JP6806909B2 - 腫瘍形成性スプライスバリアントの判定 - Google Patents
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Description
本願は、2017年1月17日に出願された米国仮出願番号第62/447,382号に基づく優先権の利益を主張しており、この仮出願は、本明細書によって参考として援用される。
スプライスバリアントは遺伝子転写物の1つのバリエーションである。多くの遺伝子が細胞の環境または機能に依拠して複数の可能なスプライスバリアントを有することにより、単一の遺伝子が、複数の可能なタンパク質をコードすることが可能になる。タンパク質に翻訳される前に、mRNA転写物は、タンパク質配列におけるコードされないmRNA転写物の部分を除去するようにスプライスされる。図1に示されるように、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)102およびカルシトニン104は同一の起源遺伝子の転写物によって生成され、前駆体mRNA(pre−mRNA)106として発現されて、遺伝子転写物がどこで発現されるかに依拠して異なってスプライスされる。非限定的な例として、pre−mRNA106は、神経細胞にあるときにはCGRP102としてスプライスされてよく、甲状腺細胞にあるときにはカルシトニン104としてスプライスされてよい。
全般的に説明すると、本開示は、ベースライン分析によって腫瘍形成性スプライスバリアントを判定するための方法およびシステムに対応するものである。
例示の実施形態の概要
接合部位
腫瘍形成性接合部位の判定
試料の接合部位
ベースライン接合部位
フィルター処理された試料接合部位
検証
スコア=(min(u,M)−N)×1/(M−N)
で表現されるように、スコアは0〜1でよく、各支持接合部位のリードに0.1点が加算され、ここで、M=検証されている接合部位に及ぶリードの最大数(デフォルトは10)、N=検証されている接合部位に及ぶリードの最小数(デフォルトは0)、u=支持接合部位リードの数である。この式に採用されているように、検証されている接合部位に関して少なくとも10の支持接合部位リードが判定されたとき、検証が達成される。
例示的実施形態
検知の性能/限界
配列決定方法
代替形態
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
スプライスバリアントを識別するためのシステムであって、
メモリと、
少なくとも1つのプロセッサと、
命令を含有している少なくとも1つの非一時的コンピュータ可読媒体とを備え、前記命令が、前記少なくとも1つのプロセッサによって実行されると、前記少なくとも1つのプロセッサに、
単一の生物学的試料からの複数のRNA配列リードから1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を判定するステップと、
複数の健康なRNA試料から判定された1組のベースラインスプライス接合部位を検索するステップと、
前記1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を前記1組のベースラインスプライス接合部位と比較するステップと、
前記1組のベースラインスプライス接合部位とオーバラップしない試料のスプライス接合部位を含む1つまたは複数のフィルター処理された試料のスプライス接合部位を識別するステップであって、前記フィルター処理された試料のスプライス接合部位が候補腫瘍形成性イベントである、ステップとを含む動作を遂行させる、システム。
(項目2)
候補腫瘍形成性イベントのリストを出力するステップをさらに含む、項目1に記載のシステム。
(項目3)
前記複数の健康なRNA試料が、地理的領域、年齢、性別、人種群、組織タイプ、または試料保存特性のうち1つまたは複数の断面から得られた健康なRNA試料を含む、項目1または2に記載のシステム。
(項目4)
前記複数の健康なRNA試料が、肺、副腎、膀胱、乳房、卵巣、肝臓、前立腺、皮膚、および脾臓からなる群から選択された1つまたは複数の組織タイプからの試料を含む、項目1から3のいずれか一項に記載のシステム。
(項目5)
前記複数の健康なRNA試料が、ある範囲の年齢にわたるドナーからの試料を含む、項目1から4のいずれか一項に記載のシステム。
(項目6)
前記単一の試料からの試料接合部位を判定する前記ステップの前に、前記複数の健康なRNA試料からの前記ベースラインスプライス接合部位が判定される、項目1から5のいずれか一項に記載のシステム。
(項目7)
前記ベースラインスプライス接合部位のための前記複数の健康なRNA試料が、前記単一の生物学的試料と同一の生物学的対象からは取得されない、項目1から6のいずれか一項に記載のシステム。
(項目8)
前記ベースライン接合部位が、前記試料接合部位と同一のゲノム領域に由来する、項目1から7のいずれか一項に記載のシステム。
(項目9)
前記単一の生物学的試料が腫瘍試料に由来する、項目1から8のいずれか一項に記載のシステム。
(項目10)
前記複数の健康なRNA試料が非腫瘍組織に由来する、項目9に記載のシステム。
(項目11)
前記試料のスプライス接合部位と前記ベースラインスプライス接合部位が両方とも共通のアッセイを使用して判定される、項目1から10のいずれか一項に記載のシステム。
(項目12)
前記1つまたは複数の試料接合部位を判定するステップが、
前記単一の生物学的試料からの前記複数のRNA配列リードを判定するステップと、
前記単一の生物学的試料からのRNA配列リードとアラインしたDNA参照配列を検索するステップと、
前記RNAリードにおいて、前記DNA参照と比較して失われた連続位置として1つまたは複数の試料接合部位を判定するステップとを含む、項目1から11のいずれか一項に記載のシステム。
(項目13)
前記フィルター処理された試料のスプライス接合部位がサードパーティ接合部位とオーバラップせず、前記サードパーティ接合部位が、所定の遺伝子のエクソンの複数の交互の組合せを捕捉するスプライスグラフから判定される、項目1から12のいずれか一項に記載のシステム。
(項目14)
前記ベースラインスプライス接合部位の組が、所定の遺伝子のエクソンの複数の交互の組合せを捕捉するスプライスグラフを判定せずに判定される、項目1から13のいずれか一項に記載のシステム。
(項目15)
コンピュータで実施される方法であって、
少なくとも1つのプロセッサを使用して、単一の生物学的試料からの複数のRNA配列リードから1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を判定するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、メモリから、複数の健康なRNA試料から判定された1組のベースラインスプライス接合部位を検索するステップと、
前記1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を前記1組のベースラインスプライス接合部位と比較するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、前記ベースラインスプライス接合部位とオーバラップしない試料のスプライス接合部位を含む1つまたは複数のフィルター処理された試料のスプライス接合部位を識別するステップであって、前記1つまたは複数のフィルター処理された試料のスプライス接合部位が候補腫瘍形成性イベントである、ステップとを含む方法。
(項目16)
候補腫瘍形成性イベントのリストを出力するステップをさらに含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記少なくとも1つのプロセッサによって、前記単一の試料からのRNAリードを判定するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、前記メモリから、前記単一の試料からの前記RNAリードとアラインしたDNA参照を検索するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、前記RNAリードにおいて、前記DNA参照と比較して失われた連続位置として前記試料接合部位を判定するステップとをさらに含む、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
前記複数の健康なRNA試料が、地理的領域、年齢、性別、人種群、組織タイプ、または試料保存特性のうち1つまたは複数の断面から得られた健康なRNA試料を含む、項目15から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記ベースラインスプライス接合部位のための前記複数の健康なRNA試料が、前記単一の生物学的試料と同一の生物学的対象からは取得されない、項目15から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記フィルター処理された試料接合部位がサードパーティ接合部位とオーバラップせず、前記サードパーティ接合部位が、所定の遺伝子のエクソンの複数の交互の組合せを捕捉するスプライスグラフから判定される、項目15から19のいずれか一項に記載の方法。
Claims (17)
- 患者からの候補腫瘍形成性スプライスバリアントを識別するためのシステムであって、
メモリと、
少なくとも1つのプロセッサと、
命令を含有している少なくとも1つの非一時的コンピュータ可読媒体とを備え、前記命令が、前記少なくとも1つのプロセッサによって実行されると、前記少なくとも1つのプロセッサに、
前記患者から取得された単一のホルマリンで固定されてパラフィンに埋め込まれた(FFPE)腫瘍試料からの複数のRNA配列リードから1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を判定するステップと、
前記単一のFFPE腫瘍試料と同一の生物学的対象から取得されていない複数の健康なRNA試料から判定された1組のベースラインスプライス接合部位を検索するステップと、
前記1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を前記1組のベースラインスプライス接合部位と比較するステップと、
1つまたは複数のフィルター処理された試料のスプライス接合部位を識別するステップであって、前記フィルター処理された試料のスプライス接合部位は、前記1組のベースラインスプライス接合部位とオーバラップしない試料のスプライス接合部位である、ステップと、
識別された前記フィルター処理された試料のスプライス接合部位の1つまたは複数を候補腫瘍形成性イベントであると判定するステップとを含む動作を遂行させる、システム。 - 候補腫瘍形成性イベントのリストを出力するステップをさらに含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記複数の健康なRNA試料が、地理的領域、年齢、性別、人種群、組織タイプ、または試料保存特性のうち1つまたは複数から選択される範囲にわたるドナーから得られた健康なRNA試料を含む、請求項1または2に記載のシステム。
- 前記複数の健康なRNA試料が、肺、副腎、膀胱、乳房、卵巣、肝臓、前立腺、皮膚、および脾臓からなる群から選択された1つまたは複数の組織タイプからの試料を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記複数の健康なRNA試料が、ある範囲の年齢にわたるドナーからの試料を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記単一のFFPE腫瘍試料からの試料接合部位を判定する前記ステップの前に、前記複数の健康なRNA試料からの前記ベースラインスプライス接合部位が判定される、請求項1から5のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記ベースライン接合部位が、前記試料接合部位と同一のゲノム領域に由来する、請求項1から6のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記複数の健康なRNA試料が非腫瘍組織に由来する、請求項1に記載のシステム。
- 前記試料のスプライス接合部位と前記ベースラインスプライス接合部位が両方とも共通のアッセイを使用して判定される、請求項1から8のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記1つまたは複数の試料接合部位を判定するステップが、
前記単一のFFPE腫瘍試料からの前記複数のRNA配列リードを判定するステップと、
前記単一のFFPE腫瘍試料からのRNA配列リードとアラインしたDNA参照配列を検索するステップと、
前記RNAリードにおいて、前記DNA参照と比較して失われた連続位置として1つまたは複数の試料接合部位を判定するステップとを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のシステム。 - 前記フィルター処理された試料のスプライス接合部位が、所定の遺伝子のエクソンの複数の交互の組合せを捕捉するスプライスグラフから判定された非癌性スプライスバリアントとオーバラップしない、請求項1から10のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記ベースラインスプライス接合部位の組が、所定の遺伝子のエクソンの複数の交互の組合せを捕捉するスプライスグラフを判定せずに判定される、請求項1から10のいずれか一項に記載のシステム。
- コンピュータで実施される方法であって、
少なくとも1つのプロセッサを使用して、患者から取得された単一のホルマリンで固定されてパラフィンに埋め込まれた(FFPE)腫瘍試料からの複数のRNA配列リードから1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を判定するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、メモリから、前記単一のFFPE腫瘍試料と同一の生物学的対象から取得されていない複数の健康なRNA試料から判定された1組のベースラインスプライス接合部位を検索するステップと、
前記1つまたは複数の試料のスプライス接合部位を前記1組のベースラインスプライス接合部位と比較するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、1つまたは複数のフィルター処理された試料のスプライス接合部位を識別するステップであって、前記フィルター処理された試料のスプライス接合部位は、前記ベースラインスプライス接合部位とオーバラップしない試料のスプライス接合部位である、ステップと、
識別された前記フィルター処理された試料のスプライス接合部位の1つまたは複数を候補腫瘍形成性イベントであると判定するステップとを含む方法。 - 候補腫瘍形成性イベントのリストを出力するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのプロセッサによって、前記単一のFFPE腫瘍試料からのRNAリードを判定するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、前記メモリから、前記単一のFFPE腫瘍試料からの前記RNAリードとアラインしたDNA参照を検索するステップと、
前記少なくとも1つのプロセッサによって、前記RNAリードにおいて、前記DNA参照と比較して失われた連続位置として前記試料接合部位を判定するステップとをさらに含む、請求項13または14に記載の方法。 - 前記複数の健康なRNA試料が、地理的領域、年齢、性別、人種群、組織タイプ、または試料保存特性のうち1つまたは複数から選択される範囲にわたるドナーから得られた健康なRNA試料を含む、請求項13から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィルター処理された試料接合部位が、所定の遺伝子のエクソンの複数の交互の組合せを捕捉するスプライスグラフから判定された非癌性スプライスバリアントとオーバラップしない、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。
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