JP6803250B2 - Orally disintegrating tablets containing eletriptan hydrobromic acid - Google Patents
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Description
本発明は、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みを感じ難いエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing eletriptan hydrobromic acid, which makes it difficult to feel the bitterness of eletriptan hydrobromic acid.
エレトリプタン臭化水素酸塩は、ヒト５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ受容体に選択的な親和性を示し、偏頭痛治療剤として使用される薬物である。
エレトリプタン臭化水素酸塩を含有する医薬製剤としては、レルパックス錠（ファイザー株式会社）が知られている。レルパックス錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩、結晶セルロース、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、トリアセチンを含む錠剤である（非特許文献１）。
Eletriptan hydrobromide, showed a selective affinity to human 5-HT 1B and 5-HT 1D receptor, a drug used as a migraine therapeutic agent.
As a pharmaceutical preparation containing eletriptan hydrobromic acid salt, Relpax Tablets (Pfizer Japan Inc.) is known. Relpax tablets are tablets containing eletriptan hydrobromide, crystalline cellulose, lactose hydrate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, hydroxypropylmethyl cellulose, titanium oxide, and triacetin (Non-Patent Document 1).
近年、嚥下困難な患者や高齢者が増えていることから、口腔内で速やかに崩壊し、実質的に水なしでも服用できる口腔内崩壊錠に対する需要が高まっている。
しかし、エレトリプタン臭化水素酸塩は、非常に強い苦みを有するため、口腔内で崩壊させる口腔内崩壊錠とすることに適していない。このため、レルパックス錠は口腔内崩壊錠ではない。また、苦みはフィルムコーティングを施すことで抑えている。
In recent years, as the number of patients and elderly people who have difficulty swallowing has increased, there is an increasing demand for orally disintegrating tablets that disintegrate rapidly in the oral cavity and can be taken substantially without water.
However, eletriptan hydrobromic acid has a very strong bitterness and is not suitable as an orally disintegrating tablet that disintegrates in the oral cavity. Therefore, Relpax tablets are not orally disintegrating tablets. In addition, bitterness is suppressed by applying a film coating.
本発明は、エレトリプタン臭化水素酸塩を含有する口腔内崩壊錠であって、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みがマスキングされたもの、及びその効率的な製造方法を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet containing eletriptan hydrobromide, which masks the bitterness of eletriptan hydrobromide, and an efficient production method thereof. And.
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、エレトリプタン臭化水素酸塩を、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物と共に造粒し、得られた顆粒をエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物と混合して打錠することにより、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが抑えられた口腔内崩壊錠が得られることを見出した。 The present inventor has conducted repeated studies to solve the above problems, granulated eletriptan hydrobromide with a pharmaceutical composition containing croscarmellose sodium and scullose, and obtained the granules having an eletriptan odor. It has been found that an orally disintegrating tablet in which the bitterness of eletriptan hydrobromide is suppressed can be obtained by mixing and tableting with an additive composition containing no hydrobromide.
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記のエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠、及びその製造方法を提供する。
項１． エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物からなる部分とが混在している口腔内崩壊錠。
項２． 添加物組成物がスクラロースを含まない、項１に記載の口腔内崩壊錠。
項３． 医薬組成物が、さらに黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を含む、項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
項４． 医薬組成物が、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを０．１〜５重量部含む、項１〜３の何れかに記載の口腔内崩壊錠。
項５． エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物を造粒する工程と、得られた造粒物とエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含む、口腔内崩壊錠の製造方法。
項６． 添加物組成物がスクラロースを含まない、項５に記載の製造方法。
項７． 医薬組成物が、さらに黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を含む、項５又は６に記載の製造方法。
項８． 医薬組成物が、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムを０．１〜５重量部含む、項５〜７の何れかに記載の製造方法。
The present invention has been completed based on the above findings, and provides the following eletriptan hydrobromic acid-containing orally disintegrating tablet and a method for producing the same.
Item 1. In the oral cavity, a portion consisting of a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, croscarmellose sodium, and sucralose and a portion consisting of an additive composition not containing eletriptan hydrobromide are mixed. Disintegrating tablet.
Item 2. Item 2. The orally disintegrating tablet according to Item 1, wherein the additive composition does not contain sucralose.
Item 3. Item 2. The orally disintegrating tablet according to Item 1 or 2, wherein the pharmaceutical composition further comprises yellow iron sesquioxide and / or iron sesquioxide.
Item 4. Item 3. The orally disintegrating tablet according to any one of Items 1 to 3, wherein the pharmaceutical composition contains 0.1 to 5 parts by weight of croscarmellose sodium with respect to 1 part by weight of eletriptan hydrobromide.
Item 5. A step of granulating a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, croscarmellose sodium, and sucralose, and an additive composition containing the obtained granulated product and eletriptan hydrobromide. A method for producing an orally disintegrating tablet, which comprises a step of tableting the mixture.
Item 6. Item 5. The production method according to Item 5, wherein the additive composition does not contain sucralose.
Item 7. Item 5. The production method according to Item 5 or 6, wherein the pharmaceutical composition further comprises yellow iron sesquioxide and / or iron sesquioxide.
Item 8. Item 8. The production method according to any one of Items 5 to 7, wherein the pharmaceutical composition contains 0.1 to 5 parts by weight of croscarmellose sodium with respect to 1 part by weight of eletriptan hydrobromide.
エレトリプタン臭化水素酸塩は非常に苦みが強いが、本発明の口腔内崩壊錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、添加物組成物からなる部分とが混在しているため、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが効果的にマスキングされている。従って、服薬コンプライアンスが良くなり、非常に有用なものである。 Eletriptan hydrobromide is very bitter, but the orally disintegrating tablets of the present invention are added with a portion consisting of a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, croscarmellose sodium, and scullose. The bitterness of eletriptan hydrobromide is effectively masked because it is mixed with the portion of the composition. Therefore, the medication compliance is improved and it is very useful.
アスパルテーム、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫ）、ソーマチン、ステビア等の甘味料は、通常、主薬を含む顆粒ではなく、後末添加される添加物組成物の方に配合される。この場合、甘味料の配合量が多いと、甘みと共に特有の不快な味や苦みが感じられる場合がある。これに対して、本発明の口腔内崩壊錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩とスクラロースを造粒してなるため、エレトリプタン臭化水素酸塩の強い苦みを効果的にマスキングできる量のスクラロースを配合しているにも拘わらず、甘味料特有の不快な味や苦みを感じ難いものである。 Sweeteners such as aspartame, acesulfame potassium (acesulfame K), thaumatin, and stevia are usually added to the additive composition to be added afterwards rather than the granules containing the main ingredient. In this case, if the amount of the sweetener blended is large, a peculiar unpleasant taste or bitterness may be felt along with the sweetness. On the other hand, since the orally disintegrating tablet of the present invention is formed by granulating eletriptan hydrobromide and sucralose, an amount of sucralose that can effectively mask the strong bitterness of eletriptan hydrobromide. Despite the fact that it contains sucralose, it is difficult to feel the unpleasant taste and bitterness peculiar to sweeteners.
また、フィルムコーティングを施すと口腔内崩壊錠とするために組成が非常に限定されるが、本発明の本発明の口腔内崩壊錠は、フィルムコーティングによらず苦みが低減されているため、錠剤設計の自由度が高い。 Further, the composition of the orally disintegrating tablet is very limited when the film coating is applied to obtain an orally disintegrating tablet. However, the orally disintegrating tablet of the present invention of the present invention has reduced bitterness regardless of the film coating, and thus is a tablet. High degree of freedom in design.
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内では苦みをほとんど感じない程度にエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出が抑えられていると共に、消化管内では、十分にエレトリプタン臭化水素酸塩が溶出する。 In the orally disintegrating tablet of the present invention, the elution of eletriptan hydrobromic acid is suppressed to the extent that bitterness is hardly felt in the oral cavity, and the eletriptan hydrobromic acid is sufficiently eluted in the digestive tract. To do.
また、エレトリプタン臭化水素酸塩を含む錠剤は、一般に、光に対して不安定であり、経時的に黄変する。本発明の口腔内崩壊錠が、エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物中に黄色三二酸化鉄及び／又は三二酸化鉄を含む場合は、経時的な黄変が効果的に抑制される。さらに、エレトリプタン臭化水素酸塩を含む顆粒と混合される添加物組成物中にも黄色三二酸化鉄及び／又は三二酸化鉄を含む場合は、この黄変が一層効果的に抑制される。
レルパックス錠は、錠剤の黄変防止のために、高価なポリクロロトリフルオロエチレンを含む白濁した本体部とアルミニウム箔蓋部で構成されたＰＴＰ包装に収容されている。この点、本発明の口腔内崩壊錠は、黄変し難いため、ポリプロピレン製やポリ塩化ビニル製などの本体部とアルミニウム箔蓋部で構成された安価なＰＴＰ包装に収容することができる。
Also, tablets containing eletriptan hydrobromic acid are generally unstable to light and turn yellow over time. When the orally disintegrating tablet of the present invention contains yellow iron sesquioxide and / or iron sesquioxide in a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, yellowing over time is effectively suppressed. .. Furthermore, when the additive composition mixed with the granules containing eletriptan hydrobromide also contains yellow iron sesquioxide and / or iron sesquioxide, this yellowing is more effectively suppressed.
The Relpax tablets are housed in a PTP package composed of a cloudy main body containing expensive polychlorotrifluoroethylene and an aluminum foil lid to prevent yellowing of the tablets. In this respect, since the orally disintegrating tablet of the present invention does not easily turn yellow, it can be housed in an inexpensive PTP package composed of a main body made of polypropylene or polyvinyl chloride and an aluminum foil lid.
以下、本発明を詳細に説明する。
（１）製造方法
本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠の製造方法は、エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物を造粒する工程と、得られた造粒物とエレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との混合物を打錠する工程とを含む方法である。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
(1) Production Method The method for producing an orally disintegrating tablet containing eletriptan hydrobromide according to the present invention is a step of granulating a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, croscarmellose sodium, and sclerose. This method includes a step of tableting a mixture of the obtained granules and an additive composition containing no eletriptan hydrobromide.
エレトリプタン臭化水素酸塩
エレトリプタン臭化水素酸塩は、化学名が、（＋）−（Ｒ）―３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−５−（２−フェニルスルフォニルエチル）−１Ｈ−インドール モノヒドロブロミドである化合物である。エレトリプタン臭化水素酸塩は、水和物、半水和物、無水物などの何れも使用できる。また、粉体ないしは粒状のものを使用することができる。
エレトリプタン臭化水素酸塩は、１錠中に、エレトリプタンとして、約１０〜３０ｍｇ含まれるように使用すればよく、例えば、１錠中に、エレトリプタンとして、約２０ｍｇ含まれるように使用すればよい。
Eletriptan Hydrobromic Acid The chemical name of eletriptan hydrobromic acid is (+)-(R) -3- (1-methylpyrrolidin-2-ylmethyl) -5- (2-phenylsulfonylethyl). -1H-Indol is a compound that is monohydrobromid. As the eletriptan hydrobromic acid salt, any of hydrates, hemihydrates, anhydrides and the like can be used. Further, powder or granular material can be used.
Eletriptan hydrobromide may be used so as to contain about 10 to 30 mg of eletriptan in one tablet. For example, it should be used so as to contain about 20 mg of eletriptan in one tablet. Just do it.
クロスカルメロースナトリウム
医薬組成物へのクロスカルメロースナトリウムの配合量は、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、０．５重量部以上、又は０．８重量部以上とすることができ、また例えば、５重量部以下、３重量部以下、又は２重量部以下とすることができる。また、特に約１重量部とすることができる。この範囲であれば、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みを十分にマスキングできると共に、適度な崩壊性を有する錠剤が得られる。
The amount of croscarmellose sodium to be added to the croscarmellose sodium pharmaceutical composition is, for example, 0.1 part by weight or more, 0.5 part by weight or more, or 1 part by weight based on 1 part by weight of eletriptan hydrobromide. It can be 0.8 parts by weight or more, and can be, for example, 5 parts by weight or less, 3 parts by weight or less, or 2 parts by weight or less. In particular, it can be about 1 part by weight. Within this range, the bitterness of eletriptan hydrobromic acid can be sufficiently masked, and tablets having appropriate disintegration properties can be obtained.
スクラロース
医薬組成物へのスクラロースの配合量は、錠剤の全量に対して、例えば、０．０１重量％以上、０．１重量％以上、又は０．３重量％以上とすることができ、また例えば、５重量％以下、２重量％以下、又は１重量％以下とすることができる。また、特に約０．５重量％とすることができる。この範囲であれば、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが効果的にマスキングされると共に、甘味料特有の不快な味や苦みを感じ難く、スクラロースによる爽快な甘味が付与された錠剤となる。
エレトリプタン臭化水素酸塩は非常に苦みが強いため、本発明では、このように比較的大量のスクラロースを配合することが好ましい。しかし、スクラロースをエレトリプタン臭化水素酸塩と共に造粒することで、甘味料特有の不快な味や苦みを感じさせずにエレトリプタン臭化水素酸塩の強い苦みを効果的にマスキングできる。スクラロースは、後末添加する添加物組成物にも配合してよいが、甘味効果を効率的に発揮させるためには、後末添加物組成物には配合しないことが好ましい。
The amount of sucralose to be added to the sucralose pharmaceutical composition can be, for example, 0.01% by weight or more, 0.1% by weight or more, or 0.3% by weight or more, based on the total amount of the tablets, and for example. 5, 5% by weight or less, 2% by weight or less, or 1% by weight or less. In particular, it can be about 0.5% by weight. Within this range, the bitterness of eletriptan hydrobromide is effectively masked, and the unpleasant taste and bitterness peculiar to sweeteners are less likely to be felt, and the tablet is given a refreshing sweetness by sucralose.
Since eletriptan hydrobromic acid is very bitter, it is preferable to add a relatively large amount of sucralose in the present invention. However, by granulating sucralose together with eletriptan hydrobromide, the strong bitterness of eletriptan hydrobromide can be effectively masked without the unpleasant taste and bitterness peculiar to sweeteners. Sucralose may also be added to the additive composition to be added at the end, but it is preferable not to add it to the additive composition to be added at the end in order to efficiently exert the sweetening effect.
その他の成分
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、賦形剤、結合剤、クロスカルメロースナトリウム以外の崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、スクラロース以外の甘味料、香料、防腐剤などの、錠剤に一般的に使用される任意の添加物を含むことができる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
Other Ingredients For pharmaceutical compositions containing eletriptan hydrobromide, excipients, binders, disintegrants other than sucralose sodium, lubricants, fluidization, as long as the effects of the present invention are not impaired. It can contain any additives commonly used in tablets, such as agents, brighteners, colorants, flavoring agents, sweeteners other than sucralose, flavors, preservatives and the like.
Additives may be used alone or in combination of two or more.
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物へのその他の添加物（クロスカルメロースナトリウム及びスクラロース以外の添加物）の配合量は少ない方が、エレトリプタン臭化水素酸塩の苦みが効果的にマスキングされる。その他の添加物の配合量は、この医薬組成物の全量に対して、８０重量％以下、６０重量％以下、４０重量％以下、２０重量％以下、又は１０重量％以下とすることができる。その他の添加物は配合しないことが最も好ましい。 The bitterness of eletriptan hydrobromide is more effective when the amount of other additives (additives other than croscarmellose sodium and sucralose) added to the pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide is small. Is masked to. The blending amount of the other additives may be 80% by weight or less, 60% by weight or less, 40% by weight or less, 20% by weight or less, or 10% by weight or less with respect to the total amount of the pharmaceutical composition. Most preferably, no other additives are added.
（賦形剤）
賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリンなどが挙げられる。
(Excipient)
Excipients include, for example, saccharides such as lactose hydrate, sucrose, maltose, fructose, glucose (dextrose), trehalose; mannitol (particularly D-mannitol), martitol, sorbitol, xylitol, erythritol, lactitol. Sugar alcohols such as; starches, pregelatinized starches, starches such as partially pregelatinized starches; celluloses such as crystalline cellulose; dextrin and the like.
（崩壊剤）
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン；カルメロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース類；デンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）のようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
(Disintegrant)
Disintegrants include, for example, crospovidone; celluloses such as carmellose, carmellose sodium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose; starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch (starch). Starches such as sodium glycolate); dextrin; calcium silicate and the like.
（結合剤）
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）のようなセルロース類；ポビドン；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
(Binder)
Examples of the binder include celluloses such as methyl cellulose, ethyl cellulose, carmellose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose (hypromellose); povidone; starch; gelatin; tragant rubber; polyvinyl alcohol and the like.
（滑沢剤）
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウムなどが挙げられる。
(lubricant)
Examples of the lubricant include stearic acid, stearate (magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, zinc stearate, etc.), stearate ester (sodium stearyl fumarate, glycerin monostearate, palmitostea). Glycerin acid acid, etc.), sodium lauryl sulfate, polyethylene glycol, talc, sucrose fatty acid ester, potassium tartrate, etc.
（流動化剤）
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
(Fluidizer)
Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and magnesium aluminate metasilicate.
（着色剤）
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。
中でも、エレトリプタン臭化水素酸塩が光で分解又は変性して、錠剤が黄変するのを効果的に抑えることができる点で、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましく、黄色三二酸化鉄がより好ましい。
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物に、黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を配合する場合、これらの合計量は、エレトリプタン臭化水素酸塩の１重量部に対して、約０．０００１〜０．０５重量部とするのが好ましく、約０．００１〜０．０１重量部とするのがより好ましく、約０．００５〜０．００８重量部とするのがさらにより好ましい。この範囲であれば、錠剤の黄変を十分抑制できると共に、口中のザラザラ感や鉄臭が抑えられて服用感が良好になる。
また、これらの光遮蔽剤の合計量は、錠剤全量に対して、約０．０１〜０．５重量％が好ましく、約０．０５〜０．２重量％がより好ましい。
(Colorant)
Examples of the colorant include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide, titanium oxide, edible tar pigment, and natural pigment.
Of these, yellow ferrous sesquioxide and iron sesquioxide are preferable, and yellow iron sesquioxide is preferable, because eletriptan hydrobromide is decomposed or denatured by light to effectively suppress yellowing of tablets. Is more preferable.
When yellow iron sesquioxide and / or iron sesquioxide is added to a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, the total amount thereof is based on 1 part by weight of eletriptan hydrobromide. It is preferably about 0.0001 to 0.05 parts by weight, more preferably about 0.001 to 0.01 parts by weight, and even more preferably about 0.005 to 0.008 parts by weight. preferable. Within this range, yellowing of the tablet can be sufficiently suppressed, and the rough feeling and iron odor in the mouth are suppressed, and the feeling of taking the tablet is improved.
The total amount of these light shielding agents is preferably about 0.01 to 0.5% by weight, more preferably about 0.05 to 0.2% by weight, based on the total amount of the tablets.
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、着色剤、矯味剤、甘味料、香料、防腐剤などの、錠剤に一般的に使用される任意の添加物を含むことができる。具体的には、上記列挙した具体的な添加物を例示できる。
添加物は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
Eletriptan hydrobromide-free additive composition Eletriptan hydrobromide-free additive composition is an excipient, binder, disintegrant, lubricant, fluidizer, glazing. It can contain any additives commonly used in tablets, such as agents, colorants, flavoring agents, sweeteners, flavors, preservatives and the like. Specifically, the specific additives listed above can be exemplified.
Additives may be used alone or in combination of two or more.
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まないことには、不可避の量が含まれる場合が包含される。 The absence of eletriptan hydrobromic acid includes cases where unavoidable amounts are included.
エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物は、クロスカルメロースナトリウムを含むことができ、或いは含まないこともできる。中でも、クロスポビドン、結晶セルロース、カルメロース、及びマンニトールの１種以上（１種、２種、３種、又は４種）を含むことが好ましく、中でも、これら全てを含むことがより好ましく、これにより口腔内崩壊錠として機能する範囲で硬度が上がり、適切な強度が得られるとともに、口腔内での優れた甘味性が得られる。 The additive composition that does not contain eletriptan hydrobromic acid may or may not contain croscarmellose sodium. Among them, it is preferable to contain one or more kinds of crospovidone, crystalline cellulose, carmellose, and mannitol (one kind, two kinds, three kinds, or four kinds), and above all, it is more preferable to contain all of them, thereby oral cavity. The hardness increases within the range that functions as an internally disintegrating tablet, appropriate strength can be obtained, and excellent sweetness in the oral cavity can be obtained.
また、前述した通り、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物は、スクラロースを含むことができ、或いは含まないこともできるが、スクラロースを含まないことが好ましい。これにより、エレトリプタン臭化水素酸塩の強い苦みを抑えることができるだけの量のスクラロースを配合しても、甘味料特有の不快な味や苦みを感じ難い錠剤が得られる。スクラロースを含まないことには、不可避の量が含まれる場合が包含される。 Further, as described above, the additive composition containing no eletriptan hydrobromide may or may not contain sucralose, but preferably does not contain sucralose. As a result, even if an amount of sucralose that can suppress the strong bitterness of eletriptan hydrobromide is blended, a tablet that does not easily feel the unpleasant taste and bitterness peculiar to sweeteners can be obtained. The absence of sucralose includes cases where unavoidable amounts are included.
また、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物にも黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を配合することが好ましく、これにより、エレトリプタン臭化水素酸塩の光による分解又は変性が一層効果的に抑制されると共に、これらの色素により錠剤が斑に着色することがなく、商品価値が高くなる。
添加物組成物にも黄色三二酸化鉄、及び／又は三二酸化鉄を配合する場合、錠剤全体に配合するこれらの光遮蔽剤の合計量を、錠剤全量に対して、約０．０１〜０．５重量％とするのが好ましく、約０．０５〜０．２重量％とするのがより好ましい。この範囲であれば、錠剤の黄変を十分抑制できると共に、口中のザラザラ感や鉄臭が抑えられて服用感が良好になる。
In addition, it is preferable to add yellow iron sesquioxide and / or iron sesquioxide to the additive composition containing no eletriptan hydrobromide, whereby the eletriptan hydrobromide is decomposed by light. Alternatively, the denaturation is more effectively suppressed, and the tablets are not colored in spots by these pigments, and the commercial value is increased.
When yellow iron sesquioxide and / or iron sesquioxide is also added to the additive composition, the total amount of these light-shielding agents to be added to the entire tablet is about 0.01 to 0. It is preferably 5% by weight, more preferably about 0.05 to 0.2% by weight. Within this range, yellowing of the tablet can be sufficiently suppressed, and the rough feeling and iron odor in the mouth are suppressed, and the feeling of taking the tablet is improved.
製造工程
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物の造粒方法は限定されない。造粒法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、押出造粒法、破砕造粒法、練合造粒法のような湿式造粒；圧片造粒法、ブリケット造粒法、溶融造粒法のような乾式造粒などが挙げられる。中でも、エレトリプタン臭化水素酸塩とクロスカルメロースナトリウムとを均一に混合し易い点で、湿式造粒法が好ましく、攪拌造粒法がより好ましい。
Manufacturing process The method for granulating a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromic acid is not limited. As the granulation method, wet granulation such as fluidized bed granulation method, stirring granulation method, rolling granulation method, extrusion granulation method, crushing granulation method, kneading granulation method; , Bricket granulation method, dry granulation such as melt granulation method and the like. Among them, the wet granulation method is preferable, and the stirring granulation method is more preferable, because it is easy to uniformly mix eletriptan hydrobromide and sodium croscarmellose.
エレトリプタン臭化水素酸塩を含む医薬組成物と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物との使用比率については、添加物組成物の使用量を、打錠に供する組成物の全量に対して、２０重量％以上とするのが好ましい。また、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、又は９０重量％以上とすることもできる。打錠に供する組成物の全量に対する添加物組成物の使用量の比率の上限は、通常９５重量％程度であり得る。 Regarding the usage ratio of the pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide and the additive composition not containing eletriptan hydrobromide, the amount of the additive composition used is used as the composition for tableting. It is preferable that the amount is 20% by weight or more based on the total amount of. Further, it can be 30% by weight or more, 40% by weight or more, 50% by weight or more, 60% by weight or more, 70% by weight or more, 80% by weight or more, or 90% by weight or more. The upper limit of the ratio of the amount of the additive composition used to the total amount of the composition to be used for tableting can be usually about 95% by weight.
圧縮圧は、３００ｋｇｆ以上、５００ｋｇｆ以上、又は８００ｋｇｆ以上とすることができ、また、１２００ｋｇｆ以下、１０００ｋｇｆ以下、又は７００ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。 The compression pressure can be 300 kgf or more, 500 kgf or more, or 800 kgf or more, and can be 1200 kgf or less, 1000 kgf or less, or 700 kgf or less. Within this range, practically sufficient moldability and tablet strength can be obtained, and good disintegration property can be obtained.
（２）口腔内崩壊錠
このようにして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物からなる部分と、エレトリプタン臭化水素酸塩を含まない添加物組成物からなる部分とが混在している錠剤である。
エレトリプタン臭化水素酸塩、クロスカルメロースナトリウム、及びスクラロースを含む医薬組成物は造粒物由来の部分であるため、添加物組成物の配合比率によって異なるが、例えば、錠剤中に均一に粒状に存在している。即ち、医薬組成物からなる部分と添加物組成物からなる部分とは、通常、均一に混在している。
(2) Orally disintegrating tablet The orally disintegrating tablet of the present invention thus obtained comprises a portion composed of a pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, croscarmellose sodium, and sucralose, and an eletriptan odor. It is a tablet in which a portion consisting of an additive composition containing no hydrobromide is mixed.
Since the pharmaceutical composition containing eletriptan hydrobromide, sodium croscarmellose, and sucralose is a part derived from granules, it varies depending on the blending ratio of the additive composition, but for example, it is uniformly granulated in the tablet. Exists in. That is, the portion composed of the pharmaceutical composition and the portion composed of the additive composition are usually uniformly mixed.
本発明において、口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社、ＯＤＴ−１０１）を用いて測定した崩壊時間が３０秒以内の錠剤をいう。この崩壊時間は、好ましくは２５秒以内であり、より好ましくは２０秒以内である。 In the present invention, the orally disintegrating tablet refers to a tablet having a disintegrating time of 30 seconds or less as measured using an orally disintegrating tablet tester (Toyama Sangyo Co., Ltd., ODT-101). This disintegration time is preferably within 25 seconds, more preferably within 20 seconds.
口腔内崩壊錠は、崩壊し易い分、硬度が低くなり、製造、流通、保存、使用時に、破損し易い。口腔内崩壊錠の硬度は、２ｋｇｆ以上、３ｋｇｆ以上、又は５ｋｇｆ以上とすることができ、また、８ｋｇｆ以下、６ｋｇｆ以下、又は５ｋｇｆ以下とすることができる。この範囲であれば、実用上十分な成形性、錠剤強度が得られると共に、良好な崩壊性が得られる。
本発明において、錠剤の硬度は、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ−３０３ＭＰ）で測定した値である。
Orally disintegrating tablets have a low hardness because they are easily disintegrated, and are easily damaged during manufacturing, distribution, storage, and use. The hardness of the orally disintegrating tablet can be 2 kgf or more, 3 kgf or more, or 5 kgf or more, and can be 8 kgf or less, 6 kgf or less, or 5 kgf or less. Within this range, practically sufficient moldability and tablet strength can be obtained, and good disintegration property can be obtained.
In the present invention, the hardness of the tablet is a value measured by a tablet hardness meter (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd., TH-303MP).
本発明の口腔内崩壊錠は、市販のエレトリプタン臭化水素酸塩含有錠剤と同様に、偏頭痛治療剤として使用できる。その用量・用法も、市販品と同様にすることができる。 The orally disintegrating tablet of the present invention can be used as a migraine therapeutic agent in the same manner as the commercially available eletriptan hydrobromic acid-containing tablet. The dosage and usage can be the same as those of commercially available products.
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
（１）口腔内崩壊錠の製造
実施例１（クロスカルメロースナトリウム）
エレトリプタン臭化水素酸塩 ２４．２４２ｇ、クロスカルメロースナトリウム １８．０００ｇ、及び黄色三二酸化鉄０．１８０ｇを、高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサーＬＦＳ２、アーステクニカ社製）に入れ、５分間混合した。次いで、予めスクラロース０．９００ｇを精製水６０ｇに溶解して調製した結合液を添加し、５分間造粒した。造粒品を棚式乾燥機（ＤＫＮ８１１、ヤマト科学社製）に入れ、６０℃で１６時間乾燥した。これを整粒し、結晶セルロース３６．０００ｇ、Ｄ−マンニトール、ステアリン酸マグネシウム１．８００ｇを混合することにより、混合粒を得た。Ｄ−マンニトールの配合量を調節することにより、各成分量の合計が１８０．０００ｍｇとなるようにした。
この混合粒を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ２４、菊水製作所社製）にて打錠し、重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
(1) Manufacture of orally disintegrating tablets
Example 1 (sodium croscarmellose)
24.242 g of eletriptan hydrobromide, 18.000 g of croscarmellose sodium, and 0.180 g of yellow ferrous sesquioxide were placed in a high-speed stirring granulator (High Speed Mixer LFS2, manufactured by EarthTechnica Co., Ltd.) for 5 minutes. Mixed. Next, a binding solution prepared by dissolving 0.900 g of sucralose in 60 g of purified water in advance was added, and granulation was performed for 5 minutes. The granulated product was placed in a shelf-type dryer (DKN811, manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.) and dried at 60 ° C. for 16 hours. This was sized and mixed with 36.000 g of crystalline cellulose, D-mannitol and 1.800 g of magnesium stearate to obtain mixed granules. By adjusting the blending amount of D-mannitol, the total amount of each component was 180.000 mg.
The mixed granules were locked with a rotary locking machine (VIRGO24, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to produce an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg.
実施例２（クロスカルメロースナトリウム）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を５．４００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
実施例３（クロスカルメロース）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を９．０００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
実施例４（クロスカルメロースナトリウム）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を３６．０００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
実施例５（クロスカルメロースナトリウム）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの配合量を５４．０００ｇとした他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
Example 2 (sodium croscarmellose)
An orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Example 1 except that the amount of croscarmellose sodium was 5.400 g in Example 1.
Example 3 (Crosscarmelose)
An orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Example 1 except that the amount of croscarmellose sodium was 9.000 g in Example 1.
Example 4 (sodium croscarmellose)
An orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Example 1 except that the amount of croscarmellose sodium was 36.000 g in Example 1.
Example 5 (sodium croscarmellose)
An orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Example 1 except that the amount of croscarmellose sodium was 54.000 g in Example 1.
比較例１（セルロース類の配合なし）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムを配合しなかった他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
Comparative Example 1 (without blending cellulose)
An orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Example 1 except that croscarmellose sodium was not blended in Example 1.
比較例２（カルメロース）
実施例１において、クロスカルメロースナトリウムに代えてカルメロース５．４００ｇを配合した他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例３（カルメロース）
比較例２において、カルメロースの配合量を９．０００ｇにした他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例４（カルメロース）
比較例２において、カルメロースの配合量を１８．０００ｇにした他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
Comparative Example 2 (Carmellose)
An orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Example 1 except that 5.400 g of carmellose was blended in place of sodium croscarmellose.
Comparative Example 3 (Carmellose)
In Comparative Example 2, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 2 except that the amount of carmellose blended was 9.000 g.
Comparative Example 4 (Carmellose)
In Comparative Example 2, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 2, except that the amount of carmellose blended was 18.000 g.
比較例５（カルメロースナトリウム）
比較例２において、カルメロースに代えて、カルメロースナトリウム５．４００ｇを配合した他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例６（カルメロースナトリウム）
比較例３において、カルメロースに代えて、カルメロースナトリウム９．０００ｇを配合した他は、比較例３と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例７（カルメロースナトリウム）
比較例４において、カルメロースに代えて、カルメロースナトリウム１８．０００ｇを配合した他は、比較例４と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
Comparative Example 5 (sodium carmellose)
In Comparative Example 2, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 2, except that 5.400 g of sodium carmellose was blended in place of carmellose.
Comparative Example 6 (sodium carmellose)
In Comparative Example 3, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 3 except that 9.000 g of sodium carmellose was blended in place of carmellose.
Comparative Example 7 (sodium carmellose)
In Comparative Example 4, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 4, except that 18.000 g of sodium carmellose was blended in place of carmellose.
比較例８（カルメロースカルシウム）
比較例２において、カルメロースに代えて、カルメロースカルシウム５．４００ｇを配合した他は、比較例２と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例９（カルメロースカルシウム）
比較例３において、カルメロースに代えて、カルメロースカルシウム９．０００ｇを配合した他は、比較例３と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
比較例１０（カルメロースカルシウム）
比較例４において、カルメロースに代えて、カルメロースカルシウム１８．０００ｇを配合した他は、比較例４と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
Comparative Example 8 (Carmelose Calcium)
In Comparative Example 2, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 2, except that 5.400 g of carmellose calcium was blended in place of carmellose.
Comparative Example 9 (Carmelose Calcium)
In Comparative Example 3, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 3 except that 9.000 g of carmellose calcium was blended in place of carmellose.
Comparative Example 10 (Carmelose Calcium)
In Comparative Example 4, an orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Comparative Example 4, except that 18.000 g of carmellose calcium was blended in place of carmellose.
比較例１１（黄色三二酸化鉄の配合なし）
実施例１において、黄色三二酸化鉄を配合しない他は、実施例１と同様にして重量１８０ｍｇの口腔内崩壊錠を製造した。
Comparative Example 11 (without blending yellow iron sesquioxide)
An orally disintegrating tablet having a weight of 180 mg was produced in the same manner as in Example 1 except that the yellow iron sesquioxide was not blended in Example 1.
実施例１〜５の各成分の配合量を表１に示し、比較例１〜１１の各成分の配合量を表２、表３に示す。表１〜３中の成分量の単位はｇである。
（２）エレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動の評価
（2-1）疑似口中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定
実施例１〜５、比較例１〜１０で得た各錠剤の疑似口中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を、日本薬局方のパドル法で評価した。
装置は、自動溶出試験装置（ＮＴＲ−６１００Ａ 富山産業社製）を用い、パドルの回転数５０ｒｐｍとし、溶出液として水を９００ｍＬ用いて、恒温槽中を３７℃に維持した。
水への溶出は口中での溶出を模したものである。
(2) Evaluation of elution behavior of eletriptan hydrobromic acid
(2-1) Measurement of Eletriptan Hydrobromide Elution Amount in Pseudo-Mouth Eletriptan Hydrobromide Elution in Pseudo-Mouth of Each Tablet Obtained in Examples 1-5 and Comparative Examples 1-10 The behavior was evaluated by the paddle method of the Japanese Pharmacy.
As an apparatus, an automatic elution test apparatus (NTR-6100A manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) was used, the rotation speed of the paddle was 50 rpm, 900 mL of water was used as the eluate, and the temperature in the constant temperature bath was maintained at 37 ° C.
Elution into water mimics elution in the mouth.
溶出開始後の各時間後に、装置から溶出液（１０ｍＬ）を正確に量り取り、直ちに３７℃に加温した新しい溶出液（１０ｍＬ）を加え希釈した。これを孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、はじめの濾液（５ｍＬ）を除き、次の濾液を試料溶液として取得した。別途、定量用のエレトリプタン臭化水素酸塩約２７ｍｇを精密に量り取り、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとし、さらにこの液５ｍＬを正確に測り、新しい溶出液を加えて正確に１００ｍＬの溶液を得、これを標準溶液とした。得られた試料溶液と標準溶液（各５μＬ）を高速液体クロマトグラフィにより分析し、エレトリプタンのピーク面積を測定した。得られた測定値を下記式に代入し、各錠剤に含有されるエレトリプタン臭化水素酸塩に対するエレトリプタンの溶出率（％）を算出した。 Each hour after the start of elution, the eluate (10 mL) was accurately weighed from the device and immediately added and diluted with fresh eluate (10 mL) warmed to 37 ° C. This was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 μm, the first filtrate (5 mL) was removed, and the next filtrate was obtained as a sample solution. Separately, weigh accurately about 27 mg of eletriptan hydrobromide for quantification, add methanol to make exactly 50 mL, measure 5 mL of this solution accurately, and add a new eluate to make exactly 100 mL of solution. Obtained and used as a standard solution. The obtained sample solution and standard solution (5 μL each) were analyzed by high performance liquid chromatography, and the peak area of eletriptan was measured. The obtained measured value was substituted into the following formula, and the elution rate (%) of eletriptan with respect to eletriptan hydrobromic acid contained in each tablet was calculated.
（高速液体クロマトグラフィー条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルを充填
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸（１→１０００）／アセトニトリル混液（１３：７）
流量：１ｍＬ／分
(High Performance Liquid Chromatography Conditions)
Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 225 nm)
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm is filled with 5 μm octadecylsilylated silica gel. Column temperature: 40 ° C.
Mobile phase: Phosphoric acid (1 → 1000) / acetonitrile mixed solution (13: 7)
Flow rate: 1 mL / min
溶出開始３０分後の結果を図１に示す。（Ａ）は各崩壊剤を比較した図であり、（Ｂ）はクロスカルメロースだけを抜粋した図である。溶出開始５〜３６０分後でほぼ同じ結果が得られた。
エレトリプタン臭化水素酸塩と共にクロスカルメロースを配合して造粒した場合は、疑似口中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出が抑えられ、クロスカルメロースの用量依存性を示した。これに対して、カルメロース、カルメロースナトリウム、又はカルメロースカルシウムを配合した場合は、配合量を多くしても、疑似口中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出はほとんど抑制されなかった。
The result 30 minutes after the start of elution is shown in FIG. (A) is a diagram comparing each disintegrant, and (B) is a diagram excerpting only croscarmellose. Almost the same results were obtained 5 to 360 minutes after the start of elution.
When croscarmellose was blended with eletriptan hydrobromide to granulate, elution of eletriptan hydrobromide in the simulated mouth was suppressed, indicating a dose dependence of croscarmellose. On the other hand, when carmellose, sodium carmellose, or calcium carmellose was blended, the elution of eletriptan hydrobromide in the pseudo-mouth was hardly suppressed even if the blending amount was increased.
（2-2）疑似胃液中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定
実施例１〜５で得た錠剤の疑似胃液中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を、日本薬局方のパドル法で評価した。
具体的には、「（2-1）疑似口中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定」において、溶出液として水に代えてｐＨ１．２の塩酸水溶液を用いた他は、同様にして試験を行った。また、溶出開始３０分後までの各時間ごとに溶出液をサンプリングし、エレトリプタン臭化水素酸塩の濃度を測定した。
(2-2) Measurement of Eletriptan Hydrobromide Elution Amount in Pseudogastric Fluid The elution behavior of eletriptan hydrobromide in the pseudogastric fluid of the tablets obtained in Examples 1 to 5 was examined at the Japanese Pharmacy. It was evaluated by the paddle method.
Specifically, in "(2-1) Measurement of elution amount of eletriptan hydrobromic acid in simulated mouth", the same applies except that an aqueous hydrochloric acid solution having a pH of 1.2 was used as the eluate instead of water. The test was conducted. In addition, the eluate was sampled every time until 30 minutes after the start of elution, and the concentration of eletriptan hydrobromic acid was measured.
実施例１の測定結果を図２に示す。クロスカルメロースナトリウムを配合した場合、疑似胃液中で、エレトリプタン臭化水素酸塩のほぼ全量が溶出した。実施例２〜５も同じ溶出カーブを示した。 The measurement result of Example 1 is shown in FIG. When croscarmellose sodium was added, almost all of eletriptan hydrobromic acid was eluted in the simulated gastric juice. Examples 2 to 5 also showed the same elution curve.
（2-3）疑似腸液中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定
実施例１〜５で得た各錠剤の疑似腸液中でのエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出挙動を、日本薬局方のパドル法で評価した。
具体的には、「（2-1）疑似口中におけるエレトリプタン臭化水素酸塩の溶出量の測定」において、溶出液として水に代えてｐＨ６．８のリン酸緩衝液を用いた他は、同様にして試験を行った。また、溶出開始３０分後までの各時間ごとに溶出液をサンプリングし、エレトリプタン臭化水素酸塩の濃度を測定した。
(2-3) Measurement of Eletriptan Hydrogen Bromide Elution Amount in Pseudo-Intestinal Fluid The elution behavior of eletriptan hydrobromide in pseudo-intestinal fluid of each tablet obtained in Examples 1 to 5 was described in Japan. It was evaluated by the paddle method of the Pharmacopoeia.
Specifically, in "(2-1) Measurement of elution amount of eletriptan hydrobromide in simulated mouth", except that a phosphate buffer solution having a pH of 6.8 was used as the eluate instead of water, The test was conducted in the same manner. In addition, the eluate was sampled every time until 30 minutes after the start of elution, and the concentration of eletriptan hydrobromic acid was measured.
実施例１の測定結果を図３に示す。クロスカルメロースナトリウムを配合した場合、疑似腸液中で、エレトリプタン臭化水素酸塩のほぼ全量が溶出した。実施例２〜５も同じ溶出カーブを示した。 The measurement result of Example 1 is shown in FIG. When croscarmellose sodium was added, almost all of eletriptan hydrobromic acid was eluted in the simulated intestinal juice. Examples 2 to 5 also showed the same elution curve.
（３）官能試験
健康な成人男性１名が、実施例１、比較例４、比較例７、及び比較例１０の錠剤を、それぞれ３０秒間、口中に含み、味を評価したところ、実施例１は、苦みを全く感じなかったのに対し、比較例４、比較例７、及び比較例１０は非常に強い苦みを感じた。
なお、３０秒間の間に何れの錠剤も崩壊した。
エレトリプタン臭化水素酸塩と共にクロスカルメロースナトリウムを配合して造粒した場合は、錠剤が崩壊しても苦みがほとんど感じられなかった。これに対して、カルメロース、カルメロースナトリウム、又はカルメロースカルシウムを配合した場合は、錠剤が崩壊するまでに強い苦みが感じられた。
(3) Sensory Test One healthy adult male contained the tablets of Example 1, Comparative Example 4, Comparative Example 7, and Comparative Example 10 in the mouth for 30 seconds each, and evaluated the taste. Example 1 Did not feel any bitterness, whereas Comparative Example 4, Comparative Example 7, and Comparative Example 10 felt very strong bitterness.
In addition, all the tablets disintegrated within 30 seconds.
When croscarmellose sodium was blended with eletriptan hydrobromic acid to granulate, almost no bitterness was felt even when the tablets disintegrated. On the other hand, when carmellose, sodium carmellose, or calcium carmellose was blended, strong bitterness was felt before the tablets disintegrated.
（４）黄変抑制効果
光試験器（ナガノサイエンス社、ＬＴＬ−２００Ｄ３ＣＪ−１５）を用いて、なりゆき室温の下で、実施例１（黄色三二酸化鉄あり）、及び比較例１１（黄色三二酸化鉄なし）の錠剤に、６０万Ｌｕｘ・ｈｒｓ、又は１２０万Ｌｕｘ・ｈｒｓの光を照射した。光照射前後の錠剤について、色差測定装置（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏ Ｃｏｌｏｒ Ｍｅｔｅｒ ＳＥ２０００）を用いて、ΔＹＩ（白色校正板と錠剤との間の黄色度の差）を測定した。
(4) Yellowing inhibitory effect Using an optical tester (Nagano Science Co., Ltd., LTL-200D3CJ-15), Example 1 (with yellow sesquioxide) and Comparative Example 11 (yellow 3) at room temperature. The tablets (without iron dioxide) were irradiated with light of 600,000 Lux · hrs or 1.2 million Lux · hrs. For the tablets before and after light irradiation, ΔYI (difference in yellowness between the white calibration plate and the tablets) was measured using a color difference measuring device (Nippon Denshoku Industries Co., Ltd., Spectro Color Meter SE2000).
結果を図４に示す。
黄色三二酸化鉄を配合した実施例１の錠剤は、黄色三二酸化鉄を配合しない比較例１１の錠剤に比べて、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒｓの光照射後の黄変を示すΔＹＩが約３．５分の１に抑えられた。
また、実施例１の錠剤を目視観察した結果、１２０万Ｌｕｘ・ｈｒｓの光照射の前後で色に違いは認められなかった。
The results are shown in FIG.
The tablet of Example 1 containing yellow iron sesquioxide has a ΔYI of about 3.5, which indicates yellowing after light irradiation of 1.2 million Lux · hrs, as compared with the tablet of Comparative Example 11 not containing yellow iron sesquioxide. It was suppressed to one-third.
In addition, as a result of visually observing the tablets of Example 1, no difference in color was observed before and after light irradiation of 1.2 million Lux · hrs.
本発明のエレトリプタン臭化水素酸塩含有口腔内崩壊錠は、口腔内で崩壊してもエレトリプタン臭化水素酸塩の苦みをほとんど感じず、実用価値が高い錠剤である。 The orally disintegrating tablet containing eletriptan hydrobromide of the present invention is a tablet having high practical value because it hardly feels the bitterness of eletriptan hydrobromide even when disintegrated in the oral cavity.
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