JP6789959B2 - 膜stim1を用いた、慢性リンパ性白血病(cll)及び/又は全身性エリテマトーデス(sle)の診断方法、予後診断方法、及び進行のモニタリング方法 - Google Patents
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ている。副腎皮質ホルモン及び免疫抑制剤の導入以降、予後は改善されているが、SLEはそれを患う患者の罹患率や死亡率に重大な影響を及ぼし続けている。
al. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia. Blood. 2014;124:49-62, ([4]))、及び細胞の細胞遺伝学的分析(Novak U, Oppliger Leibundgut E, Hager J, Muhlematter D, Jotterand M, Besse C, Leupin N, Ratschiller D, Papp J, Kearsey G, Aebi S, Graber H, Jaggi R, Luthi JM,
Meyer-Monard S, Lathrop M, Tobler A, Fey MF. A high-resolution allelotype of B-cell chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL). Blood. 2002;100:1787-94, ([5]))によって規定される進行した段階に疾患がある場合に通常使用される。CLLの集中治療で用いられる化学療法製品は、単独使用のクロランブシル、単独使用のフルダラビン、及びCHOPタイプ(シクロホスファミド−(H)アドリアマイシン−オンコビン(ビンクリスチン)−プレドニゾンの4つの薬剤の併用)の毎月の化学療法治療である。標的治療の観点から、白血病LBはCD20+であるので、この標的を特異的に認識するモノクローナル抗体が治療の間に使用することができる(リツキシマブ、マブセラ(登録商標);オファツムマブ、アーゼラ(登録商標);及びGA101、オビヌツズマブ)。別の標的はLB特異的ブルトンチロシンキナーゼであり、その発現が白血病細胞で増加している。イブルチニブはその酵素の阻害剤であるので、白血病細胞のアポトーシス(死)をもたらし、たとえ、難治性又は再発するものであっても、より長期の寛解を可能にする。しかし、該治療は患者を有害な副作用に曝す可能性がある。
2012;489:309-12, ([7]))。
D. J. Exp. Med. 180, 1295-1306 (1994) [(10)])。
断方法を提供することが真に必要である。
1)診断バイオマーカー。LB及びLTのSTIM1発現レベルはSLEの識別マーカーである。出願人は、ループス患者を他の自己免疫性の病態(グージェロ・シェーグレン症候群及び関節リウマチ)と識別するこのマーカーの利点を示した。
2)予後予測バイオマーカー。出願人は本発明において、ヒトの膜STIM1の量とループス疾患の活動性(SLEDAIスコア)の間及びマウスループス易発性マウスMRL/Lprの膜STIM1の量とタンパク尿の間に逆相関があることを示した。
3)治療反応バイオマーカー
1)診断バイオマーカー。STIM1発現レベルは診断マーカーとして使用され、特に、初発型(initial forms)及びMatutesスコアが3のCLL(CLLの5%)に対して用いられる。
2)予後予測バイオマーカー。LBのSTIM1発現レベルは疾患の臨床的進行(ビネースコア)と相関する。
3)治療反応バイオマーカー。本発明に関連して、STIM1の膜画分の発現レベル及び/又はSTIM1プロモーターのメチル化状態は、治療及びリツキシマブ(抗CD20)に対する反応のマーカーとして使用される。
現は、より迅速で且つ簡単な診断への利用可能性を高める。
channels without store depletion or translocation to the plasma membrane. J Physiol. (2007) 579:703-15, ([9]))。この画分は分子量が約90±2kDaであり、非グリコシル化型のSTIM1(84±2kDa)と識別可能である。2つの型はウェスタンブロッティング法で検出可能である。ヒトSTIM1分子(間質相互作用分子、GOKとしても知られる)は、Uniprot配列:Q13586又はNCBI配列:NP_003147.2にあたる配列番号1の配列のタンパク質である。このタンパク質は、NCBI配列:NM_003156.3(mRNA転写産物)にあたる配列番号2の配列によってコードされる。好ましくは、該画分は完全な細胞又は細胞全体の細胞膜にあり、それは細胞膜が壊れておらず、且つ/又は透過性ではないこと、有利には、非透過分子が細胞に浸透できないことを意味する。
現する、Cos−7、CHO、BHK、及びHEK−293などの宿主細胞でもありうる。細胞は、その細胞膜上にSTIM1タンパク質を発現するために配列番号2でトランスフェクションすることができる。
(b)ステップ(a)で得られた細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を、1つ以上の対照対象、例えば、健康な対象の1つ以上の生体試料で検出又は定量される細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性と比較すること。
(a)時間t1に患者からとった第1の生体試料、好ましくは血中の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の活性又は発現を検出又は定量すること。
(b)患者からとった第2の生体試料、好ましくは血中の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の活性又は発現を検出又は定量すること、第2の試料は時間t1よりあとの時間t2に採取される。
(c)ステップ(b)の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を、ステップ(a)で決定したものと比較すること。
(a)対象の、例えば治療前の患者の生体試料中の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を検出又は定量すること、
(b)対象の、例えば治療後の患者の生体試料中の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を検出又は定量すること、
(c)ステップ(a)の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を、ステップ(b)で決定されたものと比較すること。
フィコール勾配で得た末梢血単核細胞(PBMC)から、Tリンパ球(ノイラミニダーゼで前処理したヒツジ赤血球を用いたロゼット法)及び単球(ネガティブ・ディプリーション法、CD43をもたないB細胞キット、ステムセルテクノロジーズ(Stem Cell Technologies)社)を除去した後にBリンパ球を精製した。CD19陽性LBの純度をフローサイトメトリーで検証し、純度は95%超を示した。
標識には、抗STIM1モノクローナル抗体(mAb)(クローン GOK/44、BDバイオサイエンス社、参照610954)を用いる。このmAbは、例えばフィコエリスリン(PE)と結合することができ、他の標識mAb、例えば、ヒトでは、クロームオレンジ(Krome Orange)に結合した抗CD19 mAb(クローンJ3−119、ベックマン・コールター社、参照A96418)及びAPC−AF700に結合した抗CD5 mAb(クローン Bl1a、ベックマン・コールター社、参照A78835)、並びにマウスでは、APC−AF700に結合した抗B220 mAb(クローンRA3−6B
2、バイオレジェンド、参照10323(1/2))、Cy5.5に結合した抗CD5 mAb(クローン53−7.3、バイオレジェンド、参照10062(3/4))、及びフルオレセインと結合した抗IgM mAb(クローンRMN−1、バイオレジェンド、参照40650(5/6))との併用を可能にする。結合が無い場合は、抗STIM1 mAbはフルオレセイン結合抗IgG mAb(抗IgG F(ab’)2、ダコ社、参照F0479)を用いて見えるようにすることができる。
す(最小値−最大値及び検査した患者の数)。表3aは、リンパ球の膜表面のSTIM1に関する陽性閾値の測定は健常対照(陰性対照の平均値±3標準偏差)で得られた値から計算されることを示す。この閾値により、全身性エリテマトーデス(SLE)及び慢性リンパ性白血病(CLL)を患っている陽性患者を陰性健常対照に対して識別することが可能になり、陽性割合(percentage positivity)を計算することができる。表2b/3b:測定をループス易発性マウスMRL/Lpr及び対照C57Bl/6マウスで行ったことを除いて表2a/3aと同様である。
細胞膜及び小胞体膜に含まれるさまざまなSTIM1画分を測定するために、細胞を透過処理した後に総STIM1発現を測定した。実際には、予め精製し、固定(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の4%のパラホルムアルデヒドの溶液、4℃で10分間)した後、透過処理(PBS−BSA(ウシ血清アルブミン)1%中の0.1%のサポニンの溶液、4℃で10分間)した500000個のLBについて分析を行う。標識には、抗STIM1 mAb(クローンGOK、BDバイオサイエンス社)を用い、フルオレセイン結合抗マウスIgG抗体(抗IgG F(ab’)2、ダコ社、参照F0479)を用いて見えるようにする。
ゲノムDNAを予め精製したBリンパ球から抽出し(Biosprint15DNA血液キット、キアゲン社)、次いで定量した(ナノドロップ2000c、サーモサイエンティフィック社)。ダウディ(ATCC CCL−213)及びラモス(ATCC CRL−1596)ヒト細胞株をBリンパ球対照として用いた。2つの手法(3a及び3b)を用いて、STIM1プロモーターのDNAのメチル化状態を決定した。
して感受性があるHpaII及びCpGモチーフのメチル化状態に対して非感受性であるMspIなどの制限酵素の使用に基づく。実際には、200ngのDNAを、緩衝液のみ、HpaII酵素(10ユニット、ニュー・イングランド・バイオラボ社、参照r0171)、又はMspI酵素(10ユニット、ニュー・イングランド・バイオラボ社、参照R0106)の存在下で37℃にて12時間インキュベーションする。
図4に図示されるように、細胞膜表面のSTIM1の測定は疾患の活動性の状態につい
ての情報を提供する。細胞膜表面にSTIM1分子(mSTIM1)が存在しないことは、CLLを患っている患者における抗CD20モノクローナル抗体を用いる治療への生体内反応に関する情報を提供することを表6は示す。
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3- Binet JL, Lepoprier M, Dighiero G, Charron D, D'Athis P, Vaugier G, Beral HM,
Natali JC, Raphael M, Nizet B, Follezou JY. A clinical staging system for chronic lymphocytic leukaemia: prognostic significance. Cancer. 1977;40:855-64.
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5- Novak U, Oppliger Leibundgut E, Hager J, Muhlematter D, Jotterand M, Besse C,
Leupin N, Ratschiller D, Papp J, Kearsey G, Aebi S, Graber H, Jaggi R, Luthi JM, Meyer-Monard S, Lathrop M, Tobler A, Fey MF. A high-resolution allelotype of B-cell chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL). Blood. 2002;100:1787-94.
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Claims (15)
- 対象の全身性エリテマトーデス(SLE)及び/又は慢性リンパ性白血病(CLL)を診断するための剤であって、前記対象からの血液試料から単離された細胞の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現をインビトロで検出するための、前記対象からの血液試料から単離された細胞の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分に対する抗体を含む、前記剤。
- さらにSTIM1プロモーターのメチル化状態を測定するための制限酵素又は抗体を含む、請求項1に記載の剤。
- 前記発現が、SLE又はCLLを患っていない対象の対照細胞中の前記画分の発現のレベルと比較して、細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の過剰発現であり、SLE又はCLLの陽性診断が可能になる請求項1又は2に記載の剤。
- 細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の前記検出が、細胞の小胞体にあるSTIM1タンパク質の画分を検出することも含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の剤。
- 細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現の前記検出が、STIM1プロモーターのメチル化状態の測定である、請求項2〜4のいずれか一項に記載の剤。
- 前記細胞膜が、単離された完全且つ/又は壊れていない細胞の細胞膜である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の剤。
- 全身性エリテマトーデス(SLE)及び/若しくは慢性リンパ性白血病(CLL)の進行を予測するための剤、並びに/又はSLE及び/若しくはCLLの進行をモニタリングするための剤であって、血液試料から単離された細胞の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現をインビトロで検出するための、対象からの血液試料から単離された細胞の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分に対する抗体を含む、前記剤。
- さらにSTIM1プロモーターのメチル化状態を測定するための制限酵素又は抗体を含む、請求項7に記載の剤。
- 細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の前記検出が、細胞の小胞体にあるSTIM1タンパク質の画分を検出することも含む、請求項7又は8に記載の剤。
- 細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現の前記検出が、STIM1プロモーターのメチル化状態の測定である、請求項8又は9に記載の剤。
- 進行の予測が、SLEについてはSLEDAI(全身性エリテマトーデス疾患活動性指数)スコア及びCLLについてはビネースコアを計算することによって、細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現のレベルを該疾患の臨床的進行と相互に関連付けることによって実施される、請求項7〜10のいずれか一項に記載の剤。
- 前記細胞膜が、単離された完全且つ/又は壊れていない細胞の細胞膜である、請求項7〜11のいずれか一項に記載の剤。
- 前記進行を治療処置に応答してモニタリングする、請求項7〜12のいずれか一項に記載の剤であって、
前記モニタリングが、インビトロでの評価ステップ(a)〜(c)を含むものであり:
(a)治療前の患者の血液試料から単離された細胞の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を検出又は定量すること;
(b)治療後の患者の血液試料から単離された細胞の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を検出又は定量すること;及び
(c)ステップ(a)の細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性を、ステップ(b)で決定されたものと比較すること、を含み、
前記治療の有効性が、細胞膜にあるSTIM1タンパク質の画分の発現又は活性が、上記ステップ(a)の試料と比べて上記ステップ(b)の試料のほうが低い場合、治療が有効であるものである、前記剤。 - 前記抗体が配列番号3の配列のSTIM1タンパク質の断片に対する抗体である、請求項13に記載の剤。
- 前記治療処置が抗CD20抗体も含む、請求項13又は14に記載の剤。
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