JP6785248B2 - 肝硬変に罹患した患者における細菌感染症の処置のための方法及び医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、肝硬変に罹患した患者における細菌感染症の処置のための方法及び医薬組成物に関する。具体的には、本発明は請求の範囲により定義される。
本発明者らは驚くべきことに、Toll様受容体7/8(TLR7/8)の細胞透過性アゴニストでの患者好中球の処置が、Gp91phox mRNAレベルを上昇させ、この酵素の発現を回復させたことを示している。更に驚くべきことに、本発明者らは、該化合物により誘導されるROS産生が、健常ドナーからの好中球のレベルと同様のレベルまで上昇していることを証明している。したがって、TLR7/8アゴニストは、ヒト好中球においてNADPHオキシダーゼの過剰活性化を誘導することが示された(Makni-Maalej et al., J. Immunol. 2012)という観測にもかかわらず、肝硬変に罹患している患者の好中球において該化合物で観測される抑制作用は、特に標的酵素の発現が不足していることが明らかにされた状況では、先行技術から当然のこととして導き出すことはできなかった(Rolas et al, 1st Meeting of the Neutrophil Club, Avril 10th 2015, Paris)。
セファセトリル、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフモレキシン(cefmolexin)、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラミド、セフォセリス、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフラジン、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリンC、セファマイシンA、セファマイシンC、セファロチン(cephalothin)、キチノボリンA、キチノボリンB、キチノボリンC、シクラシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクロセリン、デオキシプルラシドマイシンB及びC、ジクロキサシリン、ジヒドロプルラシドマイシンC、エピシリン、エピチエナマイシンD、E、及びF、エルタペネム、ファロペネム、フロモキセフ、フルクロキサシリン、ヘタシリン、イミペネム、レナンピシリン、ロラカルベフ、メシリナム、メロペネム、メタンピシリン、メチシリン(meticillin)(methicillinとも称される)、メズロシリン、モキサラクタム、ナフシリン、ノルチエナマイシン(northienamycin)、オキサシリン、パニペネム、ペナメシリン、ペニシリンG、N、及びV、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブセファレキシン(pivcefalexin)、ポブメシリナム(povmecillinam)、ピブメシリナム、プルラシドマイシンB、C、及びD、プロピシリン、サルモキシシリン、スルバクタム、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、テルコナゾール、チエナマイシン、及びチカルシリンを含む。典型的には、キノロン類は、ナリジクス酸、シノキサシン、オキソリン酸、フルメキン、ピペミド酸、ロソキサシン、ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン、エンロフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン トスフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、及びトロバフロキサシンを含む。
・遷移状態インヒビター、例えば:
1,4−ジアリールピリミドピリダジニルジオン;
4−(4−シアノフェニル)−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,5−ジオン;及び
Groutas et al., 2011 に記載される化合物、例えば:
進行性アルコール性肝硬変を有する免疫不全患者の好中球のNADPHオキシダーゼ活性を回復させるTLR7/8アゴニストのCL097及びR848の有用性
ヒト食細胞NADPHオキシダーゼのチトクロムb(Gp91phox)は、殺菌性スーパーオキシド生成系の重要な細胞膜末端エフェクターである。我々は以前に、進行性アルコール性肝硬変患者からの好中球が、シグナル伝達障害に関連する細菌由来ペプチドf−Met−Leu−Phe(fMLP)によって誘導されるスーパーオキシドの重度の産生不足を示すことを明らかにした(Rolas L et al, Hepatology, 2013)。これらのデータは、細菌感染症に対する患者の感受性の増大を部分的に説明することができる。
患者の好中球の殺菌活性障害及び有益なCL097効果。
大腸菌と共にインキュベートした対照好中球は、反応性でなかった患者の好中球とは対照的に、fMLPでの刺激により有意な殺菌性(25〜30%)を誘導した(図7A)。興味深いことに、CL097単独では、対照及び肝硬変患者の両方からの好中球による有意な殺菌性を誘導した(図7B及びC)。CL097はまた、患者の好中球によるfMLP誘導殺菌性を強力に高めた一方、対照好中球では有意な増加は認められなかった(Boussif A et al, J Hepatol. 2016 64:1041-8. doi: 10.1016/j.jhep.2015.12.005. Epub 2015 Dec 21に発表され、Louvet A., J. Hepatol, 64:1006-7, 2016に論評されたデータ)。よって、TLR7/8活性化は、肝硬変患者における好中球の宿主防御活性に有益な効果を提供し得る。
PMNにおけるNOX2分解に介在するエラスターゼの主要な役割。
潜在的にNOX2分解に関与するプロテアーゼを同定するために、選択された基質を切断することができるプロテアーゼを予測するためのMEROPSデータベース(Rawlings et al 2014)及びコンピュータツールを用いてgp91phox配列をコンピュータ内(in silico)分析に付した(Venkatraman et al 2009)。検出された5つの候補の中で、エラスターゼは、同定された唯一の好中球プロテアーゼであった。gp91phox分解におけるその潜在的な寄与を調べるために、37℃で1時間健常PMNを0.1及び0.5単位の精製エラスターゼと共にインキュベートすることによる第1のアプローチを使用し、これにより脱顆粒上清に見い出されるものと同様のタンパク分解活性を与えた(データ示さず)。この処置により、免疫反応性gp91phox断片の増加と同時に約50%(図8A)のgp91phox分解が起こった(データ示さず)。p22phoxの分解は、0.5単位 エラスターゼで観察された(図8B)。よって、好中球エラスターゼは、fMLPによって誘導されるgp91phox及びp22phoxの分解に重要な役割を果たすようである。このことは、好中球エラスターゼインヒビターMeOSuc-AAPV-CMK(一般にNEIと呼ばれる)が両方の成分のfMLP誘導性枯渇を妨げたという観察によって支持される(図8C及びD)。PMN中のgp91phox分解プロセスが細胞外で開始されるかどうかを更に判定するために、脱顆粒PMNの無細胞上清を静止PMNの新しいバッチと共にインキュベートした。この処置もまたgp91phoxを枯渇させ、gp91phox断片の量を増加させた(図8E)。この効果におけるエラスターゼの役割は、NEIでのPMN前処理がgp91phox分解を阻止したという観察によって支持される。
顆粒球エラスターゼは感染過程で放出され、アルコール性肝硬変の主要な合併症である特発性細菌性腹膜炎患者(Casafon et al., 1999)の診断に有用であると提唱されている。しかし、好中球NOX2活性の調節における血漿エラスターゼの関連は不明である。ここで研究された肝硬変患者の血漿中に存在する好中球エラスターゼの量は、他の研究(Stanley et al., 1996)と一致して、健常被験体よりも有意に高かった(図10)。血漿エラスターゼがgp91phoxの発現及び活性を調節するかどうかを調べるために、健常PMNを、患者又は健常ドナー(対照)からの血漿の非存在下又は存在下で処置して洗浄した。この処置は、対照血漿ではなく患者血漿が、7D5抗体で標識されたgp91phox陽性細胞の量(図9A)、及びgp91phoxの表面発現を減少させることを明らかにした(図9A及びB)。更には、この減少は、エラスターゼインヒビターNEIによって妨げられた(図9B)が、このことは、gp91phox枯渇における患者エラスターゼの寄与を強く示唆している。この観察と一致して、患者の血漿は、チトクロムCアッセイ(図9C〜E)及び化学発光によって測定されたPMNのNOX2活性を阻害した。更に、NEIによる血漿及びPMNの前処理は、患者血漿の阻害効果を妨げた(図9A、B及びD)。
この出願を通して、種々の参考文献は、本発明が関係する技術水準を記述している。これらの参考文献の開示は、ここに引用例として本開示に取り込まれる。
Claims (10)
- イミダゾキノリンアミンから選択されるTLR7及び/又はTLR8アゴニストを含む、肝硬変に罹患した患者における細菌感染症を処置するための医薬組成物。
- 患者が、アルコール性肝硬変、代謝性肝硬変又はウイルス性肝硬変に罹患している、請求項1記載の医薬組成物。
- 患者が、非代償性肝硬変に罹患している、請求項1記載の医薬組成物。
- 細菌感染症が、肝硬変に罹患した患者における細菌性腹膜炎である、請求項1記載の医薬組成物。
- TLR7及び/又はTLR8アゴニストが、R848及びCL097から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- TLR7及び/又はTLR8アゴニストが、R848である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- TLR7/8アゴニストが、好中球による摂取に適した粒子に組み込まれる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗生物質と同時に投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗生物質が、アミノグリコシド類、ベータラクタム類、キノロン類又はフルオロキノロン類、マクロライド類、スルホンアミド類、スルファメトキサゾール類、テトラサイクリン類、ストレプトグラミン類、オキサゾリジノン類、リファマイシン類、グリコペプチド類、ポリミキシン類、及びリポペプチド抗生物質からなる群より選択される、請求項8記載の医薬組成物。
- エラスターゼインヒビターと組み合わせて投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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