)(1S、2R)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(37)(1R、2S)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(38)(1S、2R)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(39)(1R、2S)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(40)(1S、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(41)(1R、2S)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(42)(1R、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(43)(1S、2R)−8−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(44)(1R、2S)−8−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(45)(1S、2R)−8−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(46)(1R、2S)−8−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(47)(1S、2R)−8−フルオロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(48)(1R、2S)−8−フルオロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(49)(1S、2R)−8−ヨード−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(50)(1R、2S)−8−ヨード−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(51)(1S、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(52)(1R、2S)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(53)(1R、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(54)(1S、2S)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(55)(1S、2R)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(56)(1R、2S)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(57)(1S、2R)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(58)(1R、2S)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート
(59)(1S、2R)−5、7−ジクロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(60)(1R、2S)−5、7−ジクロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(61)(1R、2S)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(62)(1S、2R)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(63)(1S、2R)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(64)(1R、2S)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(65)(1S、2R)−5、7−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(66)(1R、2S)−5、7−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(67)(1R、2S)−4−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(68)(1S、2R)−4−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(69)(1S、2R)−7−フルオロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(70)(1R、2S)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(71)(1S、2R)−7−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(72)(1R、2S)−7−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(73)(1S、2R)−7−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(74)(1R、2S)−7−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(75)(1S、2R)−7−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(76)(1R、2S)−7−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(77)(1S、2R)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(78)(1R、2S)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(79)(1R、2S)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(80)(1S、2R)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(81)(1S、2R)−6−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(82)(1R、2S)−6−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(83)(1S、2R)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(84)(1R、2S)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(85)(1S、2R)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(86)(1R、2S)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(87)(1S、2R)−8−クロロ−1−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(88)(1S、2R)−8−クロロ−1−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルイソプロピルカルバメート;
(89)(1S、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルイソプロピルカルバメート;
(90)(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルイソプロピルカルバメート;
(91)(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート;
(92)(1S、2R)−8−クロロ−2−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート;および
(93)(1S、2R)−8−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート。
EtOH中で5、6、7、8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(100g、0.68mol)に無水酢酸(128mL、1.36mol)を添加した後、0℃で3時間撹拌した。固体を沈殿させ、濾過し、n−ヘキサンで洗浄して表題化合物(126g、80−99%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.77(m、2H)、1.83(m、2H)、2.20(s、3H)、2.59(d、2H、J=5.92)、2.78(d、2H、J=6.12)、6.88(bs、1H)、6.92(d、1H、J=7.68)、7.12(t、1H、J=7.72)、7.59(d、1H、J=7.88)。
アセトン(6L)中で15%aq.MgSO4(680mLのH2O中で120g)の懸濁液にN−(5、6、7、8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(製造例1、126g、0.68mol)およびKMnO4(251g、1.59mol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をセライト(Celite)で濾過し、固体をDCM(15L)で洗浄した。濾過液を水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(130g、80−95%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.99−2.09(m、2H)、2.23(s、3H)、2.70(t、2H、J=6.36)、2.97(t、2H、J=6.04)、6.93(d、1H、J=6.72)、7.44(t、1H、J=7.92)、8.60(d、1H、J=8.44)、12.15(bs、1H)。
6Nのaq.HCl(1.5L)中でN−(8−オキソ−5、6、7、8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(製造例2、130g、0.64mol)を90℃で2時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、混合物のpHをNaHCO3を添加してpH8まで上げた。水性層をEtOAc(5Lx2)で抽出した。混合有機層をH2O(3L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮させた。粗化合物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物(80g、65−80%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.98−2.07(m、2H)、2.62(t、2H、J=6.36)、2.86(t、2H、J=6.08)、6.45(m、4H)、7.14(t、1H、J=7.56)。
アセトニトリル中で銅(II)クロリド(75.6g、0.56mol)の混合物にt−ブチルニトリト(82.4mL、0.69mol)を添加した。混合物を65℃で10分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリル中で8−アミノ−3、4−ヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例3、70g、0.43mol)溶液に65℃で添加した後、15分間撹拌した。混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を飽和NH4Cl溶液および水で洗浄した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物(41g、40−60%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.07−2.14(m、2H)、2.69(t、2H、J=6.48)、2.97(t、2H、J=6.04)、7.14−7.18(m、1H)、7.31−7.34(m、2H)。
ベンゼン中で8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4、5g、27.7mmol)およびPb(OAc)4(24.5g、55.4mmol)の混合物を3日間還流させた。反応混合物を水でクエンチ(quench)させ、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をEtOAc/n−ヘキサンで再結晶化を通じて精製して表題化合物(5.2g、60−85%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.22(s、3H)、2.26−2.34(m、1H)、2.36−2.42(m、1H)、3.12−3.18(m、1H)、3.20−3.29(m、1H)、5.46(dd、1H、J=5.28、13.24)、7.16−7.18(m、1H)、7.33−7.40(m、2H)。
HCO2H/Et3N(10.9mL/33.1mL、0.28mol/0.24mol)中で8−クロロ−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例5、5.16g、21.6mmol)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)](69mg、0.1mmol)溶液を室温で3日間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈させ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。MeOH中で残留物溶液に1Nのaq.NaOHを添加し、1時間室温で撹拌した。混合物を1Nのaq.HClを使用してpH7に中和し、DCMで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM/石油エーテルで精製して表題化合物(3.6g、70−90%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.95(m、1H)、2.03(m、1H)、2.61(s、1H)、2.62(s、1H)、2.82(m、1H)、2.96(m、1H)、3.88(m、1H)、5.05(t、1H、J=3.60)、7.07(d、1H、J=7.64)、7.19(t、1H、J=7.72)、7.27(d、1H、J=6.88)。
(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例6に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(13.8g、70−90%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.95(m、1H)、2.03(m、1H)、2.61(s、1H)、2.62(s、1H)、2.82(m、1H)、2.96(m、1H)、3.88(m、1H)、5.05(t、1H、J=3.60)、7.07(d、1H、J=7.64)、7.19(t、1H、J=7.72)、7.27(d、1H、J=6.88)。
ベンゼン中で2−クルロロベンゾイン酸(100g、638.9mmol)およびチオニルクロリド(70mL、958.0mmol)をガス発生がこれ以上観察されないまで還流させた。室温に冷却させた後、混合物を真空下で濃縮した。混合物をジクロロエタンで希釈させ、AlCl3(93.7g、702.6mmol)溶液を室温で添加した。混合物でエチレンを4時間バブリング(bubble)させ、混合物を20時間撹拌した。混合物を3Nのaq.HClでクエンチさせた。収得した層を分離させ、水性層をEtOAcで抽出した。混合有機層をH2O、無水NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をAlCl3(84.7g、1584.3mol)およびNaCl(352.1g、2640.5mol)のスラリーに130℃で添加した。混合物を180℃で2時間撹拌し、室温に冷却させ、氷以後に濃縮HClでクエンチした。収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(30.4g、25〜45%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.71−2.77(m、2H)3.109(t、J=6.2、2H)、7.28−7.32(m、1H)、7.34−7.39(m、1H)、7.47(t、J=7.8、1H)。
MeOHにKOH(20.2g、120.1mol)を0℃でゆっくり添加し、0.5時間溶液が透明になるまで撹拌した。溶液に7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インダン−1−オン(製造例8、20.0g、120.1mmol)およびPhI(OAc)2(47.8g、144.1mmol)を室温で少しずつ連続して添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をH2Oでクエンチさせ、減圧下でMeOHを除去した。混合物をEtOAcで希釈させ、H2Oで洗浄し、水性層をEtOAcで抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄して減圧下で濃縮した。物質をEtOHに溶解させ、0℃に冷却させ、3Nのaq.HCl(20mL、60mmol)を滴下して添加し、0.5時間0℃で室温で撹拌した。EtOHを減圧下で除去し、EtOAcで希釈させ、H2Oで洗浄し、水性層をEtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(10.2g、40−60%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.95−3.02(m、1H)、3.03(s、1H)、3.51−3.68(m、1H)、4.50−4.57(m、1H)、7.33−7.39(m、2H)、7.54(t、J=7.8、1H)。
ジクロロメタン(280mL)中で7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造例9、10.2g、56.0mmol)の溶液に4−ジメチルアミノピリジン(680mg、5.6mmol)およびトリエチルアミン(47mL、336.1mmol)を0℃で添加した。無水酢酸(15.9mL、168.1mmol)を同じ温度で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチさせ、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(11.7g、80−95%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.18(s、3H)、2.95−3.07(m、1H)、3.57−3.65(m、1H)、5.38−5.45(m、1H)、7.32−7.37(m、2H)、7.54(t、J=7.8、1H)。
HCO2H/トリエチルアミン(8.7mL/26.3mL、13.2equiv./11.0equiv.)中で7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10、3.9g、17.2mmol)溶液に(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)](55mg、0.16mmol、0.005equiv.)を添加し、20時間室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈させた後H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOH(77.0mL)中で残留物溶液に1Nのaq.NaOH(8.6mL、8.6mmol)を添加し、1時間室温で撹拌した。混合物を1Nのaq.HClを使用してpH7に中和した後、EtOAcで抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.5g、70−90%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.64(d、J=4.0、1H)、2.80(d、J=6.4、1H)、2.97−3.06(m、1H)、3.13−3.22(m、1H)、4.48−4.56(m、1H)、5.13−5.19(m、1H)、7.12−7.17(m、1H)、7.20−7.25(m、2H)。
ジクロロメタン(135mL)中で(1S、2R)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例11、2.5g、13.7mmol)溶液にトリエチルアミン(2.0mL、14.3mmol)を−78℃で添加し、5分間撹拌し、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(3.0mL、13.0mmol)を−78℃で滴下して添加した。反応混合物を0.5時間−78℃〜0℃で撹拌した。反応混合物を0℃でH2Oでクエンチさせ、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(3.2g、70−90%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.17(s、3H)0.18(s、3H)、0.95(s、9H)、2.98−3.15(m、2H)、3.15−3.18(m、1H)、4.45−4.52(m、1H)、4.95−5.0(m、1H)、7.06−7.12(m、1H)、7.17−7.23(m、2H)。
テトラヒドロフラン(50mL)中で(1S、2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(製造例12、3.2g、10.8mmol)溶液を−78℃に冷却させ、クロロスルホニルイソシアネート(1.0mL、11.9mmol)を滴下して添加し、0.5時間−78℃で撹拌した。反応混合物を0℃に加温させ、H2Oでクエンチさせ、水性層をEtOAcで抽出した。混合有機層を飽和NaHCO3、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーも精製して表題化合物(3.2g、80−95%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.14(s、3H)0.16(s、3H)、0.93(s、9H)、3.0−3.16(m、2H)、4.45−4.55(m、1H)、4.62(s、2H)、6.16(d、J=5.6、1H)、7.11(d、J=6.8、1H)、7.20−7.28(m、2H)。
(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(8.0g、70−90%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.66(d、J=4.4、1H)、2.81(d、J=6.8、1H)、2.97−3.06(m、1H)、3.14−3.23(m、1H)、4.48−4.55(m、1H)、5.14−5.18(m、1H)、7.12−7.16(m、1H)、7.20−7.24(m、2H)。
(1R、2S)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例14)を(1S、2R)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例11)の代わりに使用することを除いて、製造例12に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.7g、70−90%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.17(s、3H)、0.18(s、3H)、0.95(s、9H)、3.10−3.15(m、1H)、4.44−4.52(m、1H)、4.95−5.00(m、1H)、7.06−7.12(m、1H)、7.17−7.23(m、2H)。
(1R、2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(製造例15)を(1S、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(製造例12)の代わりに使用することを除いて、製造例13に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(6.4g、80−95%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.14(s、3H)0.16(s、3H)、0.93(s、9H)、3.0−3.16(m、2H)、4.45−4.55(m、1H)、4.62(s、2H)、6.16(d、J=5.6、1H)、7.11(d、J=6.8、1H)、7.20−7.28(m、2H)。
(1R、2S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(製造例15、5.7g、19.0mmol)をジクロロメタン(95mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。ジイソメチルプロピルエチルアミン(6.6mL、95.0mmol)を添加し、5分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(7.2mL 95.0mmol)を0℃で滴下して添加し、5時間0℃で室温で撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、水性層をEtOAcで抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色オイルを収得した(6.4g、80−95%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.15(d、J=2.0、6H)、0.94(s、9H)、2.94−3.01(m、1H)、3.12−3.20(m、1H)、3.48(s、3H)、4.34−4.41(m、1H)、4.80(d、J=6.8 1H)、5.05(t、J=5.6、2H)、7.08−7.13(m、1H)、7.18−7.24(m、2H)。
テトラヒドロフラン(187mL)中でtert−ブチル((1R、2S)−7−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルオキシ)ジメチルシラン(製造例17、6.4g、18.7mmol)溶液に1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液(22.5mL、22.5mmol)を0℃で滴下して添加し、1時間0℃で室温で撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、水性層をEtOAcで抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を収得した(3.2g、70−90%)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.9−3.07(m、1H)、3.11−3.19(m、1H)、3.23(d、J=8.4、1H)、3.48(s、3H)、4.4−4.48(m、1H)、4.83(d、J=6.8、1H)、5.00−5.08(m、2H)、7.11−7.15(m、1H)、7.19 −7.26(m、2H)。
((1S、2R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(製造例12)を(1R、2S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(製造例15)の代わりに使用することを除いて、製造例17に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.7g、80−95%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.15(d、J=2.0、6H)、0.94(s、9H)、2.94−3.01(m、1H)、3.12−3.20(m、1H)、3.48(s、3H)、4.34−4.41(m、1H)、4.80(d、J=6.8 1H)、5.05(t、J=5.6、2H)、7.08−7.13(m、1H)、7.18−7.24(m、2H)。
tert−ブチル(((1S、2R)−7−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例19)をtert−ブチル(((1R、2S)−7−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例17)の代わりに使用することを除いて、製造例18に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.4g、70−90%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.9−3.07(m、1H)、3.11−3.19(m、1H)、3.23(d、J=8.4、1H)、3.48(s、3H)、4.4−4.48(m、1H)、4.83(d、J=6.8、1H)、5.00−5.08(m、2H)、7.11−7.15(m、1H)、7.19 −7.26(m、2H)。
MeOH(150mL)中で8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4、15.0g、83.0mmol)の撹拌溶液にソジウムボロヒドリド(3.5g、91.3mmol)を0℃で添加した。混合物を3時間室温で撹拌した。TLCは、SMの完全消費を示した。生成混合物をH2Oでクエンチさせ、EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(12.9g、85%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.74−1.84(m、2H)、1.94−2.06(m、1H)、2.18−2.24(m、1H)、2.40(s、1H)、2.76−2.76(m、1H)、2.85−2.89(m、1H)、5.10(t、J=3.2、1H)、7.06(d、J=7.6、1H)、7.16(t、J=7.6、1H)、7.25(d、J=8.0、1H)。
トルエン(180mL)中で8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(製造例21、6.5g、35.6mmol)およびp−トルエンスルホン酸(1.4g、7.1mmol)の溶液を110℃で6時間ディーン−スターク(Dean−Stark)装備下で加熱した。生成混合物を飽和NaHCO3でクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(4.68g、80%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.29−2.35(m、2H)、2.81(t、J=8.0、2H)、6.17−6.22(m、1H)、6.90(dt、J=6.0、2.0、1H)、7.01−7.07(m、2H)、7.20−7.22(m、1H)。
アセトン/H2O/tert−ブタノール(各々77/15.4/15.4mL)の混合物中で5−クロロ−1、2−ジヒドロナフタレン(製造例22、4.6g、28.0mmol)の撹拌溶液に四酸化オスミウム(142mg、0.56mmol)およびN−メチルモルホリンN−オキシド(4.9g、42.0mmol)を室温で添加し、5時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、H2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(4.22g、76%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.92−1.99(m、1H)、2.01−2.10(m、1H)、2.60(s、1H)、2.68(s、1H)、2.82−2.90(m、1H)、2.96−3.04(m、1H)、3.88−3.95(m、1H)、5.05(t、J=3.6、1H)、7.07(d、J=7.6、1H)、7.19(t、J=7.7、1H)、7.27(d、J=6.9、1H)。
THF(28mL)中で8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4、1.0g、5.53mmol)の撹拌溶液にKHMDS(THF中で1M、8.9mL、8.85mmol)を−78℃でN2下で添加した。混合物を30分間撹拌した。混合物にTBDPS−Cl(1.3mL、4.98mmol)を添加した後、室温にゆっくり加温させた。混合物を13時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.57g、68%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.05(s、9H)、1.82−1.87(m、2H)、2.45(t、J=7.2、2H)、4.88(t、J=5.4、1H)、7.01−7.09(m、2H)、7.28(dd、J=1.4、7.8、1H)、7.35−7.45(m、7H)、7.80(dd、J=1.6、8.0、3H)。
tert−ブチル((8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)ジフェニルシラン(製造例24、1.57g、3.75mmol)を250mLの丸底フラスコに添加した。フラスコを0℃に冷却させた。アセトニトリル(23mL)、ジメトキシメタン(46mL)およびソジウムボレート−エチレンジアミンテトラ酢酸ジソジウム塩(46mL)を冷却させたフラスコに添加した。D−フルクトース−由来Shi触媒(0.29g、1.12mmol)およびテトラブチルアンモニウムビサルフェート(tetrabutylammonium bisulfate)(51mg、0.15mmol)を撹拌混合物に0℃で順次に添加した。別に、オキソン(3.18g、5.17mmol)にエチレンジアミンテトラ酢酸ジソジウム塩(29mL)を添加し、生成溶液を50mL使い捨てプラスチック注射器で吸入した。水(29mL)中でポタシウムカーボネート(3.0g、21.72mmol)溶液を二番目の50mL使い捨てプラスチック注射器で吸入した。二つの注射器の内容物を注射器ドライブを使用して氷のように冷たい、撹拌される反応混合物に90分にわたって同時に添加した。添加の完了後、反応混合物を30分間0℃で撹拌した後、氷のように冷たいペンタンおよび氷のように冷たい水で希釈させて、2相(biphasic)混合物を生成した。層を分離させた。水性層を氷のように冷たいペンタンで抽出した。有機抽出物を混合して、混合溶液をブラインで洗浄した後、ソジウムサルフェート上で乾燥させた。乾燥された溶液を濾過し、濾液を濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.3g、80%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.11(s、9H)、2.10−2.22(m、2H)、2.81−2.89(m、1H)、3.10(td、J=5.2、17.2、1H)、4.35(q、J=4.9、1H)、7.06−7.08(m、1H)、7.26−7.29(m、2H)、7.34−7.46(m、6H)、7.70−7.72(m、4H)。
THF(4mL)中でtert−ブチル(((1aR、7bR)−7−クロロ−1a、2、3、7b−テトラヒドロナフト[1、2−b]オキシレン−7b−イル)オキシ)ジフェニルシラン(製造例25、0.1g、0.23mmol)の撹拌溶液にボランジメチルスルフィド(THF中で2M、0.23mL、0.46mmol)を添加した後、加熱して還流させた。混合物を5時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.05g、50%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.94(s、9H)、1.81−1.86(m、1H)、1.93−2.00(m、1H)、2.09(d、J=4.4、1H)、2.66−2.72(m、1H)、3.13−3.21(m、1H)、4.25−4.27(m、1H)、4.78(t、J=3.4、1H)、7.10(d、J=7.2、1H)、7.18(t、J=7.8、1H)、7.26−7.47(m、7H)、7.55−7.57(m、2H)、7.65−7.67(m、2H)。
THF(10mL)中で(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例26、0.44g、1.01mmol)の撹拌溶液にクロロスルホニルイソシアネート(0.08mL、1.01mmol)を0℃で添加した後、1時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.38g、78%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.00(s、9H)、1.62−1.68(m、1H)、1.74−1.83(m、1H)、2.65(dd、J=4.4、16.8、1H)、3.10−3.19(m、1H)、4.39−4.41(m、1H)、4.53(br s、2H)、5.89(d、J=2.0、1H)、7.11(d、J=7.6、1H)、7.20−7.30(m、2H)、7.30−7.45(m、6H)、7.63−7.66(m、4H)。
L−フルクトース−由来Shi触媒をD−フルクトース−由来Shi触媒の代わりに使用することを除いて、製造例25に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.3g、80%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.11(s、9H)、2.10−2.22(m、2H)、2.81−2.89(m、1H)、3.10(td、J=5.2、17.2、1H)、4.35(q、J=4.9、1H)、7.06−7.08(m、1H)、7.26−7.29(m、2H)、7.34−7.46(m、6H)、7.70−7.72(m、4H)。
tert−ブチル(((1aS、7bS)−7−クロロ−1a、2、3、7b−テトラヒドロナフト[1、2−b]オキシレン−7b−イル)オキシ)ジフェニルシラン(製造例28)をtert−ブチル(((1aR、7bR)−7−クロロ−1a、2、3、7b−テトラヒドロナフト[1、2−b]オキシレン−7b−イル)オキシ)ジフェニルシラン(製造例25)の代わりに使用することを除いて、製造例26に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.05g、50%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.94(s、9H)、1.81−1.86(m、1H)、1.93−2.00(m、1H)、2.09(d、J=4.4、1H)、2.66−2.72(m、1H)、3.13−3.21(m、1H)、4.25−4.27(m、1H)、4.78(t、J=3.4、1H)、7.10(d、J=7.2、1H)、7.18(t、J=7.8、1H)、7.26−7.47(m、7H)、7.55−7.57(m、2H)、7.65−7.67(m、2H)。
(1S、2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例29)を(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例26)の代わりに使用することを除いて、製造例27に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.38g、78%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.00(s、9H)、1.62−1.68(m、1H)、1.74−1.83(m、1H)、2.65(dd、J=4.4、16.8、1H)、3.10−3.19(m、1H)、4.39−4.41(m、1H)、4.53(br s、2H)、5.89(d、J=2.0、1H)、7.11(d、J=7.6、1H)、7.20−7.30(m、2H)、7.30−7.45(m、6H)、7.63−7.66(m、4H)。
3−(4−クルロロベンゾイル)−プロピオン酸(20g、188.1mmol)、ポタシウムヒドロキシド(11.7g、208.7mmol)、ヒドラジンモノヒドラート(10mL、205.1mmol)およびジエチレングリコール(84mL)の不均質混合物をディーン−スタークタラップおよび冷却器が具備されたフラスコで加熱した。混合物を加熱中に均質化させた。混合物を120〜130℃で1.5時間維持させ、3時間180℃に加温させた。反応混合物を室温に冷却させ、水で希釈させ、2.5MのHClを添加した。混合物を16時間固定させ、濾過して白色固体を収集した。残留のジエチレングリコールを除去するために、固体を飽和K2CO3および水に溶解させた。透明溶液を撹拌された2.5MのHClに注入した。白色固体(30.0g、79%)を濾過して収集し、水で洗浄した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.12 −2.14(m、2H)、2.37(t、J=9.0、2H)、2.56(t、J=6.0、2H)、7.12(s、2H)、7.26(s、2H)。
ポリリン酸(20g、過量)をビーカーに入れて90℃に加熱した。4−(4−クロロフェニル)ブタン酸(製造例31、3g、17mmol)を少しずつ添加した。混合物を5分間加熱し、追加量のポリリン酸(20g、過量)を添加し、90℃に5分間加熱した。水の添加前に、濃くて且つ均一の粘性オレンジオイルを60℃に冷却させた。反応が完了すると、混合物を室温に冷却させ、EtOAcで抽出した。有機層を水、1NのNaOHおよび水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体(2.5g、81%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.12−2.18(m、2H)、2.67(t、J=6.8、2H)、2.95(t、J=6.8、2H)、7.22(d、J=8.0、1H)、7.42(dd、J=10.2、2.4、1H)、7.85(d、J=2.4、1H)。
7−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例32)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(7.5g、収得率79%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.23(s、3H)、2.27−2.34(m、1H)、2.38−2.45(m、1H)、3.05−3.11(m、1H)、3.14−3.23(m、1H)、5.54(dd、J=13.2、2.6、1H)、7.24(d、J=8.0、1H)、7.48(dd、J=10.2、2.4、1H)、8.0(d、J=2.4、1H)。
7−クロロ−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例33)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.5g、86%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.94−1.95(m、1H)、2.04−2.13(m、1H)、2.17−2.18(m、1H)、2.35−2.37(m、1H)、2.71−2.79(m、1H)、2.88−2.98(m、1H)、4.07−4.09(m、1H)、4.66−4.71(m、1H)、7.07(d、J=8.0、1H)、7.20(dd、J=10.2、2.4、1H)、7.47(d、J=2.4、1H)。
7−クロロ−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例33)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(5.5g、89%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.94−1.95(m、1H)、2.04−2.13(m、1H)、2.17−2.18(m、1H)、2.35−2.37(m、1H)、2.71−2.79(m、1H)、2.88−2.98(m、1H)、4.07−4.09(m、1H)、4.66−4.71(m、1H)、7.07(d、J=8.0、1H)、7.20(dd、J=10.2、2.4、1H)、7.47(d、J=2.4、1H)。
THF(160mL)中でジエチルマロネート(6.92g、43.2mmol)の撹拌溶液にNaH(1.73g、43.2mmol、ミネラルオイル中で60%)を添加した後、加熱して還流させた。混合物にTHF(20mL)中で3−クロロペンチルブロミド(7.9g、36.0mmol)を添加した後、2時間撹拌した。生成混合物を室温に冷却させ、水でクエンチさせ、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をDMSO(70mL)に溶解させた。混合物にNaCl(1.32g、22.66mmol)および水(0.82g、45.32mmol)を添加した後、加熱して還流させた。混合物を8時間撹拌した。生成混合物を室温に冷却させ、水でクエンチさせ、EtOAcで抽出して、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.87g、59%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.26(t、J=7.2、3H)、1.94−1.96(m、2H)、2.31(t、J=7.6、2H)、2.63(t、J=7.6、2H)、4.12(q、J=7.2、2H)、7.05(d、J=6.8、1H)、7.15−7.23(m、3H)。
H2SO4(53.9mL)および水(17.4mL)中でエチル4−(3−クロロフェニル)部他ノエイト(製造例36、2.87g、13.5mmol)の溶液を加熱して還流させた。混合物を6時間撹拌した。生成混合物を室温に冷却させ、水でクエンチさせ、EtOAcで抽出し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.46g、60%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.12−2.19(m、2H)、2.67(t、J=6.4、2H)、2.96(t、J=6.4、2H)、7.28−7.30(m、2H)、7.98(d、J=8.4、1H)。
6−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例37)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.48g、45%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.23(s、3H)、2.28−2.33(m、1H)、2.37−2.43(m、1H)、3.03−3.09(m、1H)、3.15−3.23(m、1H)、5.53(dd、J=5.2、23.4、1H)、7.27−7.32(m、2H)、7.96(d、J=8.4、1H)。
6−クロロ−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例38)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.52g、88%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.92−1.96(m、1H)、2.01−2.10(m、1H)、2.19(d、J=6.4、1H)、2.29(d、J=6.4、1H)、2.72−2.80(m、1H)、2.92−2.99(m、1H)、4.04(ddd、J=3.6、8.0、12.0、1H)、4.68(dd、J=4.0、4.0、1H)、7.13(d、J=2.0、1H)、7.20(dd、J=2.0、8.0、1H)、7.39(d、J=8.0、1H)。
6−クロロ−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例38)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.44g、75%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.92−1.96(m、1H)、2.01−2.10(m、1H)、2.19(d、J=6.4、1H)、2.29(d、J=6.4、1H)、2.72−2.80(m、1H)、2.92−2.99(m、1H)、4.04(ddd、J=3.6、8.0、12.0、1H)、4.68(dd、J=4.0、4.0、1H)、7.13(d、J=2.0、1H)、7.20(dd、J=2.0、8.0、1H)、7.39(d、J=8.0、1H)。
アセトン(20mL)中で8−アミノ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例3、1.24g、7.7mmol)をアセトン(20mL)中でNOBF4(1.18g、10.2mmol)の混合物に−20℃で添加した。1時間後、より多くのNOBF4(1.34g、11.5mmol)を混合物に添加した。1時間後、生成混合物をCHCl3に注いで30分間撹拌した。混合物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。固体をトルエン溶液に還流下で少しずつ添加した。加熱を15分間持続した。生成混合物を室温に冷却させ、セライトを介して濾過させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.26g、41%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3CDCl3)δ2.13−2.05(m、2H)、2.63(t、J=6.3、2H)、2.95(t、J=5.7、2H)、6.96(dd、J=8.7、11.4、1H)、7.03(d、J=7.5、1H)、7.39(dt、J=4.8、7.8、1H)
8−フルオロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例41)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(10.9g、62%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.09(s、3H)、2.16−2.27(m、2H)、2.72−2.77(m、2H)、6.28(dd、J=2.4、10.2、1H)、7.24(dd、J=1.0、7.7、1H)、7.38(dd、J=1.0、8.3、1H)、7.59(dd、J=7.7、8.3、1H)
8−フルオロ−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例42)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.11g、45%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.08(br s、2H)、3.01−3.04(m、4H)、4.10−4.13(m、2H)、6.84(t、J=7.7、1H)、7.10(d、J=7.5、1H)、7.71(d、J=7.7、1H)
8−フルオロ−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例42)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.25g、45%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.08(br s、2H)、3.01−3.04(m、4H)、4.10−4.13(m、2H)、6.84(t、J=7.7、1H)、7.10(d、J=7.5、1H)、7.71(d、J=7.7、1H)
32%aq.H2SO4中で8−アミノ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例3、37.2g、231.0mmol)の撹拌溶液に硝酸ナトリウム(16.4g、238.0mmol)およびヨウ化カリウム(57.5g、346.5mmol)を0℃で添加した。混合物を7時間撹拌した。反応混合物をH2Oでクエンチさせた後、EtOAcで抽出した。水性層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層を飽和NaHCO3およびH2Oで洗浄した後、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、EtOAc/n−ヘキサンでシリカゲルカラム分離して、白色固体として生成物(32.6g、52%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.13(qt、J=6.4、2H)、2.73(t、J=6.4、2H)、3.0(t、J=6.4、2H)、7.05(t、J=7.6、1H)、7.16(dd、J=7.6、0.8、1H)、7.97(d、J=8.0、1H)。
8−ヨード−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例45)を7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インダン−1−オン(製造例8)の代わりに使用することを除いて、製造例9に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(10.1g、65.0%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.98−2.09(m、1H)、2.52−2.58(m、1H)、3.04−3.11(m、1H)、3.17−3.26(m、1H)、4.02(br s、1H)、4.37−4.42(m、1H)、7.12(t、J=8.0、1H)、7.29(d、J=6.8、1H)、8.0(d、J=7.6、1H)。
2−ヒドロキシ−8−ヨード−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例46)を7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造例9)の代わりに使用することを除いて、製造例10に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(15.7g、78.0%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.24(s、3H)、2.27−2.34(m、1H)、2.37−2.45(m、1H)、3.10−3.17(m、1H)、3.22−3.30(m、1H)、5.50(dd、J=13.2、5.2、1H)、7.09(t、J=8.0、1H)、7.26(d、J=6.8、1H)、7.99(d、J=8.0、1H)。
8−ヨード−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例47)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.8g、85%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.92−1.94(m、1H)、1.95−2.08(m、1H)、2.57(d、J=8.8、1H)、2.64(d、J=4.4、1H)、2.81−2.96(m、2H)、3.86−3.93(m、1H)、4.85(t、J=3.2、1H)、6.96(t、J=7.6、1H)、7.20(d、J=7.6、1H)、7.47(d、J=8.0、1H)。
8−ヨード−1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例47)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.4g、88%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.92−1.94(m、1H)、1.95−2.08(m、1H)、2.57(d、J=8.8、1H)、2.64(d、J=4.4、1H)、2.81−2.96(m、2H)、3.86−3.93(m、1H)、4.85(t、J=3.2、1H)、6.96(t、J=7.6、1H)、7.20(d、J=7.6、1H)、7.47(d、J=8.0、1H)。
α−テトラロンを8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.89g、70%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.23(s、3H)、2.39(m、2H)、3.21(m、2H)、5.56(m、1H)、7.28(d、J=7.5、1H)、7.33(dd、J=7.5、7.8、1H)、7.51(dd、J=7.5、7.8、1H)、8.03(d、J=7.5、1H)
1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例50)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.36g、60%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.91−2.10(m、1H)、2.12−2.24(m、1H)、2.69−2.86(m、1H)、2.98−3.04(m、1H)、3.82(ddd、J=3.7、8.0、11.4、1H)、4.72(d、J=8.0、1H)、7.11−7.45(m、4H)
1−オキソ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアセテート(製造例50)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.58g、62%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.91−2.10(m、1H)、2.12−2.24(m、1H)、2.69−2.86(m、1H)、2.98−3.04(m、1H)、3.82(ddd、J=3.7、8.0、11.4、1H)、4.72(d、J=8.0、1H)、7.11−7.45(m、4H)
7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造例8)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例24に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(4.64g、78%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.74(s、9H)、3.27(d、2H、J=2.53Hz)、5.11(dd、1H、J=2.54、2.54Hz)、7.19−7.28(m、3H)、7.34−7.44(m、9H)。
tert−ブチル(7−クロロ−3H−インデン−1−イルオキシ)ジフェニルシラン(製造例53)をtert−ブチル((8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)ジフェニルシラン(製造例24)の代わりに使用することを除いて、製造例25−26に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.68g、55%)を収得した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.74(s、9H)、3.07−3.14(m、2H)、4.18−4.20(m、1H)、5.53(d、1H、J=6.58Hz)、7.01−7.03(m、1H)、7.22−7.26(m、3H)、7.28−7.36(m、5H)、7.54−7.61(m、4H)。
(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(製造例54)を(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例26)の代わりに使用することを除いて、製造例27に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.54g、55%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.74(s、9H)、3.13−3.18(m、2H)、4.95−4.98(m、1H)、5.59(d、1H、J=6.57Hz)、6.02(br s、2H)、6.29−6.31(m、1H)、7.22−7.25(m、3H)、7.29−7.38(m、5H)、7.44−7.53(m、4H)。
tert−ブチル(7−クロロ−3H−インデン−1−イルオキシ)ジフェニルシラン(製造例53)およびL−フルクトース−由来Shi触媒をtert−ブチル((8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1−イル)オキシ)ジフェニルシラン(製造例24)およびD−フルクトース−由来Shi触媒の代わりに使用することを除いて、製造例25−26に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.44g、51%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.74(s、9H)、3.07−3.14(m、2H)、4.18−4.20(m、1H)、5.53(d、1H、J=6.58Hz)、7.01−7.03(m、1H)、7.22−7.26(m、3H)、7.28−7.36(m、5H)、7.54−7.61(m、4H)。
(1S、2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−オール(製造例56)を(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例26)の代わりに使用することを除いて、製造例27に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.31g、54%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.74(s、9H)、3.13−3.18(m、2H)、4.95−4.98(m、1H)、5.59(d、1H、J=6.57Hz)、6.02(br s、2H)、6.29−6.31(m、1H)、7.22−7.25(m、3H)、7.29−7.38(m、5H)、7.44−7.53(m、4H)。
2−フルオロベンゾイン酸を2−クルロロベンゾイン酸の代わりに使用することを除いて、製造例8に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.43g、27%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.67−2.80(m、2H)、3.20(t、J=5.9、2H)、7.00(t、J=8.5、1H)、7.30(d、J=7.6、1H)、7.60(m、1H)。
7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造例58)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.01g、80%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.22(s、3H)、3.09(dd、J=5.2、17.2、1H)、3.68(dd、J=8.0、17.2、1H)、5.38−5.46(m、1H)、6.99−7.10(m、1H)、7.25−7.27(m、1H)、7.64−7.69(m、1H)
7−フルオロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例59)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.33g、61%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.60(d、J=4.8、1H)、2.75(d、J=6.4、1H)、3.02(dd、J=5.4、16.2、1H)、3.18(dd、J=6.2、16.2、1H)、4.51−4.57(m、1H)、5.26(t、J=5.2、1H)、6.92−6.97(m、1H)、7.01−7.06(m、1H)、7.23−7.32(m、1H)。
7−フルオロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例59)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.24g、59%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.60(d、J=4.8、1H)、2.75(d、J=6.4、1H)、3.02(dd、J=5.4、16.2、1H)、3.18(dd、J=6.2、16.2、1H)、4.51−4.57(m、1H)、5.26(t、J=5.2、1H)、6.92−6.97(m、1H)、7.01−7.06(m、1H)、7.23−7.32(m、1H)。
EtOAc(20mL)中で4−クロロけい皮酸(1.0g、5.46mmol)に炭素上のPd(0.12g、0.11mmol)を室温でH2大気下で添加した。混合物を10時間撹拌した。生成混合物をセライトで濾過し、濾過液の溶媒を真空の中で除去した。濃縮生成物を追加精製することなく、次の反応に適用した。塩化オキサリル(0.96mL、10.92mmol)をCH2Cl2(20mL)中で3−(4−クロロフェニル)プロパン酸溶液に慎重に添加した。混合物を8時間撹拌した後、溶媒を真空で除去した。適切な酸塩化物を追加の後処理することなく、次の反応段階に適用した。CH2Cl2(20mL)中で酸塩化物の撹拌溶液にAlCl3(0.82g、6.22mmol)を少しずつ室温で添加し、還流下で6時間加熱した。生成混合物を氷水に注いで水溶液相をCH2Cl2で抽出し、1Nのaq.NaOHおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.59g、66%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.64−2.78(m、2H)、3.04−3.17(m、2H)、7.41(d、J=7.9、1H)、7.55(dd、J=8.2、1H)、7.65−7.75(m、1H)。
6−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造例62)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(3.29g、80%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.06(s、3H)、3.37(dd、J=4.1、15.6、1H)、3.41(dd、J=8.1、15.7、1H)、6.27(dd、J=4.1、8.1、1H)、7.02(dd、J=1.3、7.8、1H)、7.56(dd、J=1.7、7.8、1H)、8.18(dd、J=1.3、1.7、1H)。
6−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例63)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.74g、23%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.94(dd、J=8.1、15.8、1H)、3.00(dd、J=6.6、15.8、1H)、4.28−4.32(m、1H)、4.95(d、J=8.0、1H)、7.23(dd、J=1.6、7.8、1H)、7.28(dd、J=1.6、5.1、1H)、7.35(dd、J=1.6、5.1、1H)。
6−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例63)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.78g、24%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.94(dd、J=8.1、15.8、1H)、3.00(dd、J=6.6、15.8、1H)、4.28−4.32(m、1H)、4.95(d、J=8.0、1H)、7.23(dd、J=1.6、7.8、1H)、7.28(dd、J=1.6、5.1、1H)、7.35(dd、J=1.6、5.1、1H)。
2、4−ジクロロ安息香酸を2−クルロロベンゾイン酸の代わりに使用することを除いて、製造例8に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.86g、41%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.62(t、2H、J=7.5Hz)、2.84(t、2H、J=7.5Hz)、7.04(m、2H)、7.66(s、1H)。
5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造例66)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.38g、59%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.06(s、3H)、3.46(dd、J=8.0、15.5、1H)、3.47(dd、J=4.1、15.5、1H)、6.29(dd、J=4.1、8.0、1H)、6.89(d、J=1.6、1H)、7.61−7.65(m、1H)。
5、7−ジクロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例67)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.02g、91%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.93(dd、J=8.0、15.8、1H)、3.06(dd、J=6.6、15.8、1H)、4.31−4.40(m、1H)、5.01(d、J=8.0、1H)、7.09(d、J=1.6、1H)、7.57(d、J=1.6、1H)。
5、7−ジクロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例67)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.95g、86%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.93(dd、J=8.0、15.8、1H)、3.06(dd、J=6.6、15.8、1H)、4.31−4.40(m、1H)、5.01(d、J=8.0、1H)、7.09(d、J=1.6、1H)、7.57(d、J=1.6、1H)。
2−クロロけい皮酸を4−クロロけい皮酸の代わりに使用することを除いて、製造例62に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.27g、60%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.70−2.78(m、2H)、3.10(t、J=5.9、2H)、7.31(t、J=7.6、1H)、7.58(d、J=7.6、1H)、7.63(d、J=7.6、1H)。
4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(製造例70)を8−クロロ−3、4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(製造例4)の代わりに使用することを除いて、製造例5に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.68g、60%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.06(s、3H)、3.34(dd、J=4.1、15.7、1H)、3.40(dd、J=8.0、15.7、1H)、6.30(dd、J=4.1、8.1、1H)、7.34(dd、J=1.59、7.79、1H)、7.38(dd、J=7.5、7.9、1H)、7.56(dd、J=1.6、7.5、1H)
4−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例71)を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.02g、69%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.88(dd、J=8.0、15.8、1H)、3.06(dd、J=6.6、15.8、1H)、3.22(dd、J=5.4、16.2、1H)、3.38(dd、J=6.2、16.2、1H)、4.30−4.35(m、1H)、4.97(d、J=8.0、1H)、7.11(dd、J=1.7、8.0、1H)、7.23(dd、J=1.7、7.7、1H)、7.26(dd、J=7.7、8.0、1H)。
4−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例71)および(R、R)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]を7−クロロ−1−オキソ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセテート(製造例10)および(S、S)−[RuCl(TsDPEN)(p−シメン)]の代わりに使用することを除いて、製造例11に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.15g、68%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.88(dd、J=8.0、15.8、1H)、3.06(dd、J=6.6、15.8、1H)、3.22(dd、J=5.4、16.2、1H)、3.38(dd、J=6.2、16.2、1H)、4.30−4.35(m、1H)、4.97(d、J=8.0、1H)、7.11(dd、J=1.7、8.0、1H)、7.23(dd、J=1.7、7.7、1H)、7.26(dd、J=7.7、8.0、1H)。
ジクロロメタン(530mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6、10.6g、53.36mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(8.2mL、58.67mmol)を−78℃で添加した。混合物を15分間撹拌した後、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(12.3mL、53.36mmol)を−78℃で滴下して添加した。反応混合物を0.5時間−78℃から0℃に撹拌した。生成混合物を水で0℃でクエンチさせた後、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(13.0g、収得率78%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.16(d、J=4.0Hz、6H)、0.96(s、9H)、1.74−1.78(m、1H)、2.04−2.19(m、1H)、2.77−2.85(m、1H)、2.91−2.98(m、2H)、3.93(td、J=12.0、3.8Hz、1H)、4.90(d、J=3.6Hz、1H)、7.02−7.04(m、1H)、7.16(t、J=7.6Hz、1H)、7.25−7.27(m、1H)。
THF(30mL)中で(1S、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(製造例74、3.0g、9.59mmol)の撹拌溶液にポタシウムtert−ブトキシド(1.6g、14.38mmol)を0℃で少しずつ添加した後、10分間撹拌した。混合物にCH3I(3.0mL、47.94mmol)を0℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(3.1g、収得率95%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.16(d、J=4.0Hz、6H)、0.96(s、9H)、1.76−1.80(m、1H)、2.22−2.33(m、1H)、2.75−2.84(m、1H)、2.93−3.00(m、1H)、3.78(s、3H)、3.91−3.96(m、1H)、4.55−4.56(m、1H)、7.00−7.02(m、1H)、7.11−7.15(m、1H)、7.23−7.26(m、1H)。
THF(98mL)中でtert−ブチル(((1S、2R)−8−クロロ−1−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例75、3.2g、9.79mmol)の撹拌溶液にTBAF(1M溶液、11.8mL、11.80mmol)を室温で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(2.0g、収得率94%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.92−1.95(m、1H)、2.04−2.15(m、1H)、2.34(d、J=8.8Hz、1H)、2.74−2.83(m、1H)、3.00−3.07(m、1H)、3.65(s、3H)、3.88−3.95(m、1H)、4.74(d、J=3.2Hz、1H)、7.03−7.05(m、1H)、7.14−7.18(m、1H)、7.25−7.27(m、1H)。
ジクロロメタン(48mL)中で(1S、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(製造例74、3.0g、9.59mmol)の撹拌溶液にジイソメチルプロピルエチルアミン(8.4mL、47.94mmol)を0℃で添加した後、20分間撹拌した。混合物にクロロメチルメチルエーテル(3.6mL、47.94mmol)を0℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物を水でクエンチさせ、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(3.3g、収得率96%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.12(d、J=8.8Hz、6H)、0.94(s、9H)、1.78−1.83(m、1H)、2.27−2.38(m、1H)、2.79−2.88(m、1H)、3.01−3.07(m、1H)、3.43(s、3H)、3.90−3.94(m、1H)、4.95−4.96(m、1H)、5.00(q、J=7.5Hz、2H)、7.03(dd、J=7.6、0.4Hz、1H)、7.15(t、J=7.8Hz、1H)、7.24(dd、J=7.6、0.4Hz、1H)。
THF(92mL)中でtert−ブチル(((1S、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)オキシ)ジメチルシラン(製造例77、3.3g、9.24mmol)の撹拌溶液にTBAF(1M溶液、11.0mL、11.10mmol)を室温で滴下して添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(2.2g、収得率100%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.93−1.96(m、1H)、1.97−2.09(m、1H)、2.83−2.92(m、1H)、2.96−3.02(m、1H)、3.49(s、3H)、3.73−3.81(m、1H)、4.37(d、J=10.4Hz、1H)、4.84(d、J=7.2Hz、1H)、4.88−4.89(m、1H)、5.05(d、J=7.2Hz、1H)、7.05−7.07(m、1H)、7.18(t、J=7.8Hz、1H)、7.26−7.28(m、1H)。
THF(39mL)中で(1S、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−オール(製造例74、2.5g、7.83mmol)の撹拌溶液に1、1’−カルボニルジイミダゾール(2.5g、15.66mmol)を室温で14時間添加した。混合物にイソプロピルアミン(6.1mL、68.80mmol)を添加した後、混合物を室温で14時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題化合物(2.6g、収得率95%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ0.16(d、J=10.8Hz、6H)、0.92(s、9H)、0.14(d、J=6.4Hz、6H)、1.81−1.84(m、1H)、2.00−2.11(m、1H)、2.78−2.87(m、1H)、2.94−3.00(m、1H)、3.82−3.83(m、1H)、3.95(td、J=12.0、3.6Hz、1H)、4.44(br s、1H)、6.19(d、J=2.8Hz、1H)、7.04(d、J=7.6Hz、1H)、7.17(t、J=7.6Hz、1H)、7.25(d、J=7.2Hz、1H)。
THF中で(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6、3.57g、18.0mmol)および1、1’−カルボニルジイミダゾール(CDI、7.29g、44.9mmol)の撹拌溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈させ、1Nのaq.HClで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留溶液にNH4OH(35mL、18.0mmol)を添加した。引き続いて、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を1Nのaq.HClを利用してpH7に中和させ、EtOAcで希釈させた。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.88g、40−50%)を収得した。mp195−196;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.99−2.03(m、1H)、2.24−2.33(m、1H)、2.35(d、1H、J=3.2Hz)、2.92−3.06(m、2H)、4.78(br s、2H)、4.79(td、1H、J=3.6、12.8Hz)、5.26(s、1H)、7.09(d、1H、J=7.6Hz)、7.21(t、1H、J=8.0Hz)、7.29(d、1H、J=8.0Hz)。
(1R、2S)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例7)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.3g、40−50%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.99−2.03(m、1H)、2.24−2.33(m、1H)、2.35(d、1H、J=3.2Hz)、2.92−3.06(m、2H)、4.78(br s、2H)、4.79(td、1H、J=3.6、12.8Hz)、5.26(s、1H)、7.09(d、1H、J=7.6Hz)、7.21(t、1H、J=8.0Hz)、7.29(d、1H、J=8.0Hz)。
8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例23)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.86g、40−50%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.99−2.05(m、1H)、2.27−2.31(m、1H)、2.34(d、J=3.3、1H)、2.98−3.05(m、2H)、4.76(br s、2H)、4.93(dt、J=3.6、12.6、1H)、5.24(t、J=2.4、1H)、7.07(d、J=7.5、1H)、7.19(t、J=7.7、1H)、7.27(d、J=7.3、1H)。
THF(10mL)中で(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(製造例27、0.48g、1.00mmol)の撹拌溶液にTBAF(THF中で1M、1.0mL、1.00mmol)を室温で添加した後、2時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(73mg、61%)を生成した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.91−1.98(m、1H)、2.02−2.10(m、1H)、2.74−2.81(m、1H)、2.95−3.03(m、1H)、4.28−4.31(m、1H)、4.76(br s、2H)、5.81(d、J=3.6、1H)、7.09(d、J=7.6、1H)、7.21(t、J=7.6、1H)、7.26−7.29(m、2H)。
(1S、2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(製造例30)を(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(製造例27)の代わりに使用することを除いて、実施例4に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(47mg、60%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.91−1.98(m、1H)、2.02−2.10(m、1H)、2.74−2.81(m、1H)、2.95−3.03(m、1H)、4.28−4.31(m、1H)、4.76(br s、2H)、5.81(d、J=3.6、1H)、7.09(d、J=7.6、1H)、7.21(t、J=7.6、1H)、7.26−7.29(m、2H)。
(1S、2R)−7−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例34)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、30%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.81−1.86(m、1H)、2.03−2.08(m、1H)、2.66−2.83(m、2H)、4.65(br s、1H)、4.83−4.87(m、1H)、5.44−5.48(m、1H)、6.44(br s、2H)、7.05(d、J=8.0、1H)、7.21(dd、J=10.2、2.4、1H)、7.37(d、J=2.4、1H)。
(1R、2S)−7−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例35)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、32%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.81−1.86(m、1H)、2.03−2.08(m、1H)、2.66−2.83(m、2H)、4.65(br s、1H)、4.83−4.87(m、1H)、5.44−5.48(m、1H)、6.44(br s、2H)、7.05(d、J=8.0、1H)、7.21(dd、J=10.2、2.4、1H)、7.37(d、J=2.4、1H)。
(1S、2R)−6−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例39)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.29g、46%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.79−1.81(m、1H)、2.01−2.07(m、1H)、2.70−2.85(m、2H)、4.62(s、1H)、4.77−4.79(m、1H)、5.44(s、1H)、6.42(br s、2H)、7.15(s、1H)、7.20(d、J=8.0、1H)、7.35(d、J=8.0、1H)。
(1R、2S)−6−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例40)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.22g、46%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.97−1.99(m、1H)、2.18−2.20(m、1H)、2.36−2.37(br s、1H)、2.81−2.83(m、1H)、2.95−2.97(m、1H)、4.72(br s、2H)、4.84−4.90(m、1H)、5.12−5.15(m、1H)、7.12−7.14(m、1H)、7.23−7.26(m、1H)、7.42−7.44(m、1H)。
(1S、2R)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例43)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(39mg、29%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.96−2.00(m、1H)、2.24(d、J=3.5、1H)、2.26−2.33(m、1H)、2.89−3.04(m、2H)、4.74(br s、2H)、4.95(dt、J=3.5、12.4、1H)、5.23−5.28(m、1H)、6.90−6.95(m、2H)、7.21−7.24(m、1H)。
(1R、2S)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例44)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.41g、41%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.72−1.74(m、1H)、2.09−2.24(m、1H)、2.77−2.97(m、2H)、4.58(d、J=12.4、1H)、4.94(s、1H)、5.29(d、J=4.8、1H)、6.52(br s、2H)、6.96−7.01(m、2H)、7.23−7.29(m、1H)。
(1S、2R)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例48)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.2g、37%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.68−1.72(m、1H)、2.07−2.18(m、1H)、2.84−2.88(m、2H)、4.43(dt、J=12.8、3.2、1H)、4.70−4.72(m、1H)、5.14(d、J=6.4、1H)、6.52(br s、2H)、6.98(t、J=7.6、1H)、7.16(d、J=7.6、1H)、7.72(d、J=6.8、1H)。
(1R、2S)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例49)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.4g、27%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.68−1.72(m、1H)、2.07−2.18(m、1H)、2.84−2.88(m、2H)、4.43(dt、J=12.8、3.2、1H)、4.70−4.72(m、1H)、5.14(d、J=6.4、1H)、6.52(br s、2H)、6.98(t、J=7.6、1H)、7.16(d、J=7.6、1H)、7.72(d、J=6.8、1H)。
(1S、2R)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例51)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.04g、35%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.90−1.94(m、1H)、2.02−2.08(m、1H)、2.65−2.70(m、1H)、2.76−2.79(m、1H)、4.75(d、J=3.7、1H)、5.12−5.16(m、1H)、5.82(br s、2H)、7.06−7.09(m、2H)、7.12−7.15(m、1H)、7.24−7.26(m、1H)。
(1R、2S)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例52)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.86g、36%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.90−1.94(m、1H)、2.02−2.08(m、1H)、2.65−2.70(m、1H)、2.76−2.79(m、1H)、4.75(d、J=3.7、1H)、5.12−5.16(m、1H)、5.82(br s、2H)、7.06−7.09(m、2H)、7.12−7.15(m、1H)、7.24−7.26(m、1H)。
(1S、2R)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例51)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.01g、34%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.90−1.93(m、1H)、2.01−2.07(m、1H)、2.60−2.64(m、1H)、2.71−2.77(m、1H)、3.44−3.49(m、1H)、5.70(d、J=10.1、1H)、5.92(br s、2H)、7.07−7.10(m、1H)、7.15−7.19(m、2H)、7.25−7.27(m、1H)。
(1R、2S)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例52)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.88g、36%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.90−1.93(m、1H)、2.01−2.07(m、1H)、2.60−2.64(m、1H)、2.71−2.77(m、1H)、3.44−3.49(m、1H)、5.70(d、J=10.1、1H)、5.92(br s、2H)、7.07−7.10(m、1H)、7.15−7.19(m、2H)、7.25−7.27(m、1H)。
実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、45%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.72−1.74(m、1H)、1.80−1.91(m、1H)、2.77−2.93(m、2H)、3.79−3.83(m、1H)、4.84(d、J=4.0、1H)、6.35(br s、2H)、7.12−7.14(m、1H)、7.25−7.31(m、2H)。
(1R、2S)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例7)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.4g、47%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.72−1.74(m、1H)、1.80−1.91(m、1H)、2.77−2.93(m、2H)、3.79−3.83(m、1H)、4.84(d、J=4.0、1H)、6.35(br s、2H)、7.12−7.14(m、1H)、7.25−7.31(m、2H)。
8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例23)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.98g、33%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.75−1.78(m、1H)、1.79−1.89(m、1H)、2.75−2.94(m、2H)、3.80−3.83(m、1H)、4.82(d、J=4.0、1H)、6.30(br s、2H)、7.11−7.15(m、1H)、7.27−7.32(m、2H)。
(1S、2R)−7−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例34)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.1g、32%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.93−1.98(m、1H)、2.04−2.09(m、1H)、2.76−2.92(m、2H)、3.75(br s、1H)、4.98−5.0(m、1H)、5.79(d、J=3.2、1H)、6.59(br s、2H)、7.19(d、J=8.4、1H)、7.23(d、J=2.0、1H)、7.3(dd、J=8.0、2.4、1H)。
(1R、2S)−7−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例35)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(2.3g、34%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.93−1.98(m、1H)、2.04−2.09(m、1H)、2.76−2.92(m、2H)、3.75(br s、1H)、4.98−5.0(m、1H)、5.79(d、J=3.2、1H)、6.59(br s、2H)、7.19(d、J=8.4、1H)、7.23(d、J=2.0、1H)、7.3(dd、J=8.0、2.4、1H)。
(1S、2R)−6−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例39)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.25g、40%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.79−1.81(m、1H)、1.87−1.89(m、1H)、2.68−2.73(m、1H)、2.86−2.91(m、1H)、5.04(s、1H)、5.60(s、1H)、6.48(br s、2H)、7.18−7.24(m、3H)。
(1R、2S)−6−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例40)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.19g、40%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.96−2.00(m、2H)、2.59−2.64(m、1H)、2.97−3.01(m、1H)、3.95−4.00(m、1H)、4.13−4.15(m、1H)、5.57(br s、2H)、5.81−5.85(m、1H)、7.07−7.12(m、2H)、7.29−7.32(m、1H)。
(1S、2R)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例43)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.65g、48%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.01−2.06(m、2H)、2.71−2.78(m、2H)、3.45−3.49(m、1H)、5.82(d、J=10.0、1H)、6.12(br s、2H)、6.91(dd、J=1.2、8.3、1H)、6.94(dd、J=1.2、7.8、1H)、7.20(dd、J=7.7、8.4、1H)
(1R、2S)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例44)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.45g、42%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.01−2.06(m、2H)、2.71−2.78(m、2H)、3.45−3.49(m、1H)、5.82(d、J=10.0、1H)、6.12(br s、2H)、6.91(dd、J=1.2、8.3、1H)、6.94(dd、J=1.2、7.8、1H)、7.20(dd、J=7.7、8.4、1H)
(1S、2R)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例48)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.6g、38%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.67−1.70(m、1H)、1.79−1.90(m、1H)、2.77−2.87(m、2H)、3.78−3.85(m、1H)、4.79(d、1H、J=3.2)、5.76(d、1H、J=2.8)、6.96−7.03(m、1H)、7.16−7.19(m、1H)、7.72−7.77(m、1H)。
(1R、2S)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例49)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.25g、39%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.67−1.70(m、1H)、1.79−1.90(m、1H)、2.77−2.87(m、2H)、3.78−3.85(m、1H)、4.79(d、1H、J=3.2)、5.76(d、1H、J=2.8)、6.96−7.03(m、1H)、7.16−7.19(m、1H)、7.72−7.77(m、1H)。
(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.72g、63%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.32(m、2H)、7.17(d、1H、J=6.96Hz)、6.44(br s、4H)、6.16(d、1H、J=2.88Hz)、4.78(dt、1H、J=3.36、12.80Hz)、2.96(m、2H)、2.05(m、1H)、1.83(m、1H)。
(1R、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例2)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.55g、68%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.32(m、2H)、7.17(d、1H、J=6.96Hz)、6.44(br s、4H)、6.16(d、1H、J=2.88Hz)、4.78(dt、1H、J=3.36、12.80Hz)、2.96(m、2H)、2.05(m、1H)、1.83(m、1H)。
(1R、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例4)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.95g、78%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.95−1.99(m、2H)、2.73−2.79(m、2H)、5.20−5.22(m、1H)、5.56(br s、4H)、5.87(d、1H、J=10.06Hz)、6.97(dd、1H、J=8.06、1.59Hz)、7.11(dd、1H、J=7.99、1.59Hz)、7.30(dd、1H、J=8.09、7.99Hz)。
(1S、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例6)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.45g、83%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.02−2.04(m、2H)、2.68−2.78(m、2H)、5.20−5.23(m、1H)、5.48(br s、4H)、5.86(d、1H、J=10.06Hz)、7.16(dd、1H、J=8.06、1.59Hz)、7.29(dd、1H、J=7.99、1.59Hz)、7.44(dd、1H、J=8.09、7.99Hz)。
(1R、2S)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例9)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.45g、83%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.02−2.05(m、2H)、2.71−2.74(m、2H)、5.22−5.25(m、1H)、5.92(br s、4H)、5.88(d、1H、J=3.69Hz)、7.10−7.14(m、2H)、7.39(dd、1H、J=8.27、1.46Hz)。
(1S、2R)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例10)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.89g、82%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.70−1.90(m、1H)、1.95−2.13(m、1H)、2.85−3.03(m、2H)、4.71−4.89(m、1H)、6.18(d、J=3.6Hz、1H)、6.47(br s、4H)、6.94−7.11(m、2H)、7.25−7.39(m、1H)。
(1R、2S)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例11)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.20g、80%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.70−1.90(m、1H)、1.95−2.13(m、1H)、2.85−3.03(m、2H)、4.71−4.89(m、1H)、6.18(d、J=3.6Hz、1H)、6.47(br s、4H)、6.94−7.11(m、2H)、7.25−7.39(m、1H)。
(1S、2R)−1−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例12)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.86g、67%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.92−1.98(m、1H)、2.13−2.19(m、1H)、2.98(d、J=6.8、1H)、4.11−4.16(m、1H)、4.64(br s、2H)、4.68(br s、2H)、5.03−5.06(m、1H)、6.12(s、1H)、6.99(t、J=7.2、1H)、7.15−7.17(m、1H)、7.80(d、J=7.2、1H)。
(1R、2S)−1−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例13)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.73g、65%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.92−1.98(m、1H)、2.13−2.19(m、1H)、2.98(d、J=6.8、1H)、4.11−4.16(m、1H)、4.64(br s、2H)、4.68(br s、2H)、5.03−5.06(m、1H)、6.12(s、1H)、6.99(t、J=7.2、1H)、7.15−7.17(m、1H)、7.80(d、J=7.2、1H)。
(1S、2R)−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例14)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.48g、80%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.98−2.01(m、2H)、2.68−2.77(m、2H)、5.20−5.25(m、1H)、5.76(d、J=10.1、1H)、5.88(br s、2H)、5.91(br s、2H)、7.07−7.12(m、2H)、7.19−7.23(m、1H)、7.25−7.28(m、1H)。
(1R、2S)−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例15)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.96g、75%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.98−2.01(m、2H)、2.68−2.77(m、2H)、5.20−5.25(m、1H)、5.76(d、J=10.1、1H)、5.88(br s、2H)、5.91(br s、2H)、7.07−7.12(m、2H)、7.19−7.23(m、1H)、7.25−7.28(m、1H)。
CH2Cl2(5mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1、0.5g、2.07mmol)の撹拌溶液にDIPEA(1.8mL、10.34mmol)およびMOM−Cl(0.78mL、10.34mmol)を0℃で順次に添加した。混合物を室温でゆっくり加温させた後、6時間撹拌した。生成混合物CH2Cl2で希釈させ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.53g、78%)を生成した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.79−1.88(m、1H)、2.10−2.24(m、1H)、2.83−2.96(m、1H)、2.96−3.05(m、1H)、3.29(s、3H)、4.62−4.70(m、1H)、4.72(d、J=6.0、1H)、4.86(d、J=5.6、1H)、5.03(d、J=1.6、1H)、6.56(br s、1H)、6.72(br s、1H)、7.12−7.18(m、1H)、7.25−7.35(m、2H)。
(1R、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例2)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.47.g、80%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.79−1.88(m、1H)、2.10−2.24(m、1H)、2.83−2.96(m、1H)、2.96−3.05(m、1H)、3.29(s、3H)、4.62−4.70(m、1H)、4.72(d、J=6.0、1H)、4.86(d、J=5.6、1H)、5.03(d、J=1.6、1H)、6.56(br s、1H)、6.72(br s、1H)、7.12−7.18(m、1H)、7.25−7.35(m、2H)。
(1R、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例4)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.85g、63%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.85−1.99(m、2H)、2.82−2.97(m、2H)、3.30(s、3H)、3.83−3.88(m、1H)、4.53(d、J=6.8Hz、1H)、4.81(d、J=6.8Hz、1H)、6.11(d、J=3.2Hz、1H)、6.33(br s、2H)、7.14 −7.16(m、1H)、7.27−7.33(m、2H)。
(1S、2R)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例10)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.08g、60%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.94−2.00(m、1H)、2.30−2.41(m、1H)、2.89−3.10(m、2H)、3.41(s、3H)、4.71(br s、2H)、4.78(d、J=6.4Hz、1H)、4.87(d、J=6.8Hz、1H)、4.92(td、J=12.4、3.2Hz、1H)、5.15(d、J=3.2Hz、1H)、6.88−6.94(m、2H)、7.19−7.24(m、1H)。
(1R、2S)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例11)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.24g、56%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.94−2.00(m、1H)、2.30−2.41(m、1H)、2.89−3.10(m、2H)、3.41(s、3H)、4.71(br s、2H)、4.78(d、J=6.4Hz、1H)、4.87(d、J=6.8Hz、1H)、4.92(td、J=12.4、3.2Hz、1H)、5.15(d、J=3.2Hz、1H)、6.88−6.94(m、2H)、7.19−7.24(m、1H)。
(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート(実施例18)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.58g、54%)を収得した。1H NMR 1.83−1.88(m、2H)、2.73−2.77(m、2H)、3.22(s、3H)、4.01−4.05(m、1H)、4.55−4.59(m、2H)、5.05(br s、2H)、5.81(d、1H、J=10.06Hz)、6.98−7.16(m、2H)、7.27−7.29(m、1H)。
(1R、2S)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート(実施例19)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.77g、55%)を収得した。1H NMR 1.83−1.88(m、2H)、2.73−2.77(m、2H)、3.22(s、3H)、4.01−4.05(m、1H)、4.55−4.59(m、2H)、5.05(br s、2H)、5.81(d、1H、J=10.06Hz)、6.98−7.16(m、2H)、7.27−7.29(m、1H)。
(1S、2R)−8−フルオロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート(実施例25)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.89g、57%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.91−2.01(m、1H)、2.02−2.18(m、1H)、2.82−2.94(m、1H)、2.97−3.08(m、1H)、3.43(s、3H)、3.94−4.03(m、1H)、4.50−4.45(m、3H)、4.93(d、J=7.2Hz、1H)、6.35(d、J=3.6Hz、1H)、6.87−6.97(m、2H)、7.20−7.28(m、1H)。
(1R、2S)−8−フルオロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート(実施例26)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.1g、58%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.91−2.01(m、1H)、2.02−2.18(m、1H)、2.82−2.94(m、1H)、2.97−3.08(m、1H)、3.43(s、3H)、3.94−4.03(m、1H)、4.50−4.45(m、3H)、4.93(d、J=7.2Hz、1H)、6.35(d、J=3.6Hz、1H)、6.87−6.97(m、2H)、7.20−7.28(m、1H)。
(1S、2R)−2−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート(実施例27)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.48g、収得率63%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.77−1.80(m、1H)、1.89−2.00(m、1H)、2.86−2.90(m、2H)、3.30(s、3H)、3.82−3.87(m、1H)、4.50(d、J=6.8Hz、1H)、4.83(d、J=6.8Hz、1H)、5.86(d、J=2.8Hz、1H)、6.36(br s、2H)、7.01(t、J=7.6Hz、1H)、7.18(d、J=7.6Hz、1H)、7.76(d、J=7.6Hz、1H)。
(1R、2S)−2−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート(実施例28)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.34g、収得率60%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.77−1.80(m、1H)、1.89−2.00(m、1H)、2.86−2.90(m、2H)、3.30(s、3H)、3.82−3.87(m、1H)、4.50(d、J=6.8Hz、1H)、4.83(d、J=6.8Hz、1H)、5.86(d、J=2.8Hz、1H)、6.36(br s、2H)、7.01(t、J=7.6Hz、1H)、7.18(d、J=7.6Hz、1H)、7.76(d、J=7.6Hz、1H)。
(1S、2R)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例11)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.87g、34%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.93−3.02(m、1H)、3.01−3.15(m、2H)、5.02−5.08(m、1H)、5.28(s、1H)、6.55(s、2H)、7.20−7.33(m、3H)。
(1R、2S)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例14)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.22g、48%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.93−3.02(m、1H)、3.01−3.15(m、2H)、5.02−5.08(m、1H)、5.28(s、1H)、6.55(s、2H)、7.20−7.33(m、3H)。
(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(製造例55)を(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(製造例27)の代わりに使用することを除いて、実施例4に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.86g、44%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.15−3.19(m、2H)、4.97−5.01(m、1H)、5.47(d、1H、J=6.57Hz)、6.11(br s、2H)、6.98−7.01(m、1H)、7.10−7.13(m、1H)、7.23−7.31(m、1H)。
(1S、2S)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(製造例57)を(1R、2R)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(製造例27)の代わりに使用することを除いて、実施例4に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.73g、41%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.15−3.19(m、2H)、4.97−5.01(m、1H)、5.47(d、1H、J=6.57Hz)、6.11(br s、2H)、6.98−7.01(m、1H)、7.10−7.13(m、1H)、7.23−7.31(m、1H)。
(1S、2R)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例60)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.11g、45%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.48(d、J=5.2、1H)、3.14−3.28(m、2H)、4.83(br s、2H)、5.31(q、J=6.4、1H)、5.48(t、J=5.2、1H)、6.96(t、J=8.6、1H)、7.06(d、J=7.6、1H)、7.26−7.33(m、1H)。
(1R、2S)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例61)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.10g、44%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.48(d、J=5.2、1H)、3.14−3.28(m、2H)、4.83(br s、2H)、5.31(q、J=6.4、1H)、5.48(t、J=5.2、1H)、6.96(t、J=8.6、1H)、7.06(d、J=7.6、1H)、7.26−7.33(m、1H)。
(1S、2R)−6−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例64)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.97g、41%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.09−3.11(m、2H)、4.97−5.01(m、1H)、5.39(d、1H、J=6.57Hz)、5.88(br s、2H)、7.23−7.30(m、2H)、7.35−7.39(m、1H)。
(1R、2S)−6−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例65)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.02g、43%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.09−3.11(m、2H)、4.97−5.01(m、1H)、5.39(d、1H、J=6.57Hz)、5.88(br s、2H)、7.23−7.30(m、2H)、7.35−7.39(m、1H)。
(1S、2R)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例68)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.58g、54%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.94(dd、J=8.0、15.8、1H)、3.13(dd、J=6.6、15.8、1H)、3.45−3.53(m、1H)、4.82−4.90(m、1H)、5.01(d、J=8.0、1H)、5.80(br s、2H)、7.09(d、J=1.6、1H)、7.57(d、J=1.58、1H)。
(1R、2S)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例69)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.45g、47%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.94(dd、J=8.0、15.8、1H)、3.13(dd、J=6.6、15.8、1H)、3.45−3.53(m、1H)、4.82−4.90(m、1H)、5.01(d、J=8.0、1H)、5.80(br s、2H)、7.09(d、J=1.6、1H)、7.57(d、J=1.58、1H)。
(1R、2S)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例72)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.28g、26%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.03(dd、J=6.7、15.6、1H)、3.08(dd、J=1.6、15.6、1H)、4.60−4.67(m、1H)、5.97(d、J=1.6、1H)、6.52(br s、2H)、7.22(dd、J=7.7、8.0、1H)、7.23(dd、J=1.6、8.0、1H)、7.28(dd、J=1.6、7.7、1H)。
(1S、2R)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例73)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.37g、34%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.03(dd、J=6.7、15.6、1H)、3.08(dd、J=1.6、15.6、1H)、4.60−4.67(m、1H)、5.97(d、J=1.6、1H)、6.52(br s、2H)、7.22(dd、J=7.7、8.0、1H)、7.23(dd、J=1.6、8.0、1H)、7.28(dd、J=1.6、7.7、1H)。
(1S、2R)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例11)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.22g、48%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.74(d、J=3.6、1H)、3.03−3.13(m、1H)、3.18−3.27(m、1H)、4.62−4.68(m、1H)、4.8(br s、2H)、6.09(d、J=5.6、1H)、7.16(d、J=7.2、1H)、7.21−7.32(m、2H)。
(1R、2S)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例14)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.87g、34%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.74(d、J=3.6、1H)、3.03−3.13(m、1H)、3.18−3.27(m、1H)、4.62−4.68(m、1H)、4.8(br s、2H)、6.09(d、J=5.6、1H)、7.16(d、J=7.2、1H)、7.21−7.32(m、2H)。
(1S、2R)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例68)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.25g、24%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.84(dd、J=7.6、16.4、1H)、3.01(dd、J=7.0、16.2、1H)、4.34−4.44(m、1H)、5.28(d、J=5.6、1H)、5.92(d、J=5.6、1H)、6.48(br s、2H)、7.33−7.37(m、1H)、7.43−7.47(m、1H)。
(1R、2S)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例69)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.34g、33%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.84(dd、J=7.6、16.4、1H)、3.01(dd、J=7.0、16.2、1H)、4.34−4.44(m、1H)、5.28(d、J=5.6、1H)、5.92(d、J=5.6、1H)、6.48(br s、2H)、7.33−7.37(m、1H)、7.43−7.47(m、1H)。
(1R、2S)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例72)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.59g、35%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.91(dd、J=8.0、15.6、1H)、3.14(dd、J=6.6、15.6、1H)、4.80−4.88(m、1H)、5.02(d、J=8.0、1H)、6.41(br s、2H)、7.11(dd、J=1.7、8.0、1H)、7.23(dd、J=1.7、7.7、1H)、7.26(dd、J=7.7、8.0、1H)。
(1S、2R)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例73)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.28g、26%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.91(dd、J=8.0、15.6、1H)、3.14(dd、J=6.6、15.6、1H)、4.80−4.88(m、1H)、5.02(d、J=8.0、1H)、6.41(br s、2H)、7.11(dd、J=1.7、8.0、1H)、7.23(dd、J=1.7、7.7、1H)、7.26(dd、J=7.7、8.0、1H)。
(1S、2R)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例60)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.08g、30%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.68(d、J=3.6、1H)、3.08(dd、J=7.0、15.8、1H)、3.23(dd、J=6.8、16.0、1H)、4.67−4.73(m、1H)、4.80(br s、2H)、6.16(d、J=5.2、1H)、6.94−6.98(m、1H)、7.08(d、J=7.2、1H)、7.32−7.37(m、1H)。
(1R、2S)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジオール(製造例61)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.11g、40%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.68(d、J=3.6、1H)、3.08(dd、J=7.0、15.8、1H)、3.23(dd、J=6.8、16.0、1H)、4.67−4.73(m、1H)、4.80(br s、2H)、6.16(d、J=5.2、1H)、6.94−6.98(m、1H)、7.08(d、J=7.2、1H)、7.32−7.37(m、1H)。
(1S、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例51)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.22g、65%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.15−3.29(m、2H)、3.45(s、3H)、4.73(br s、2H)、4.81(d、J=6.4Hz、1H)、4.92(d、J=6.4Hz、1H)、5.23−5.30(m、2H)、7.14−7.16(m、1H)、7.23−7.25(m、2H)。
(1R、2S)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例52)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.13g、62%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.15−3.29(m、2H)、3.45(s、3H)、4.73(br s、2H)、4.81(d、J=6.4Hz、1H)、4.92(d、J=6.4Hz、1H)、5.23−5.30(m、2H)、7.14−7.16(m、1H)、7.23−7.25(m、2H)。
(1S、2R)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例55)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.28g、45%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.99(dd、J=6.8、15.6、1H)、3.15(dd、J=6.8、15.6、1H)、3.30(s、3H)、4.67(q、J=6.5、2H)、5.07−5.16(m、1H)、5.24(d、J=4.8、1H)、6.53−6.78(br s、2H)、7.05(t、J=8.8、1H)、7.13(d、J=7.6、1H)、7.32−7.38(m、1H)。
(1R、2S)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例56)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.14g、45%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.99(dd、J=6.8、15.6、1H)、3.15(dd、J=6.8、15.6、1H)、3.30(s、3H)、4.67(q、J=6.5、2H)、5.07−5.16(m、1H)、5.24(d、J=4.8、1H)、6.53−6.78(br s、2H)、7.05(t、J=8.8、1H)、7.13(d、J=7.6、1H)、7.32−7.38(m、1H)。
(1S、2R)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(実施例63)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.44g、62%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.10−3.24(m、2H)、3.40(s、3H)、4.41−4.50(m、1H)、4.66(d、J=6.8、1H)、4.84(d、J=6.8、1H)、4.99(br s、2H)、6.27(d、J=5.6、1H)、7.14(d、J=6.8、1H)、7.20−7.29(m、2H)。
(1R、2S)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(実施例64)を(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート(実施例1)の代わりに使用することを除いて、実施例40に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.62g、68%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.10−3.24(m、2H)、3.40(s、3H)、4.41−4.50(m、1H)、4.66(d、J=6.8、1H)、4.84(d、J=6.8、1H)、4.99(br s、2H)、6.27(d、J=5.6、1H)、7.14(d、J=6.8、1H)、7.20−7.29(m、2H)。
(1S、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例51)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.22g、48%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.96−3.01(m、1H)、5.30(q、1H、J=6.8Hz)、6.16(d、1H、J=5.6Hz)、6.51(br s、4H)、7.27−7.38(m、3H)。
(1R、2S)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例52)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.15g、41%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.96−3.01(m、1H)、5.30(q、1H、J=6.8Hz)、6.16(d、1H、J=5.6Hz)、6.51(br s、4H)、7.27−7.38(m、3H)。
(1R、2S)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(実施例61)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.45g、80%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.88(dd、J=3.8、16.6、1H)、3.24(dd、J=5.8、16.6、1H)、5.33−5.37(m、1H)、6.00(d、J=5.2、1H)、6.62(br s、4H)、7.25−7.32(m、2H)、7.38(dd、J=1.2、7.6、1H)。
(1S、2R)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート(実施例62)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.49g、83%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.88(dd、J=3.8、16.6、1H)、3.24(dd、J=5.8、16.6、1H)、5.33−5.37(m、1H)、6.00(d、J=5.2、1H)、6.62(br s、4H)、7.25−7.32(m、2H)、7.38(dd、J=1.2、7.6、1H)。
(1S、2R)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例57)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.56g、78%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.88(dd、J=4.4、16.4、1H)、3.17(dd、J=6.0、16.4、1H)、5.27−5.34(m、1H)、5.92(d、J=5.2、1H)、6.38−6.75(m、4H)、7.28−7.38(m、3H)。
(1R、2S)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例58)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.48g、75%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.88(dd、J=4.4、16.4、1H)、3.17(dd、J=6.0、16.4、1H)、5.27−5.34(m、1H)、5.92(d、J=5.2、1H)、6.38−6.75(m、4H)、7.28−7.38(m、3H)。
(1S、2R)−5、7−ジクロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例59)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(1.1g、83%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.96(dd、J=6.8、16.4、1H)、3.25(dd、J=7.2、16.4、1H)、5.25−5.32(m、1H)、6.14(d、J=5.6、1H)、6.55(s、4H)、7.39−7.42(m、1H)、7.47−7.50(m、1H)。
(1R、2S)−5、7−ジクロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例60)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.89g、81%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.96(dd、J=6.8、16.4、1H)、3.25(dd、J=7.2、16.4、1H)、5.25−5.32(m、1H)、6.14(d、J=5.6、1H)、6.55(s、4H)、7.39−7.42(m、1H)、7.47−7.50(m、1H)。
(1S、2R)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例55)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.85g、77%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.94(dd、J=5.8、16.2、1H)、3.22(dd、J=4.6、18.2、1H)、5.30(q、J=5.9、1H)、6.22(d、J=5.2、1H)、6.53(br s、4H)、7.05(t、J=8.8、1H)、7.14(d、J=7.6、1H)、7.34−7.39(m、1H)。
(1R、2S)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート(実施例56)を(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジオール(製造例6)の代わりに使用することを除いて、実施例1に記載したものと実質的に同じ方法を行い、表題化合物(0.94g、78%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ2.94(dd、J=5.8、16.2、1H)、3.22(dd、J=4.6、18.2、1H)、5.30(q、J=5.9、1H)、6.22(d、J=5.2、1H)、6.53(br s、4H)、7.05(t、J=8.8、1H)、7.14(d、J=7.6、1H)、7.34−7.39(m、1H)。
THF(21mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−1−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例76、0.9g、4.42mmol)の撹拌溶液に1、1’−カルボニルジイミダゾール(1.4g、8.84mmol)を室温で14時間添加した。混合物にNH4OH(14.5mL、88.30mmol)を添加した後、混合物を室温で14時間撹拌した。生成混合物を1Nのaq.HClを使用してpH7に中和させ、EtOAcで抽出した。混合有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.9g、収得率84%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.78−1.83(m、1H)、1.98−2.13(m、1H)、2.81−2.96(m、2H)、3.57(s、3H)、4.63−4.64(m、1H)、4.71(td、J=12.5、3.3Hz、1H)、7.11−7.13(m、1H)、7.26(t、J=7.6Hz、1H)、7.31−7.33(m、1H)。
THF(24mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−1−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例76、1.0g、4.75mmol)の撹拌溶液に1、1’−カルボニルジイミダゾール(1.0g、9.50mmol)を室温で14時間添加した。混合物にイソプロピルアミン(0.8mL、9.50mmol)を添加した後、混合物を室温で14時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.9g、収得率83%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.07(d、J=6.4Hz、6H)、1.80−1.82(m、1H)、2.03−2.09(m、1H)、2.81−2.96(m、2H)、3.56(s、3H)、3.61−3.65(m、1H)、4.65−4.66(m、1H)、4.73(td、J=12.5、3.3Hz、1H)、7.11−7.13(m、1H)、7.26(t、J=7.6Hz、1H)、7.31−7.32(m、1H)。
THF(46mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−オール(製造例78、2.3g、9.27mmol)の撹拌溶液に1、1’−カルボニルジイミダゾール(3.0g、18.54mmol)を室温で14時間添加した。混合物にイソプロピルアミン(1.6mL、18.54mmol)を添加した後、混合物を室温で14時間撹拌した。生成混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.5g、収得率92%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.07−1.09(m、6H)、1.83−1.86(m、1H)、2.13−2.20(m、1H)、2.86−2.95(m、1H)、2.99−3.04(m、1H)、3.29(s、3H)、3.61−3.67(m、1H)、4.66−4.70(m、2H)、4.86(d、J=6.0Hz、1H)、5.07(d、J=1.6Hz、1H)、7.14−7.20(m、2H)、7.26−7.33(m、2H)。
MeOH(24mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルイソプロピルカルバメート(実施例89、1.6g、4.85mmol)の撹拌溶液に6NのHCl溶液(3.2mL、19.08mmol)を室温で14時間添加した。生成混合物を飽和NaHCO3で中和させ、EtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.2g、収得率87%)を収得した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.05−1.09(m、6H)、1.71−1.74(m、1H)、2.08−2.20(m、1H)、2.82−2.96(m、2H)、3.60−3.65(m、1H)、4.61(td、J=12.7、3.3Hz、1H)、4.94(br s、1H)、5.23(d、J=6.0Hz、1H)、7.09−7.12(m、2H)、7.22−7.30(m、2H)。
MeOH(73mL)中で(1S、2R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート(製造例79、2.9g、7.29mmol)の撹拌溶液に6NのHCl溶液(2.4mL、14.57mmol)を室温で14時間添加した。生成混合物を飽和NaHCO3で中和させ、EtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮された残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(1.8g、収得率89%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.16−1.18(m、6H)、1.92−1.98(m、2H)、2.79−2.88(m、1H)、2.93−2.97(m、1H)、3.67(s、1H)、3.81−3.90(m、1H)、4.02−4.04(m、1H)、4.71(d、J=7.2Hz、1H)、6.13(d、J=3.2Hz、1H)、7.07(d、J=7.2Hz、1H)、7.19−7.27(m、2H)。
THF(13mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート(製造例91、0.9g、3.00mmol)の撹拌溶液にポタシウムtert−ブトキシド(0.5g、4.49mmol)を0℃で少しずつ添加した後、10分間撹拌した。混合物にCH3I(0.9mL、14.98mmol)を0℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(0.5g、収得率55%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、6H)、1.94−2.07(m、2H)、2.82−2.89(m、1H)、2.96−3.01(m、1H)、3.45(td、J=11.7、3.7Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.84(br s、1H)、6.42(d、J=1.6Hz、1H)、7.05(d、J=7.6Hz、1H)、7.19(t、J=7.8Hz、1H)、7.27(d、J=6.0Hz、1H)。
ジクロロメタン(14mL)中で(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート(実施例91、0.8g、2.83mmol)の撹拌溶液にジイソメチルプロピルエチルアミン(1.8mL、14.13mmol)を0℃で添加した後、20分間撹拌した。混合物にクロロメチルメチルエーテル(1.1mL、14.13mmol)を0℃で添加した。反応が完了すると、生成混合物を水でクエンチさせ、EtOAcで希釈させ、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(0.5g、収得率49%)を収得した。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ1.15(d、J=6.4Hz、6H)、1.92−1.96(m、1H)、2.02−2.13(m、1H)、2.87−2.93(m、1H)、2.95−3.03(m、1H)、3.44(s、3H)、3.83−3.84(m、1H)、3.96(td、J=12.4、3.6Hz、1H)、4.47(br s、1H)、4.63(d、J=7.2Hz、1H)、5.01(d、J=7.2Hz、1H)、6.33(br s、1H)、7.06(d、J=7.6Hz、1H)、7.20(t、J=7.8Hz、1H)、7.26−7.28(m、1H)。
雄性スプラーグドーリーラット(230〜250g、Orient Bio、韓国)を手術前に最小3日間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度を各々24±2℃および50±10%に維持した。術後にモデルの手術を実行する手続にBrennan et al(1996)を適用した。まず、アロディニアを有するラット(8g未満の閾値)を前−von Frey試験から除外した。術後手術(post−operation surgery)中に、ラットを2%イソフルランで気体麻酔させた。ラットを37℃の暖かい板に、顔が下を向いた状態で体を伏せることで、低体温症から保護した。後足の同側性足底(左側)を10%ポビドン−アイオダイン溶液で消毒して準備した。1cmの縦方向切開を10番ブレードで皮膚および足の同側性足底側の筋膜を貫通して、かかとの近位端の下0.5cmから足指まで拡張して実施した。ラットの足底筋肉を持ち上げて縦方向に切開した。軽く圧力を加えて止血させた後に、皮膚を4−0 Dafilonの2個マットレス縫合して裏返した。
カルバメート誘導体化合物の疼痛緩和効果を確認するために、Fischer,L.G.et al.(2008)を参照してねじれ試験を行った。
対照群(%対照)に対する相対値を計算し、表3に示した。
雄性スプラーグドーリーラット(100〜130g、Orient Bio、韓国)を実験前に1週間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度は、各々24±2℃および50±10%に維持した。神経病手術(SNL、脊椎神経結紮)モデルをKimおよびChung(1992)に記載の方法に従って実施した。簡略に、動物をイソフルランで気体麻酔させた。左側の腰椎管神経(lumbar spinal nerves)L5およびL6を分離し、6−0シルク糸で堅く縛り付けた。けがした筋肉をCatgut(登録商標)chrome 3/0糸で縫合し、皮膚をDafilon 3/0糸で縫合した。疑似対照群を脊髄神経を露出することと同じ方法で準備するが、L5およびL6神経は、縛り付けなかった。ビヒクル対照群の準備は、ビヒクル対照群内に化合物なしにビヒクルを投与したことを除いて、化合物で処理された群と同一にした。
雄性スプラーグドーリーラット(210〜250g、Nara Bio、韓国)を手術前に1週間慣らし、実験中に食べ物および水を自由に食べるようにした。温度および湿度は、各々24±2℃および50±10%に維持した。
カルバメート化合物の疼痛緩和効果を調査するために、熱板試験をNeuroscience;Behavioral Neuroscience Unit 8.9の現在のプロトコルを参照して行った。
カルバメート化合物の疼痛緩和効果を確認するために、テールフリック試験をNeuroscience;Behavioral Neuroscience Unit 8.9の現在のプロトコルを参照して行った。
MES試験(G.Villetti et al.Neuropharmacology 40(2001)866〜878参照)で、11A衝撃機(IITC life Science Company)により供給される電気刺激(試験動物のうちマウス:50mA、60Hz、0.2秒およびラット:150mA、60Hz、0.2秒)を角膜電極を介して伝達させた。ピークタイムで任意の電気衝撃が加えられるすべてのマウスまたはラットを試験前に経口に適用される食塩溶媒で製造された20%tween80に溶解した各試験化合物サンプルで処理した。MES試験で試験動物の後足が直線に伸びることが観察されないと、これらの結果は、試験サンプルが抗てんかん活性を有することを示す。動物の50%が発作から保護される各々の用量(ED50)を測定するために、試験サンプルの3回用量を動物9〜18匹(用量当たり3〜6匹のマウス)に経口投与した。ED50値(中間有効濃度)を用量−反応関係であるリッチフィールドおよびウィルコクソンログ−プロビット(Litchfield and Wicoxon log−probit)方法で算出した。実験動物である雄性ICRマウスおよび雄性SDラットは、韓国のOrientBio、SamtakoまたはNara biotechから購入し、4〜5日間ケージ内で収容した(ケージ当たり4〜5匹のマウスまたは3匹のラット)。マウスの体重範囲は、19gと25gの間であり、ラットの体重範囲は、100gと130gの間である。収得した結果を下記表8および表9に示した。
この実験で、各々の試験化合物サンプルを生物学的実験例1に記載したように調製し、試験動物(マウス;ICRまたはラット;SD)に腹膜内投与し;実験動物である雄性SDラットを韓国のOrientBioまたはNara biotech社から購入し、4〜5日間ケージ当たり4〜5匹のマウスを収容した。マウスは、体重範囲が19g〜26gの間であるものを使用し、ラットは、体重範囲が100g〜130gの間であるものを使用した。投与からピークタイム(0.5、1、2および4時間)後に、97%間欠的けいれんを誘導できる濃度でPTZ(ペンチレンテトラゾール)を皮下投与した(マウス:100〜110mg/kg・bw、10μL/gまたはラット:90〜110mg/kg・bw、2μL/g)。間代発作がPTZ投与動物で少なくとも30分間観察されないと、試験化合物が抗−てんかん活性を有すると見なされ得る。中間有効濃度(ED50)は、濃度(全体三つの異なる濃度)当たり6匹の動物を使用して決定し、用量−反応関係であるリッチフィールドおよびウィルコクソンログ−プロビット方法で算出した。収得した結果を下記表8および表9に示した。
予防試験(Prevention test)
体重が175gの雄性スプラーグドーリーラット(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に使用し、4〜5日間ケージ当たり3匹のラットを収容した。SEの前日に、ラットに127mg/kgのリチウムクロリド(Sigma,St.Louis,MO,U.S.A.)を腹腔内投与(i.p.)した。投与18〜20時間程度後に、ラットに97%間欠的けいれんを誘導できる濃度でピロカルピン(Sigma,30〜43mg/kg)を腹腔内注入した。2mg/kgのメチル−スコポラミン(Sigma)をピロカルピン投与の30分前に腹腔内注入して、末梢コリン受容体に対するムスカリン性拮抗剤の効果を遮断した。試験薬物を20%tween80(Sigma)に溶解させた。
神経保護モデルで発作誘発方法は、発作が発病(ラシーンスケール4〜5)された後、30分に化合物をip経路で投与することを除いて、リチウム−ピロカルピン誘導てんかん試験(LI−PILO検査)と同一である。14日間体重および死亡率をモニタリングした。
実験で行動発作を誘発するようにピクロトクシン(PIC)を使用した。体重19〜26g(マウス)のICRマウス(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に使用した。試験物質は、マウスの重量当たり10μL/gの体積で腹腔内(ip)経路で投与した。試験物質の薬理学的効果を評価して対照群(n=6)と試験群(n=6)を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピークタイムは、0.5、1、2、4時間試験物質を無作為用量で投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ED50をピークタイムで他の用量を投与して決定した。薬物(PIC)を0.9%食塩水に溶解させ、10μL/g(マウス)の体重の体積で首の正中線で皮膚の垂れたシワ内に97%で間代発作を発生させる化学物質(PIC)の用量であるCD97(けいれん性用量97%)で皮下(s.c.)投与した。引き続いて、前記動物を観察ケージに移し、45分間継続して観察した。間代発作は、対照群の約97%で導き出された。保護は、45分以上の観察期間にわたって間代発作が完全欠神さりたものとして定義した。対照群の50%に全身性けいれん発作に対して保護する必要がある化合物の有効量(すなわちED50)は、SPSSソフトウェアプログラム(SPSS Inc.)を使用してログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表10に示した(参考;White H.S.,J.H.Woodhead、K.S.Wilcox,J.P.Stables,H.J.Kupferberg、and H.H.Wolf.General Principles;Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs.In:R.H.Levy、R.H.Mattson、B.S.Meldrum、and E.Perucca,eds.Antiepileptic Drugs,5th Ed.Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia 2002:pp.36−48)。
本研究に体重19〜26gの雄性ICRマウス(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を使用した。試験物質を10ul重量の体積で腹腔内経路で投与した。すべての試験物質の薬理学的効果を評価して、試験群(n=6)と対照群(n=6)を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピークタイムを0.5および1時間試験物質を無作為用量で投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ED50をピークタイムで他の用量を投与して決定した。BICを0.9%食塩水に溶解させ、10μL/gの体重の体積で首の正中線で皮膚の垂れたシワ内に97%で間代発作を発生させるBICの用量であるCD97(けいれん性用量97%)で皮下(s.c.)投与した。引き続いて、前記動物を観察ケージに移し、30分間継続して観察した。間代発作は、対照群の約95%で導き出された。保護は、30分の観察期間にわたって間代発作が完全欠神されたものとして定義した。対照群の50%に全身性けいれん発作に対して保護する必要がある化合物の有効量(すなわちED50)は、エクセル2007(Microsoft)を使用してログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表11に示した
体重85〜100gの雄性スプラーグドーリーラット(韓国のOrient Bio Inc.から購入)を本研究に使用した。MES試験は、Rodent Shocker Type221(Hugo Sachs Elektronik,Germany)により考案された電気衝撃発作装置を使用した。キンドリングされた(kindled)ラットモデルにラシーンスケール(Racine,1972)で点数化される5段階の発作が誘発されるまで21日間毎2回電気刺激(8mA、60Hz、2s、角膜電極)を実施した。キンドリングされたラットを試験物質の投与前に1時間以上絶食させ、試験条件に適応させた。薬物を体重当たり4μL/gの体積で経口投与した。角膜キンドリングラットモデル試験は、全身性欠神発作(generalized absence seizure)または躁鬱病に対するモデルであり、発作または躁鬱病の拡散を予防する化合物を確認する。衝撃強度は、8mA、60Hzに設定し、持続時間は、2秒に設定した。一滴の塩水を各眼に入れ、電極を眼に位置させて、直ちに衝撃を加えた。試験物質の薬理学的効果を評価して、試験群(n=6)と対照群(n=6)を比較した。対照群は、ビヒクルのみを投与した。ピーク時間は、試験物質を無作為用量で0.5、1、2、4時間投与して決定した。最大保護時間をピークタイムとして定義し、ED50をピークタイムで他の用量を投与して決定した。対照群の50%(ED50)まで発作から保護するために必要な化合物の有効量をSPSSソフトウェアプログラム(SPSS Inc.)を利用したログプロビット分析で決定した。収得した結果を下記表12に示した(参照;Ewart A.William E.Bondinell(1991))。Anticonvulsant profiles of the potent and orally active GABA uptake inhibitors SK&F 89976−A and SK&F 100330−A and four prototype antiepileptic drugs in mice and rats.Epilepsia、32:569−577./Hinko C.N.,Crider A.M.、Kliem M.A.,Steinmiler C.L.,Seo T.H.,Bin Ho.、Venkatarangan P.,El−Assadi A.A.,Chang H.,Burns C.M.、Tietz E.I.、Andersen P.H.,Klitgaard H.(1996)。Anticonvulsant activity of novel derivatives of 2− and 3−pieridinecarboxylix acid in mice and rats.Neuropharmacology,35:1721−1735)。
本研究に定期妊娠したスプラーグドーリーラット(Nara biotech、ソウル、韓国)の雄性の子供を使用した。動物の準備および手術手続は、前述した通りである(Scantlebury et al.,2010)。生後3日に(PN3)、ドキソルビシン(右側の脳血管内)および脂質多糖類(右側の頭頂葉内)をイソフルラン麻酔下で定位的に(stereotactically)注入した。PN4に、ラットを記載されたようにビデオモニタリングのために分離した(Scantlebury et al.,2010)。モニタリングセッションは、注入前に1時間および注入後に5時間よりなる。試験物質を10μL/g重量の体積で皮下投与した。行動けいれん(Behavioral spasms)をすべての四肢および身体の曲げ(flextion)または伸張(extension)姿勢に対する突然で且つ同期的な高振幅(synchronous high−amplitude)の動きと見なした。非同期的な四肢の動きを有したり、元の位置に戻そうとする試みるように見える曲げたり伸張する場合は、偽陽性(false−positive)の場合を最小化するために排除させた(参考;Scantlebury M.H.,Galanopoulou A.G.,Chudomelova L.,Raffo E.,Betancourth D.and Moshe S.L.(2010)。A model of symptomatic infantile spasms syndrome.Neurobiol.Dis.37:604−612./Ono T.,Moshe S.L.and Galanopoulou A.G.(2011)。Carisbamate acutely suppresses spasm in a rat model of symptomatic infantile spasms.Epilepsia 52:1678−1684.)。試験結果を図2に示した。
Claims (16)
- 化学式1を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
[化学式1]
ここで、
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素およびハロゲンよりなる群から選択され;
AおよびBは、それぞれ独立して、
および−OR7よりなる群から選択され、
AおよびBの少なくとも1つは
であり、;
R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、およびC1−C10アルキルよりなる群から選択され;
R7は、水素、C1−C10アルキル、およびC1−C5アルコキシC1−C5アルキルよりなる群から選択され;
lは、0であり;
mは、1または2であり;
ただし、化学式1中、R 1 、R2、R3およびR4が水素であり、AはOHであり、BはOC(O)NR5R6であり、R5はHであり、R6はHであり、lは0であり、mは1である場合を除く。 - R1、R2、R3およびR4が、それぞれ独立して、水素、F、Br、ClおよびIよりなる群から選択され; R1、R2、R3およびR4が水素である場合、l+mは、1でない、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 一つ以上のAおよびBが
であり;R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、およびC1−C10アルキルよりなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびt−ブチルよりなる群から選択される、 請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシメチル(MOM)、およびエトキシエチル(EE)から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5およびR6が、それぞれ独立して、水素、およびイソプロピルよりなる群から選択され;および
R7が、水素、メチル、およびメトキシメチル(MOM)から選択され;および
lおよびmが、独立して、0〜2の整数である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 一つ以上のAおよびBが
であり;lが0の整数であれば、mは、1または2の整数であるか;または、mが0の整数であれば、lは、1または2の整数である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化合物が、
(1)(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(2)(1R、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(3)(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメートおよび(1R、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメートのラセミ体;
(4)(1R、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(5)(1S、2S)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(6)(1S、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(7)(1R、R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(8)(1S、2R)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(9)(1R、2S)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(10)(1S、2R)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(11)(1R、2S)−8−フルオロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(12)(1S、2R)−1−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(13)(1R、2S)−1−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(14)(1S、2R)−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(15)(1R、2S)−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(16)(1S、2R)−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(17)(1R、2S)−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(18)(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(19)(1R、2S)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(20)(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメートおよび(1R、2S)−8−クロロ−2−ヒドロキ シ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメートのラセミ体;
(21)(1S、2R)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(22)(1R、2S)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(23)(1S、2R)−6−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(24)(1R、2S)−6−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(25)(1S、2R)−8−フルオロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(26)(1R、2S)−8−フルオロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(27)(1S、2R)−2−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(28)(1R、2S)−2−ヒドロキシ−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(29)(1S、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(30)(1R、2S)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(31)(1R、2R)−8−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(32)(1S、2R)−7−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(33)(1R、2S)−6−クロロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(34)(1S、2R)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(35)(1R、2S)−8−フルオロ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(36)(1S、2R)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(37)(1R、2S)−8−ヨード−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(38)(1S、2R)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(39)(1R、2S)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1、2−ジイルジカルバメート;
(40)(1S、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(41)(1R、2S)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(42)(1R、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(43)(1S、2R)−8−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(44)(1R、2S)−8−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(45)(1S、2R)−8−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(46)(1R、2S)−8−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(47)(1S、2R)−8−フルオロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(48)(1R、2S)−8−フルオロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(49)(1S、2R)−8−ヨード−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(50)(1R、2S)−8−ヨード−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルカルバメート;
(51)(1S、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(52)(1R、2S)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(53)(1R、2R)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(54)(1S、2S)−7−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(55)(1S、2R)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(56)(1R、2S)−7−フルオロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(57)(1S、2R)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(58)(1R、2S)−6−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(59)(1S、2R)−5、7−ジクロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(60)(1R、2S)−5、7−ジクロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(61)(1R、2S)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(62)(1S、2R)−4−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(63)(1S、2R)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(64)(1R、2S)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(65)(1S、2R)−5、7−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(66)(1R、2S)−5、7−ジクロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(67)(1R、2S)−4−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(68)(1S、2R)−4−クロロ−1−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(69)(1S、2R)−7−フルオロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(70)(1R、2S)−7−クロロ−2−ヒドロキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(71)(1S、2R)−7−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(72)(1R、2S)−7−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(73)(1S、2R)−7−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(74)(1R、2S)−7−フルオロ−1−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルカルバメート;
(75)(1S、2R)−7−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(76)(1R、2S)−7−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルカルバメート;
(77)(1S、2R)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(78)(1R、2S)−7−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(79)(1R、2S)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(80)(1S、2R)−4−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(81)(1S、2R)−6−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(82)(1R、2S)−6−クロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(83)(1S、2R)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(84)(1R、2S)−5、7−ジクロロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(85)(1S、2R)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(86)(1R、2S)−7−フルオロ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1、2−ジイルジカルバメート;
(87)(1S、2R)−8−クロロ−1−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルカルバメート;
(88)(1S、2R)−8−クロロ−1−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルイソプロピルカルバメート;
(89)(1S、2R)−8−クロロ−1−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルイソプロピルカルバメート;
(90)(1S、2R)−8−クロロ−1−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−2−イルイソプロピルカルバメート;
(91)(1S、2R)−8−クロロ−2−ヒドロキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート;
(92)(1S、2R)−8−クロロ−2−メトキシ−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イルイソプロピルカルバメート;および
(93)(1S、2R)−8−クロロ−2−(メトキシメトキシ)−1、2、3、4−テトラヒドロナフタレン−1−イル−イルイソプロピルカルバメートよりなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1または2に記載の化学式1を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として治療学的に有効な量で含む薬学組成物。
- CNS疾患は、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶喪失関連疾患、精神疾患、運動障害、神経変性疾患、自閉スペクトラム症、プリオン病および脳卒中から選択される前記CNS疾患および/または疼痛を予防または治療するための、請求項9に記載の薬学組成物。
- 疼痛が、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、炎症性疼痛、病的疼痛、神経病性疼痛、癌疼痛、術後疼痛、三叉神経痛、特発性疼痛、糖尿神経病性疼痛および偏頭痛から選択される一つ以上である、請求項10に記載の薬学組成物。
- てんかんが、難治性てんかん(intractable epilepsy)、局在関連てんかん(localization−related epilepsy)、皮質性てんかん(cortical epilepsy)、前頭葉てんかん(frontal lobe epilepsy)、頭頂葉てんかん(parietal lobe epilepsy)、後頭葉てんかん(occipital lobe epilepsy)、側頭葉てんかん(temporal lobe epilepsy)、全身性てんかん(generalized epilepsy)およびこれらの症候群である、請求項10に記載の薬学組成物。
- てんかん関連症候群が、てんかん性発作(epileptic seizure)、難治性局在関連てんかん(intractable localization−related epilepsy)、難治性二次全身発作(intractable secondary generalized seizure)、難治性複雑部分発作(intractable complex partial seizure)または難治性てんかん重積状態(intractable status epilepticus)である、請求項10に記載の薬学組成物。
- 小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群が、良性ミオクロニーてんかん(Benign Myoclonic Epilepsy、BME)、境界性乳児重症ミオクロニーてんかん(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy Borderland、SMEB)、重症乳児多発局所性てんかん(Severe Infantile Multifocal Epilepsy、SIMFE)および全身性強直性間代性発作を有する難治性小児期てんかん(IntractableCHildhood Epilepsy with Generalized Tonic Clonic Seizure、ICE−GTC)、ドラベ症候群(Dravet syndrome、Ds)、乳児重症ミオクロニーてんかん(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy、SMEI)、良性新生児痙攣(Benign neonatal convulsion)、良性新生児家族性けいれん(Benign neonatal familial convulsion)、各種の新生児発作(Miscellaneous neonatal seizure)、熱性発作(Febrile seizure)、早期乳児てんかん性脳症(Early infantile epileptic encephalopathy)、早期ミオクロニー脳症(Early myoclonic encephalopathy)、乳児けいれん(Infantile spasm)、ウェスト症候群(West syndrome)、乳児重症ミオクロニーてんかん(Severe myoclonic epilepsy of infancy)、乳児良性ミオクロニーてんかん(Benign myoclonic epilepsy of infancy)、乳児良性部分てんかん(Benign partial epilepsy of infancy)、良性新生児家族性けいれん(Benign infantile familial convulsion)、症候性/潜因性部分てんかん(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies)、ミオクロニー欠神てんかん(Epilepsy with myoclonic absences)、レノックス・ガストー症候群(Lennox−Gastaut syndrome)、ミオクロニー失立発作てんかん(Epilepsy with myoclonic−astatic seizure)(ドゥーゼ症候群、Doose syndrome)、後天性てんかん性失語症(Acquired epileptic aphasia)(ランドークレフナー症候群、Landaw−Kleffner syndrome)、徐波睡眠期に持続性棘徐波を示すてんかん(Epilepsy with continuous spike−wave during low−wave sleep)、胃けいれんおよび視床下部過誤腫(Epilepsy with gastric seizures and hypothalamic hamartoma)を有するてんかん、症候性/潜因性部分てんかん(Symptomatic/cryptogenic partial epilepsies)および小児期欠神てんかん(Childhood absence epilepsy)よりなる群から選択される、請求項10に記載の薬学組成物。
- 化合物が、ラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、鏡像異性体の混合物または部分立体異性体の混合物の形態である、請求項10に記載の薬学組成物。
- CNS疾患は、てんかんまたはてんかん関連症候群、小児てんかんまたは小児てんかん関連症候群、記憶喪失関連疾患、精神疾患、運動障害、神経変性疾患、自閉スペクトラム症、プリオン病および脳卒中から選択されるCNS疾患および/または疼痛を予防または治療するための医薬を製造するための、請求項1または2に記載の化学式Iを有する化合物の使用。
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