JP6777390B2 - Biocompatible medical materials - Google Patents
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Description
本発明は、生体適合性医療用材料に関する。さらに詳しくは、本発明は、例えば、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される医薬用担体、コーティング剤などとして有用な生体適合性医療用材料に関する。本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、注射薬用担体、経口投与される医薬用担体などとして使用することが期待される。 The present invention relates to biocompatible medical materials. More specifically, the present invention relates to biocompatible medical materials useful, for example, as pharmaceutical carriers, coating agents and the like used when holding a drug and introducing it into the body orally or via blood. The biocompatible medical material of the present invention is expected to be used as, for example, an injectable drug carrier, an orally administered pharmaceutical carrier, and the like.
生体内に入ったときに生体防御反応を起こさない生体適合性材料として、アルコキシアルキル(メタ)アクリレートからなる繰り返し単位を構成成分とする合成高分子化合物を表面に有し、生体組織または体液と接する用途に使用される生体適合性医用材料(例えば、特許文献1参照)、アルコキシアルキル(メタ)アクリレートからアニオン重合によって合成されるポリマーからなり、重量平均分子量と数平均分子量との比(重量平均分子量/数平均分子量)の値が1.0〜1.5であり、重量平均分子量が40000以上である生体適合性材料(例えば、特許文献2参照)が提案されている。前記生体適合性医用材料および生体適合性材料は、いずれも血液または生体組織と接触する医療器具などに使用することができるが、薬剤を保持する性質が充分ではないことから、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入するための担体に適していない。 As a biocompatible material that does not cause a biocompatibility reaction when it enters the living body, it has a synthetic polymer compound having a repeating unit composed of alkoxyalkyl (meth) acrylate as a constituent on the surface and is in contact with biological tissue or body fluid. It consists of a biocompatible medical material used for the application (see, for example, Patent Document 1) and a polymer synthesized by anion polymerization from alkoxyalkyl (meth) acrylate, and is a ratio of weight average molecular weight to number average molecular weight (weight average molecular weight). A biocompatible material having a value of (/ number average molecular weight) of 1.0 to 1.5 and a weight average molecular weight of 40,000 or more (see, for example, Patent Document 2) has been proposed. Both the biocompatible medical material and the biocompatible material can be used for medical instruments and the like that come into contact with blood or biological tissue, but since they do not have sufficient properties to retain the drug, they can hold the drug. Not suitable as a carrier for introduction into the body orally or via blood.
生体活性剤を含む複合材料(コンジュゲート)として、重合体アームが有する開始剤フラグメントまたは末端基に生体活性剤または診断剤を連結させたコンジュゲートが提案されている(例えば、特許文献3参照)。しかし、前記コンジュゲートを構成する生体適合性単量体にスチレンなどの生体適合性として適切であるとは考えられがたい単量体が多量で使用されているので人体に対する安全面で好ましいものとはいえず、さらに当該コンジュゲートの分子量が大きいことから、体外への排出性に劣るという欠点がある。 As a composite material (conjugate) containing a bioactive agent, a conjugate in which a bioactive agent or a diagnostic agent is linked to an initiator fragment or a terminal group of a polymer arm has been proposed (see, for example, Patent Document 3). .. However, since a large amount of monomers such as styrene, which are not considered to be suitable for biocompatibility, are used in the biocompatible monomers constituting the conjugate, it is preferable in terms of safety to the human body. However, since the conjugate has a large molecular weight, it has a drawback of being inferior in excretion to the outside of the body.
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れた生体適合性医療用材料を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above-mentioned prior art, and an object of the present invention is to provide a biocompatible medical material having excellent sustained release of a drug, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release. And.
本発明は、
(1) 生体適合性単量体を重合させてなり、重量平均分子量が1000〜90000であり、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する生体適合性重合体を含有する生体適合性医療用材料であって、前記生体適合性重合体としてアルコキシアルキル(メタ)アクリレートを重合させてなる重合体が用いられ、当該重合体の分子末端の官能基が式:−COOM(Mは水素原子またはアルカリ金属原子を示す)で表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、−NH 2 基、CONH−基または−SH基である生体適合性医療用材料、および
(2) 前記(1)に記載の生体適合性重合体と、水酸基含有(メタ)アクリレートを重合させてなり、重量平均分子量が1000〜90000であり、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する生体適合性重合体とを結合させてなる生体適合性医療用材料
に関する。
The present invention
(1) A biocompatible medical material obtained by polymerizing a biocompatible monomer, having a weight average molecular weight of 1000 to 90000, and containing a biocompatible polymer having a functional group at at least one molecular terminal. there are, alkoxyalkyl (meth) comprising acrylate is polymerized polymer is used as the biocompatible polymer, the functional groups at the molecular ends of the polymer has the formula: -COOM (M is a hydrogen atom or an alkali metal atom group represented by the illustrated), a hydroxyl group, an allyl group, an epoxy group, an aldehyde group, -NH 2 group, CONH- group or -SH Motodea Ru biocompatible medical material, and (2) to (1) The above-mentioned biocompatible polymer is polymerized with a hydroxyl group-containing (meth) acrylate, and a biocompatible polymer having a weight average molecular weight of 1000 to 90000 and having a functional group at at least one of the molecular ends is bonded. Concerning biocompatible medical materials.
本発明によれば、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れた生体適合性医療用材料が提供される。 According to the present invention, there is provided a biocompatible medical material having excellent drug sustained release property, particle shape retention property, hemolytic resistance and extracorporeal release property.
本発明の生体適合性医療用材料は、前記したように、生体適合性単量体を重合させてなり、重量平均分子量が1000〜90000であり、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する生体適合性重合体を含有する。 As described above, the biocompatible medical material of the present invention is made by polymerizing a biocompatible monomer, has a weight average molecular weight of 1000 to 90000, and has a functional group at at least one molecular terminal. Contains a sex polymer.
生体適合性単量体としては、例えば、ポリオキシアルキレン基含有単量体、水酸基含有(メタ)アクリレート、アルコキシアルキル(メタ)アクリレート、ビニルモノマー、アルキレンオキサイド、アルコキシポリオキシアルキレングリコール、環状化合物、アミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの生体適合性単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the biocompatible monomer include polyoxyalkylene group-containing monomers, hydroxyl group-containing (meth) acrylates, alkoxyalkyl (meth) acrylates, vinyl monomers, alkylene oxides, alkoxypolyoxyalkylene glycols, cyclic compounds, and amino acids. , Asparagic acid, glutamate, etc., but the present invention is not limited to these examples. These biocompatible monomers may be used alone or in combination of two or more.
本発明において、「(メタ)アクリレート」は、アクリレートまたはメタクリレートを意味し、アクリレートおよびメタクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。また、「(メタ)アクリル」は、アクリルまたはメタクリルを意味する。 In the present invention, "(meth) acrylate" means acrylate or methacrylate, and acrylate and methacrylate may be used alone or in combination. In addition, "(meth) acrylic" means acrylic or methacrylic.
前記ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、式(I): Examples of the polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer include the formula (I):
(式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基、R4は、炭素数2〜18のアルキレン基、R5は、水素原子または炭素数1〜20の炭化水素基、Xは、炭素数1〜5の2価のアルキレン基、−CO−基またはR1R3C=CR2−基がビニル基であるとき直接結合、mは、−(R4O)−基の平均付加モル数であり、1〜300の数を示す)
で表わされるポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体などが挙げられる。
(In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen atoms or methyl groups, R 4 is an alkylene group having 2 to 18 carbon atoms, and R 5 is a hydrogen atom or 1 to 20 carbon atoms. The hydrocarbon group X is a divalent alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, and when the -CO- group or R 1 R 3 C = CR 2- group is a vinyl group, it is directly bonded, and m is-(R 4). O) -The average number of moles of groups added, indicating the number from 1 to 300)
Examples thereof include a polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer represented by.
なお、1分子中に2種類以上の式:−R4O−で示されるオキシアルキレン基が存在する場合、当該オキシアルキレン基は、ランダム、ブロックおよび交互のうちのいずれであってもよい。 When two or more kinds of oxyalkylene groups represented by the formula: -R 4 O- are present in one molecule, the oxyalkylene group may be random, blocked or alternate.
式(I)において、R5は、水素原子または炭素数1〜20の炭化水素基である。R5のなかでは、水素原子および炭素数1〜20の炭化水素基が好ましく、炭素数1〜10の炭化水素基がより好ましく、炭素数1〜3の炭化水素基がより一層好ましく、炭素数1または2の炭化水素基がさらに好ましい。炭化水素基のなかでは、飽和アルキル基および不飽和アルキル基が好ましく、炭素数1〜20の飽和アルキル基がより好ましく、炭素数1〜10の飽和アルキル基がさらに好ましく、炭素数1〜3の飽和アルキル基がさらに一層好ましい。 In formula (I), R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms. Among R 5 , hydrogen atoms and hydrocarbon groups having 1 to 20 carbon atoms are preferable, hydrocarbon groups having 1 to 10 carbon atoms are more preferable, hydrocarbon groups having 1 to 3 carbon atoms are even more preferable, and hydrocarbon groups having 1 to 3 carbon atoms are even more preferable. One or two hydrocarbon groups are more preferred. Among the hydrocarbon groups, a saturated alkyl group and an unsaturated alkyl group are preferable, a saturated alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is more preferable, a saturated alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is further preferable, and a saturated alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is more preferable. Saturated alkyl groups are even more preferred.
式(I)において、式:−R4O−で表わされるオキシアルキレン基は、炭素数2〜18のオキシアルキレン基である。オキシアルキレン基としては、例えば、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシ−1−ブテン基、オキシ−2−ブテン基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのオキシアルキレン基のなかでは、炭素数2〜8のオキシアルキレン基が好ましく、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基などの炭素数2〜4のオキシアルキレン基がより好ましく、オキシエチレン基がさらに好ましい。 In formula (I), wherein: the oxyalkylene group represented by -R 4 O-is an oxyalkylene group having 2 to 18 carbon atoms. Examples of the oxyalkylene group include an oxyethylene group, an oxypropylene group, an oxybutylene group, an oxyisobutylene group, an oxy-1-butene group, an oxy-2-butene group, and the like. It is not limited to. Among these oxyalkylene groups, an oxyalkylene group having 2 to 8 carbon atoms is preferable, and an oxyalkylene group having 2 to 4 carbon atoms such as an oxyethylene group, an oxypropylene group and an oxybutylene group is more preferable, and an oxyethylene group. Is even more preferable.
式(I)において、mは、式:−R4O−で表わされるオキシアルキレン基の平均付加モル数である。平均付加モル数は、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体1モルにおけるオキシアルキレン基のモル数の平均値を意味する。mの下限値は、好ましくは2以上、より好ましくは4以上、さらに好ましくは8以上である。mの上限値は、好ましくは100以下、より好ましくは50以下である。 In formula (I), m, wherein: the average number of moles of the oxyalkylene group represented by -R 4 O-. The average number of moles added means the average number of moles of oxyalkylene groups in 1 mole of the unsaturated monomer containing a polyoxyalkylene group. The lower limit of m is preferably 2 or more, more preferably 4 or more, and further preferably 8 or more. The upper limit of m is preferably 100 or less, more preferably 50 or less.
Xは、炭素数1〜5の2価のアルキレン基、−CO−基、またはR1R3C=CR2−基がビニル基であるとき直接結合である。これらの基のなかでは、−CO−基が好ましい。 X is a direct bond when the divalent alkylene group having 1 to 5 carbon atoms, the −CO− group, or the R 1 R 3 C = CR 2 − group is a vinyl group. Of these groups, the -CO- group is preferred.
ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物、ポリアルキレングリコールエステル単量体、(アルコキシ)ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルなどが挙げられる。 Examples of the polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer include unsaturated alcohol polyalkylene glycol adducts, polyalkylene glycol ester monomers, and (alkoxy) polyalkylene glycol monomaleic acid esters.
不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物は、不飽和基を有するアルコールにポリアルキレングリコール鎖が付加した化合物である。不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物としては、例えば、ポリエチレングリコールモノビニルエーテル、ポリエチレングリコールモノアリルエーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−メチル−2−プロペニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(3−メチル−3−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(3−メチル−2−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−メチル−3−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−メチル−2−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(1,1−ジメチル−2−プロペニル)エーテル、ポリエチレンポリプロピレングリコールモノ(3−メチル−3−ブテニル)エーテル、メトキシポリエチレングリコールモノ(3−メチル−3−ブテニル)エーテルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 An unsaturated alcohol polyalkylene glycol adduct is a compound in which a polyalkylene glycol chain is added to an alcohol having an unsaturated group. Examples of the unsaturated alcohol polyalkylene glycol adduct include polyethylene glycol monovinyl ether, polyethylene glycol monoallyl ether, polyethylene glycol mono (2-methyl-2-propenyl) ether, polyethylene glycol mono (2-butenyl) ether, and polyethylene glycol. Mono (3-methyl-3-butenyl) ether, polyethylene glycol mono (3-methyl-2-butenyl) ether, polyethylene glycol mono (2-methyl-3-butenyl) ether, polyethylene glycol mono (2-methyl-2-) Butenyl) ether, polyethylene glycol mono (1,1-dimethyl-2-propenyl) ether, polyethylene glycol glycol mono (3-methyl-3-butenyl) ether, methoxypolyethylene glycol mono (3-methyl-3-butenyl) ether, etc. However, the present invention is not limited to such examples.
ポリアルキレングリコールエステル系単量体は、不飽和基とポリアルキレングリコール鎖とがエステル結合を介して結合された単量体である。 The polyalkylene glycol ester-based monomer is a monomer in which an unsaturated group and a polyalkylene glycol chain are bonded via an ester bond.
前記ポリアルキレングリコールエステル系単量体としては、例えば、アルコールに炭素数2〜18のオキシアルキレン基が1〜300モル付加したアルコキシポリアルキレングリコールと(メタ)アクリル酸とのエステル化物が好ましい。アルコキシポリアルキレングリコールのなかでは、オキシエチレン基を主成分とするものが好ましい。前記アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、1−ヘキサノール、2−ヘキサノール、3−ヘキサノール、オクタノール、2−エチル−1−ヘキサノール、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの炭素数1〜30の脂肪族アルコール、シクロヘキサノールなどの炭素数3〜30の脂環族アルコール、(メタ)アリルアルコール、3−ブテン−1−オール、3−メチル−3−ブテン−1−オールなどの炭素数3〜30の不飽和アルコールなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。前記エステル化物としては、例えば、メトキシポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート、メトキシ(ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール)モノ(メタ)アクリレート、メトキシ(ポリエチレングリコールポリブチレングリコール)モノ(メタ)アクリレート、メトキシ(ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールポリブチレングリコール)モノ(メタ)アクリレートなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 As the polyalkylene glycol ester-based monomer, for example, an esterified product of an alkoxypolyalkylene glycol in which 1 to 300 mol of an oxyalkylene group having 2 to 18 carbon atoms is added to an alcohol and (meth) acrylic acid is preferable. Among the alkoxypolyalkylene glycols, those containing an oxyethylene group as a main component are preferable. Examples of the alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol. 3-Hexanol, octanol, 2-ethyl-1-hexanol, nonyl alcohol, lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol and other aliphatic alcohols with 1 to 30 carbon atoms, cyclohexanol and other alicyclic alcohols with 3 to 30 carbon atoms Examples thereof include alcohols, (meth) allyl alcohols, 3-butene-1-ol, 3-methyl-3-buten-1-ol and other unsaturated alcohols having 3 to 30 carbon atoms, which are used alone. Also, two or more types may be used in combination. Examples of the esterified product include methoxypolyethylene glycol mono (meth) acrylate, methoxy (polyethylene glycol polypropylene glycol) mono (meth) acrylate, methoxy (polyethylene glycol polybutylene glycol) mono (meth) acrylate, and methoxy (polyethylene glycol polypropylene glycol). Examples thereof include polybutylene glycol) mono (meth) acrylate, and these may be used alone or in combination of two or more.
ポリアルキレングリコールエステル系単量体のなかでは、例えば、メトキシポリエチレングリコールモノメタクリレートなどの(アルコキシ)ポリアルキレングリコールモノ(メタ)アクリレートが好ましい。 Among the polyalkylene glycol ester-based monomers, (alkoxy) polyalkylene glycol mono (meth) acrylates such as methoxypolyethylene glycol monomethacrylate are preferable.
前記水酸基含有(メタ)アクリレートとしては、例えば、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレートなどのヒドロキシアルキル基の炭素数が2〜4であるヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート、グリセリンアクリレート、グリセリンメタクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの水酸基含有(メタ)アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the hydroxyl group-containing (meth) acrylate include hydroxyalkyl (meth) acrylate, glycerin acrylate, and glycerin methacrylate having 2 to 4 carbon atoms in the hydroxyalkyl group such as 2-hydroxyethyl acrylate and 2-hydroxyethyl methacrylate. However, the present invention is not limited to such an example. These hydroxyl group-containing (meth) acrylates may be used alone or in combination of two or more.
前記アルコキシアルキル(メタ)アクリレートとしては、例えば、メトキシメチル(メタ)アクリレート、メトキシエチル(メタ)アクリレート、メトキシプロピル(メタ)アクリレート、エトキシメチル(メタ)アクリレート、エトキシエチル(メタ)アクリレート、エトキシプロピル(メタ)アクリレートなどのアルコキシ基の炭素数が1〜4であり、アルキル基の炭素数が1〜4であるアルコキシアルキル(メタ)アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシアルキル(メタ)アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the alkoxyalkyl (meth) acrylate include methoxymethyl (meth) acrylate, methoxyethyl (meth) acrylate, methoxypropyl (meth) acrylate, ethoxymethyl (meth) acrylate, ethoxyethyl (meth) acrylate, and ethoxypropyl (meth) acrylate. Examples thereof include alkoxyalkyl (meth) acrylates in which an alkoxy group such as a meta) acrylate has 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, but the present invention is limited to such examples. It's not something. These alkoxyalkyl (meth) acrylates may be used alone or in combination of two or more.
前記ビニルモノマーとしては、例えば、2−(メタ)アクリロイルオキシメチルホスホリルコリン、2−(メタ)アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、テトラヒドロフルフリル(メタ)アクリレート、イソプロピルアクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルホルムアミド、ビニルイソブチルアクリルアミド、(メタ)アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ビニルアセトアミド、N−ビニルピロリドンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのビニルモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the vinyl monomer include 2- (meth) acryloyloxymethylphosphorylcholine, 2- (meth) acryloyloxyethylphosphorylcholine, tetrahydrofurfuryl (meth) acrylate, isopropylacrylamide, vinyl alcohol, vinylformamide, vinylisobutylacrylamide, and the like. Meta) Acrylamide, dimethylacrylamide, vinylacetamide, N-vinylpyrrolidone and the like, but the present invention is not limited to these examples. These vinyl monomers may be used alone or in combination of two or more.
前記アルキレンオキサイドとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどの炭素数2〜4のアルキレンオキサイドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルキレンオキサイドは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the alkylene oxide include alkylene oxides having 2 to 4 carbon atoms such as ethylene oxide and propylene oxide, but the present invention is not limited to these examples. These alkylene oxides may be used alone or in combination of two or more.
前記アルコキシポリオキシアルキレングリコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリプロピレングリコールなどの炭素数1〜4のアルコキシ基および炭素数1〜4のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が2〜30であるアルコキシポリオキシアルキレングリコールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシポリオキシアルキレングリコールは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the alkoxypolyoxyalkylene glycol include an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, methoxypolyethylene glycol, ethoxypolyethylene glycol, methoxypolypropylene glycol, and ethoxypolypropylene glycol, and an oxy having 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include alkoxypolyoxyalkylene glycol having an alkylene group and having 2 to 30 addition moles of the oxyalkylene group, but the present invention is not limited to such examples. These alkoxypolyoxyalkylene glycols may be used alone or in combination of two or more.
環状化合物としては、例えば、L−ラクチドなどのラクチド類、ε−カプロラクトンなどのラクトン類、トリメチルカーボネート、環状アミノ酸、モルフォリン−2,5−ジオンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの環状化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the cyclic compound include lactides such as L-lactide, lactones such as ε-caprolactone, trimethylcarbonate, cyclic amino acids, morpholine-2,5-dione, and the like. It is not limited to. Each of these cyclic compounds may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
生体適合性単量体のなかでは、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、ヒドロキシアルキル基の炭素数が2〜4であるヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート、アルコキシ基の炭素数が1〜4であり、アルキル基の炭素数が1〜4であるアルコキシアルキルアクリレート、炭素数1〜4のアルコキシ基および炭素数1〜4のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が2〜30であるアルコキシポリオキシアルキレングリコールおよびテトラヒドロフルフリル(メタ)アクリレートが好ましく、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、メトキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、N−ビニルピロリドン、2−(メタ)アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、メトキシポリエチレングリコールおよびテトラヒドロフルフリル(メタ)アクリレートがより好ましい。 Among the biocompatible monomers, a polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer, a hydroxyalkyl (meth) acrylate having a hydroxyalkyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms are used. Alkoxyalkyl acrylate having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and an oxyalkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and an addition molar number of 2 to 30 oxyalkylene groups. Alkoxypolyoxyalkylene glycol and tetrahydrofurfuryl (meth) acrylate are preferable, and polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer, methoxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, N-vinylpyrrolidone, 2-(. More preferred are acryloyloxyethyl phosphorylcholine, methoxypolykoxyglycol and tetrahydrofurfuryl (meth) acrylate.
なお、生体適合性単量体は、本発明の目的を阻害しない範囲内で、生体適合性単量体と共重合可能な他の単量体と併用することができる。当該他の単量体としては、例えば、アジリジン類、(メタ)アクリル酸、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、プロピル(メタ)アクリレート、n−ブチル(メタ)アクリレート、イソブチル(メタ)アクリレート、tert−ブチル(メタ)アクリレート、2−エチルヘキシル(メタ)アクリレート、ジアミノメチル(メタ)アクリレート、ジアミノエチル(メタ)アクリート、ジメチルアミノ(メタ)アクリレート、ジエチルアミノ(メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アクリレート、スチレンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの他の単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 The biocompatible monomer can be used in combination with another monomer copolymerizable with the biocompatible monomer as long as the object of the present invention is not impaired. Examples of the other monomer include aziridines, (meth) acrylic acid, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, and isobutyl (meth). Acrylate, tert-butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, diaminomethyl (meth) acrylate, diaminoethyl (meth) acrylate, dimethylamino (meth) acrylate, diethylamino (meth) acrylate, glycidyl (meth) acrylate , Acrylate, etc., but the present invention is not limited to such examples. These other monomers may be used alone or in combination of two or more.
生体適合性単量体を重合させる方法としては、例えば、ラジカル重合法、原子移動ラジカル重合法、可逆的付加開裂連鎖移動重合法などに代表されるリビングラジカル重合法、イオン重合法、開環重合法、配位重合法、重縮合法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 Examples of the method for polymerizing the biocompatible monomer include a living radical polymerization method represented by a radical polymerization method, an atom transfer radical polymerization method, and a reversible addition cleavage chain transfer polymerization method, an ion polymerization method, and a ring-opening weight. Legal, radical polymerization methods, polycondensation methods and the like can be mentioned, but the present invention is not limited to these examples.
生体適合性単量体を重合させる際には、溶媒を用いてもよい。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒;ジクロロエタン、ジクロロエタンなどのハロゲン原子含有溶媒;プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブなどのエーテル系溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系溶媒;ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などの有機溶媒が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。溶媒の量は、重合条件、生体適合性単量体の組成、得られる重合体の濃度などを考慮して適宜決定すればよい。 A solvent may be used when polymerizing the biocompatible monomer. Examples of the solvent include aromatic solvents such as benzene, toluene and xylene; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butyl alcohol; halogen atom-containing solvents such as dichloroethane and dichloroethane; propylene glycol. Ether-based solvents such as methyl ether, dipropylene glycol methyl ether, ethyl cellosolve, butyl cellosolve; ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate, cellosolve acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diacetone alcohol; Organic solvents such as amide solvents such as dimethylformamide can be mentioned, but the present invention is not limited to these examples. Each of these solvents may be used alone, or two or more kinds may be used in combination. The amount of the solvent may be appropriately determined in consideration of the polymerization conditions, the composition of the biocompatible monomer, the concentration of the obtained polymer and the like.
生体適合性単量体を重合させる際には、生体適合性重合体の分子量を調整するために、連鎖移動剤を用いることができる。なお、連鎖移動剤のなかには、官能基導入化合物に該当するものが含まれ、官能基導入化合物に該当する連鎖移動剤は、連鎖移動剤および官能基導入化合物のうちの一方または双方として用いることができる。 When polymerizing the biocompatible monomer, a chain transfer agent can be used to adjust the molecular weight of the biocompatible polymer. The chain transfer agent includes those corresponding to the functional group-introduced compound, and the chain transfer agent corresponding to the functional group-introduced compound may be used as one or both of the chain transfer agent and the functional group-introduced compound. it can.
連鎖移動剤としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウムなどのチオ酢酸アルカリ金属塩、システイン、システアミン、メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、2−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などの親水性チオール系連鎖移動剤;2−アミノプロパン−1−オールなどの1級アルコール、イソプロパノールなどの2級アルコール、亜リン酸、次亜リン酸およびそれらの塩(例えば、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カリウムなど)、亜硫酸、亜硫酸水素、亜二チオン酸、メタ重亜硫酸およびそれらの塩(例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、亜二チオン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなど)などの非チオール系の連鎖移動剤;ブタンチオール、オクタンチオール、デカンチオール、ドデカンチオール、ヘキサデカンチオール、オクタデカンチオール、シクロヘキシルメルカプタン、チオフェノール、チオグリコール酸オクチル、2−メルカプトプロピオン酸オクチル、3−メルカプトプロピオン酸オクチル、メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシルエステル、オクタン酸2−メルカプトエチルエステル、1,8−ジメルカプト−3,6−ジオキサオクタン、デカントリチオール、ドデシルメルカプタンなどの疎水性チオール系連鎖移動剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの連鎖移動剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the chain transfer agent include alkali metal salts of thioacetate such as sodium thioacetate and potassium thioacetate, cysteine, cysteamine, mercaptoethanol, thioglycerol, thioglycolic acid, mercaptopropionic acid, 2-mercaptopropionic acid, and 3-mercapto. Hydrophilic thiol-based chain transfer agents such as propionic acid, thioacetic acid, thioannic acid, 2-mercaptoethanesulfonic acid, their sodium salts and potassium salts; primary alcohols such as 2-aminopropan-1-ol, isopropanol and the like. Secondary alcohols, phosphite, hypophosphite and salts thereof (eg, sodium hypophosphite, potassium hypophosphite, etc.), sulfites, hydrogen sulfites, dithionic acids, metabisulfites and salts thereof Non-thiol chain transfer agents such as (eg, sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium dithionate, sodium metabisulfite, potassium sulfite, potassium hydrogen sulfite, potassium dithionate, potassium metabisulfite, etc.); Butane thiol, octane thiol, decane thiol, dodecane thiol, hexadecane thiol, octadecane thiol, cyclohexyl mercaptan, thiophenol, octyl thioglycolate, octyl 2-mercaptopropionate, octyl 3-mercaptopropionate, 2-ethylhexyl mercaptopropionate , Octanoic acid 2-mercaptoethyl ester, 1,8-dimercapto-3,6-dioxaoctane, decantrythiol, dodecyl mercaptan and other hydrophobic thiol-based chain transfer agents. It is not limited to only. Each of these chain transfer agents may be used alone, or two or more of them may be used in combination.
連鎖移動剤の量は、生体適合性単量体の種類、重合温度などの重合条件、目標とする生体適合性重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、生体適合性単量体100質量部あたり、0.1〜20質量部であることが好ましく、0.5〜15質量部であることがより好ましい。 The amount of the chain transfer agent may be appropriately set according to the type of the biocompatible monomer, the polymerization conditions such as the polymerization temperature, the target molecular weight of the biocompatible polymer, etc., and is not particularly limited, but is a weight average. When a polymer having a molecular weight of several thousand to tens of thousands is obtained, it is preferably 0.1 to 20 parts by mass, and 0.5 to 15 parts by mass per 100 parts by mass of the biocompatible monomer. Is more preferable.
生体適合性単量体を重合させる際には、重合開始剤を用いることができる。なお、重合開始剤のなかには、官能基導入化合物に該当するものが含まれ、官能基導入化合物に該当する重合開始剤は、重合開始剤および官能基導入化合物のうちの一方または双方として用いることができる。 When polymerizing the biocompatible monomer, a polymerization initiator can be used. In addition, the polymerization initiator includes those corresponding to the functional group-introduced compound, and the polymerization initiator corresponding to the functional group-introduced compound may be used as one or both of the polymerization initiator and the functional group-introduced compound. it can.
重合開始剤しては、例えば、アゾイソブチロニトリル、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル]プロピオンアミド]、2,2’−アゾビス[N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシプロパンアミド]、2,2’−アゾビス(2−メチル−2−プロペニルプロパンアミド)、2,2’−ビス(2−イミダゾリン−2−イル)[2,2’−アゾビスプロパン]二塩酸塩、2,2’−アゾビス(プロパン−2−カルボアミジン)二塩酸塩、2,2’−アゾビス[N−(2−カルボキシエチル)−2−メチルプロピオンアミジン]、2,2’−アゾビス[2−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリン−2−イル]プロパン二塩酸塩、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)、tert−ブチルパーオキシ−2−エチルヘキサノエート、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルパーオキサイド、ジtert−ブチルパーオキサイド、シクロヘキサノンパーオキサイド、アセチルアセトンパーオキサイドなどのラジカル重合開始剤;ブロモメチルベンゼン、1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン、2−ブロモイソ酪酸エチル、2−ブロモイソ酪酸ヒドロキシエチル、ビス[2−(2’−ブロモイソブチリルオキシ)エチル]ジスルフィド、2−ブロモイソ酪酸10−ウンデセニル、4−(1−ブロモエチル)安息香酸などのリビングラジカル重合開始剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの重合開始剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the polymerization initiator include azoisobutyronitrile, 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid), and 2,2'-azobis [2-methyl-N- [1,1-bis (hydroxy)). Methyl) -2-hydroxyethyl] propionamide], 2,2'-azobis [N- (2-hydroxyethyl) -2-methoxypropaneamide], 2,2'-azobis (2-methyl-2-propenylpropane) Amid), 2,2'-bis (2-imidazolin-2-yl) [2,2'-azobispropane] dihydrochloride, 2,2'-azobis (propane-2-carbamomidin) dihydrochloride, 2,2'-azobis [N- (2-carboxyethyl) -2-methylpropion amidine], 2,2'-azobis [2- [1- (2-hydroxyethyl) -2-imidazolin-2-yl] Propane dihydrochloride, 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), tert-butylperoxy-2-ethylhexanoate, 2 , 2'-Azobisisobutyronitrile, benzoyl peroxide, ditert-butyl peroxide, cyclohexanone peroxide, acetylacetone peroxide and other radical polymerization initiators; bromomethylbenzene, 1- (bromomethyl) -4-methylbenzene , 2-Bromoisobutyrate ethyl, 2-bromoisobutyrate hydroxyethyl, bis [2- (2'-bromoisobutyryloxy) ethyl] disulfide, 2-bromoisobutyrate 10-undecenyl, 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, etc. However, the present invention is not limited to such examples. Each of these polymerization initiators may be used alone, or two or more kinds thereof may be used in combination.
なお、重合開始剤としてリビング重合開始剤を用いる場合には、当該リビング重合開始剤を用いて調製された重合体の末端に存在するハロゲン原子に官能基含有化合物を反応させることによって当該重合体に官能基を導入してもよい。前記官能基含有化合物としては、例えば、エチレンジアミン、プロピルジアミンなどのアミン化合物、エタンジチオール、プロパンジチオール、ヘキサデカンジチオールなどのジチオール化合物、アリルメルカプタンなどをはじめ、システイン、システアミン、メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、2−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などのチオール化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 When a living polymerization initiator is used as the polymerization initiator, the polymer is prepared by reacting a functional group-containing compound with a halogen atom existing at the terminal of the polymer prepared by using the living polymerization initiator. A functional group may be introduced. Examples of the functional group-containing compound include amine compounds such as ethylenediamine and propyldiamine, dithiol compounds such as ethanedithiol, propanedithiol and hexadecanedithiol, allyl mercaptoethanol, cysteine, cysteamine, mercaptoethanol, thioglycerol and thioglycol. Examples thereof include acids, mercaptopropionic acid, 2-mercaptopropionic acid, 3-mercaptopropionic acid, thioacetic acid, thioannic acid, 2-mercaptoethanesulfonic acid, and thiol compounds such as sodium salts and potassium salts thereof. Is not limited to such examples.
重合開始剤の量は、得られる重合体の所望する物性などに応じて適宜設定すればよいが、通常、生体適合性単量体100質量部あたり、好ましくは0.001〜20質量部、より好ましくは0.005〜10質量部である。 The amount of the polymerization initiator may be appropriately set according to the desired physical properties of the obtained polymer, but is usually 0.001 to 20 parts by mass, more preferably 0.001 to 20 parts by mass per 100 parts by mass of the biocompatible monomer. It is preferably 0.005 to 10 parts by mass.
官能基を有する生体適合性重合体を得るために、生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基含有化合物を用いることができる。前記官能基としては、アニオン性官能基、カチオン性官能基、ノニオン性官能基および両性官能基が好ましい。前記官能基は、医薬などを修飾する観点から、反応性官能基であることが好ましい。好適な官能基としては、例えば、式:−COOM(Mは水素原子またはアルカリ金属原子を示す)で表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、−NH2基、CONH−基、−SH基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記Mとしては、例えば、ナトリウム原子、カリウム原子などのアルカリ金属原子が挙げられる。官能基を有する生体適合性重合体における官能基の数は、特に限定されないが、通常、1〜6個であることが好ましい。 In order to obtain a biocompatible polymer having a functional group, a functional group-containing compound for introducing a functional group into the biocompatible polymer can be used. As the functional group, an anionic functional group, a cationic functional group, a nonionic functional group and an amphoteric functional group are preferable. The functional group is preferably a reactive functional group from the viewpoint of modifying a drug or the like. Suitable functional groups include, for example, a group represented by the formula: -COMM (M represents a hydrogen atom or an alkali metal atom), a hydroxyl group, an allyl group, an epoxy group, an aldehyde group, -NH 2 groups, a CONH- group, and the like. -SH groups and the like can be mentioned, but the present invention is not limited to such examples. Examples of the M include alkali metal atoms such as sodium atom and potassium atom. The number of functional groups in the biocompatible polymer having a functional group is not particularly limited, but is usually preferably 1 to 6.
生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基含有化合物としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウムなどのチオ酢酸アルカリ金属塩、システイン、システアミン、メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、2−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などのチオール系連鎖移動剤;4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル]プロピオンアミド]、2,2’−アゾビス[N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシプロパンアミド]、2,2’−アゾビス(2−メチル−2−プロペニルプロパンアミド)、2,2’−ビス(2−イミダゾリン−2−イル)[2,2’−アゾビスプロパン]二塩酸塩、2,2’−アゾビス(プロパン−2−カルボアミジン)二塩酸塩、2,2’−アゾビス[N−(2−カルボキシエチル)−2−メチルプロピオンアミジン]、2,2’−アゾビス[2−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリン−2−イル]プロパン二塩酸塩、シクロヘキサノンパーオキサイド、アセチルアセトンパーオキサイドなどの官能基が導入された重合開始剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの官能基含有化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Examples of the functional group-containing compound for introducing a functional group into the biocompatible polymer include alkali metal salts of thioacetate such as sodium thioacetate and potassium thioacetate, cysteine, cysteamine, mercaptoethanol, thioglycerol, and thioglycolic acid. , Mercaptopropionic acid, 2-mercaptopropionic acid, 3-mercaptopropionic acid, thioacetic acid, thioannic acid, 2-mercaptoethanesulfonic acid, their sodium salts, potassium salts and other thiol-based chain transfer agents; 4,4'- Azobis (4-cyanopentanoic acid), 2,2'-azobis [2-methyl-N- [1,1-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] propionamide], 2,2'-azobis [N -(2-Hydroxyethyl) -2-methoxypropanamide], 2,2'-azobis (2-methyl-2-propenylpropanamide), 2,2'-bis (2-imidazolin-2-yl) [2 , 2'-azobispropane] dihydrochloride, 2,2'-azobis (propane-2-carbamomidin) dihydrochloride, 2,2'-azobis [N- (2-carboxyethyl) -2-methylpropion Amidin], 2,2'-azobis [2- [1- (2-hydroxyethyl) -2-imidazolin-2-yl] propan dihydrochloride, cyclohexanone peroxide, acetylacetone peroxide and other functional groups were introduced. Examples thereof include a polymerization initiator, but the present invention is not limited to these examples. Each of these functional group-containing compounds may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基含有化合物の量は、生体適合性単量体の種類、重合温度などの重合条件、目標とする生体適合性重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、生体適合性単量体100質量部あたり、0.1〜20質量部であることが好ましく、0.5〜15質量部であることがより好ましい。 The amount of the functional group-containing compound for introducing a functional group into the biocompatible polymer, the type of biocompatible monomers, polymerization conditions such as polymerization temperature, depending on the molecular weight of the biocompatible polymer to the target It may be appropriately set, but is not particularly limited, but is 0.1 to 20 parts by mass per 100 parts by mass of the biocompatible monomer when a polymer having a weight average molecular weight of several thousand to tens of thousands is obtained. It is preferably 0.5 to 15 parts by mass, and more preferably 0.5 to 15 parts by mass.
生体適合性単量体を重合させる際の重合条件は、重合方法に応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。重合温度は、好ましくは室温〜200℃、より好ましくは40〜140℃である。また、生体適合性単量体を重合させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。反応時間は、生体適合性単量体の重合反応が完結するように適宜設定すればよい。 The polymerization conditions for polymerizing the biocompatible monomer may be appropriately set according to the polymerization method, and are not particularly limited. The polymerization temperature is preferably room temperature to 200 ° C., more preferably 40 to 140 ° C. Further, the atmosphere for polymerizing the biocompatible monomer is preferably an inert gas such as nitrogen gas or argon gas. The reaction time may be appropriately set so that the polymerization reaction of the biocompatible monomer is completed.
官能基を生体適合性単量体または生体適合性重合体の末端に導入する方法としては、例えば、
(1)重合開始剤として前記官能基が導入された重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる方法、
(2)連鎖移動剤として前記官能基が導入された連鎖移動剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる方法、
(3)生体適合性重合体が末端にアリル基を有する場合、当該生体適合性重合体が有するアリル基をホウ素化させた後、ホウ素化させた生体適合性重合体と官能基含有化合物とを反応させることにより、当該官能基含有化合物が有する官能基を導入する方法、
(4)生体適合性重合体が末端に水酸基を有する場合、当該水酸基を塩化トシルなどのトリル化剤と反応させた後、アセチル化させることにより、官能基としてチオール基を導入する方法、
(5)生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子と官能基含有化合物とを反応させる方法
などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
As a method of introducing a functional group into the terminal of a biocompatible monomer or a biocompatible polymer, for example,
(1) A method for polymerizing a biocompatible monomer in the presence of a polymerization initiator into which the functional group has been introduced as a polymerization initiator.
(2) A method for polymerizing a biocompatible monomer in the presence of a chain transfer agent into which the functional group has been introduced as a chain transfer agent.
(3) When the biocompatible polymer has an allyl group at the terminal, the allyl group of the biocompatible polymer is boronized, and then the boronized biocompatible polymer and the functional group-containing compound are combined. A method for introducing a functional group of the functional group-containing compound by reacting,
(4) When the biocompatible polymer has a hydroxyl group at the terminal, a method of introducing a thiol group as a functional group by reacting the hydroxyl group with a trilling agent such as tosyl chloride and then acetylating the polymer.
(5) Examples thereof include a method of reacting a halogen atom existing at the terminal of a biocompatible polymer with a functional group-containing compound, but the present invention is not limited to these examples.
以上のようにして生体適合性単量体を重合させることにより、生体適合性重合体を得ることができる。得られる生体適合性重合体は、その末端に官能基を有する。官能基は、生体適合性重合体の片末端のみに存在していてもよく、両末端に存在していてもよい。生体適合性重合体同士を結合させる場合には、生体適合性重合体として両末端に官能基を有する生体適合性重合体が用いられる。生体適合性重合体は、前記生体適合性重合体に官能基を導入するための化合物が有する官能基を有する。生体適合性重合体が有する好適官能基としては、例えば、式:−COOM(Mは前記と同じ)で表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、−NH2基、CONH−基、−SH基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 By polymerizing the biocompatible monomer as described above, a biocompatible polymer can be obtained. The resulting biocompatible polymer has a functional group at its end. The functional group may be present only at one end of the biocompatible polymer, or may be present at both ends. When the biocompatible polymers are bonded to each other, a biocompatible polymer having functional groups at both ends is used as the biocompatible polymer. The biocompatible polymer has a functional group contained in the compound for introducing a functional group into the biocompatible polymer . Suitable functional groups of the biocompatible polymer include, for example, a group represented by the formula: -COMM (M is the same as above), a hydroxyl group, an allyl group, an epoxy group, an aldehyde group, -NH 2 groups, and a CONH- group. , -SH groups and the like, but the present invention is not limited to such examples.
生体適合性重合体は、同一の種類または異なる種類の生体適合性重合体同士を結合させることによって得られる生体適合性ブロック共重合体であってもよい。 The biocompatible polymer may be a biocompatible block copolymer obtained by binding the same type or different types of biocompatible polymers to each other.
生体適合性重合体同士を結合させる方法としては、例えば、以下の製造例に示すように、生体適合性重合体が有する官能基を化学反応させた後、アミド化、エステル化、エーテル化、カーボネート化、脱水縮合などによって生体適合性重合体同士を結合させる方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。生体適合性重合体同士を結合させる官能基としては、例えば、アミド結合、エステル結合、カーボネート結合、エーテル結合、酸無水物結合などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 As a method for binding the biocompatible polymers to each other, for example, as shown in the following production examples, after the functional groups of the biocompatible polymers are chemically reacted, amidation, esterification, etherification, and carbonate are used. Examples thereof include a method of binding biocompatible polymers to each other by esterification, dehydration condensation, etc., but the present invention is not limited to such examples. Examples of the functional group that binds the biocompatible polymers to each other include an amide bond, an ester bond, a carbonate bond, an ether bond, and an acid anhydride bond, but the present invention is limited to these examples only. is not.
生体適合性重合体の重量平均分子量は、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を向上させる観点から、1000以上、好ましくは2000以上、より好ましくは3000以上であり、体外放出性を向上させる観点から、90000以下、好ましくは50000以下、より好ましくは30000以下、さらに好ましくは25000以下である。 The weight average molecular weight of the biocompatible polymer is 1000 or more, preferably 2000 or more, more preferably 3000 or more, from the viewpoint of improving the sustained release property, particle shape retention, hemolytic resistance and extracorporeal release property of the drug. From the viewpoint of improving the in vitro release property, it is 90,000 or less, preferably 50,000 or less, more preferably 30,000 or less, and further preferably 25,000 or less.
なお、生体適合性重合体の重量平均分子量は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値を意味する。 The weight average molecular weight of the biocompatible polymer means a value when measured based on the method described in the following Examples.
生体適合性重合体の分子量分布([重合平均分子量/数平均分子量]の値)は、耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは1〜2、より好ましくは1〜1.5、さらに好ましくは1〜1.3である。 The molecular weight distribution of the biocompatible polymer (value of [polymerization average molecular weight / number average molecular weight]) is preferably 1 to 2, more preferably 1 to 1.5, and even more preferably 1 to 2 from the viewpoint of improving hemolytic resistance. It is 1-1.3.
生体適合性重合体は、粒子として用いることができる。当該粒子の平均粒子径は、正常細胞に作用させないようにする観点から、好ましくは10nm以上、より好ましくは20nm以上であり、病変細胞に作用させる観点から、好ましくは1000nm以下、より好ましくは500nm以下、さらに好ましくは200nm以下である。なお、粒子の平均粒子径は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値である。 The biocompatible polymer can be used as particles. The average particle size of the particles is preferably 10 nm or more, more preferably 20 nm or more from the viewpoint of not acting on normal cells, and preferably 1000 nm or less, more preferably 500 nm or less from the viewpoint of acting on lesion cells. , More preferably 200 nm or less. The average particle size of the particles is a value measured based on the method described in the following examples.
生体適合性重合体が有する官能基には、必要により、タンパク質、単糖、多糖、糖鎖、抗体、核酸、医薬原薬などを修飾させてもよい。これらのタンパク質、単糖、多糖、糖鎖、抗体、核酸、医薬原薬などは、生体適合性重合体および生体適合性共重合体が有する官能基に直接、結合させてもよく、リンカーを介して結合させてもよい。 If necessary, the functional groups of the biocompatible polymer may be modified with proteins, monosaccharides, polysaccharides, sugar chains, antibodies, nucleic acids, drug substances and the like. These proteins, monosaccharides, polysaccharides, sugar chains, antibodies, nucleic acids, drug substances, etc. may be directly bound to the functional groups of the biocompatible polymers and biocompatible copolymers, or may be directly bound to the functional groups of the biocompatible polymers, via a linker. May be combined.
本発明の生体適合性材料は、生体適合性重合体を含有するものである。なお、本発明の生体適合性医療用材料は、本発明の目的を阻害しない範囲で、添加物を含有していてもよい。添加剤としては、例えば、水、生理食塩水、医薬的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸緩衝生理食塩水、生体内分解性ポリマー、無血清培地、医薬添加物として許容される界面活性剤、生体内で許容し得る生理的pH緩衝液などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの添加剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 The biocompatible material of the present invention contains a biocompatible polymer. The biocompatible medical material of the present invention may contain additives as long as the object of the present invention is not impaired. Additives include, for example, water, physiological saline, pharmaceutically acceptable organic solvents, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, sodium carboxymethyl cellulose salt, sodium polyacrylate, sodium alginate, water-soluble dextran. , Carboxymethyl starch sodium, pectin, methyl cellulose, ethyl cellulose, xanthan gum, arabic rubber, casein, gelatin, agar, diglycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, vaseline, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin, mannitol, sorbitol, Examples thereof include lactose, phosphate-buffered physiological saline, biodegradable polymers, serum-free media, surfactants that are acceptable as pharmaceutical additives, and physiological pH buffers that are acceptable in vivo. , It is not limited to such an example. Each of these additives may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、医薬などを保持するための担体などとして用いることができる。本発明の生体適合性医療用材料で医薬などを保持する方法としては、例えば、生体適合性医療用材料に用いられている生体適合性重合体が有する官能基に医薬などを結合させることによって担体と医薬などとを複合化させる方法、生体適合性医療用材料と医薬などとを均一な組成となるように混合する方法、医薬などの粒子を生体適合性医療用材料で被覆する方法、脂質と生体適合性医療用材料との混合物を粒子化させ、得られる粒子の内部に医薬などを内包させる方法、医薬などをリポソームで内包させた粒子を生体適合性医療用材料で被覆することにより、生体適合性医療用材料の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、医薬などとリポソームとの混合物の粒子を生体適合性医療用材料で被覆することにより、生体適合性医療用材料の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、医薬などを生体適合性医療用材料でミセル化させることにより、医薬などを内包させる方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 The biocompatible medical material of the present invention can be used, for example, as a carrier for holding a medicine or the like. As a method of holding a medicine or the like with the biocompatible medical material of the present invention, for example, a carrier is formed by binding the medicine or the like to a functional group of the biocompatible polymer used in the biocompatible medical material. A method of combining biocompatible medical materials with pharmaceuticals, a method of mixing biocompatible medical materials and pharmaceuticals so as to have a uniform composition, a method of coating particles of pharmaceuticals with biocompatible medical materials, lipids and A method of encapsulating a mixture with a biocompatible medical material into particles and encapsulating a drug or the like inside the obtained particles, or by coating a particle containing a drug or the like with a liposome with a biocompatible medical material. A method of encapsulating the particles inside the outer skin of a compatible medical material, by coating the particles of a mixture of a drug and a liposome with the biocompatible medical material, the inside of the outer skin of the biocompatible medical material Examples thereof include a method of encapsulating the particles and a method of encapsulating the drug by micellarizing the drug or the like with a biocompatible medical material, but the present invention is not limited to such examples.
前記リポソームは、例えば、脂質をtert−ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させた後、凍結乾燥する方法、薬物を溶解させた溶液を脂質に添加することによって脂質を膨潤させて超音波で分散させた後、得られた分散体にポリエチレングリコール−フォスファチジルエタノールアミンなどを添加する方法などによって調製することができる。 The liposome was prepared by, for example, dissolving the lipid in a solvent such as tert-butyl alcohol and then freeze-drying, or adding a solution in which the drug was dissolved to the lipid to swell the lipid and disperse it with ultrasonic waves. Later, it can be prepared by a method of adding polyethylene glycol-phosphatidylethanolamine or the like to the obtained dispersion.
リポソームは、カチオン化剤でカチオン化されていることが好ましい。リポソームとしては、例えば、水素化大豆レシチン、コレステロール、3,5−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩などをtert−ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させ、得られた脂質混合溶液を凍結させることによって得ることができる。リポソームを構成する脂質は、生体内で安定である。当該脂質としては、例えば、生体材料由来の脂質、リン脂質またはその誘導体、リン脂質以外の脂質またはその誘導体などが挙げられる。リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン(レシチン)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、カルジオリビンなどのリン脂質、当該リン脂質に水素を添加したものなどが挙げられる。 The liposomes are preferably cationized with a cationizing agent. Liposomes can be obtained by, for example, dissolving hydrided soybean lecithin, cholesterol, 3,5-dipentadecyloxybenzamidine hydrochloride or the like in a solvent such as tert-butyl alcohol and freezing the obtained lipid mixed solution. be able to. The lipids that make up liposomes are stable in vivo. Examples of the lipid include lipids derived from biomaterials, phospholipids or derivatives thereof, lipids other than phospholipids or derivatives thereof, and the like. Examples of the phospholipid include phospholipids such as phosphatidylcholine (lecithin), phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, sphingomyelin, and cardiolibin, and phospholipids to which hydrogen is added.
なお、上記の例ではリポソームを挙げたが、リポソームの代わりに、例えば、エマルション、ナノ粒子、マイクロ粒子、高分子化合物などを用いることができる。 In the above example, liposomes have been mentioned, but instead of liposomes, for example, emulsions, nanoparticles, microparticles, polymer compounds and the like can be used.
薬剤として生物学的または薬理学的に活性な薬剤を用いることができる。薬剤としては、例えば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗癌効果増強剤、免疫増強剤、免疫調節剤、免疫回復剤、放射線増感剤、放射線防護剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、うっ血除去薬、抗真菌剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、血管新生阻害剤、酵素剤、抗酸化剤、ホルモン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細胞の増殖剤、平滑筋細胞の遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメディエーターの遊離抑制剤、血管内皮細胞の増殖促進剤、血管内皮細胞の増殖抑制剤、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、サイトカイン、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、幹細胞因子、β型トランスフォーミング増殖因子、肝細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、エリスロポエチン、ワクチン、タンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、糖鎖、アンチセンス、リボザイム、デコイ、核酸、抗体などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの薬剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 As the drug, a biologically or pharmacologically active drug can be used. Drugs include, for example, antitumor agents, anticancer agents, antibiotics, antiviral agents, anticancer effect enhancers, immunopotentiators, immunomodulators, immunorecovery agents, radiation sensitizers, radiation protective agents, antihistamines, anti-inflammatory agents. Agents, congestion removers, antifungal agents, anti-arteritis agents, anti-asthma agents, angiogenesis inhibitors, enzyme agents, antioxidants, hormones, angiotensin converting enzyme inhibitors, smooth muscle cell growth agents, smooth muscle cell migration Inhibitors, platelet aggregation inhibitors, chemical mediator release inhibitors, vascular endothelial cell growth promoters, vascular endothelial cell growth inhibitor, interferon, interleukin, colony stimulating factor, cytokines, tumor necrosis factor, granulocyte macrophage colony Stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, macrophage colony stimulating factor, stem cell factor, β-type transforming growth factor, hepatocellular growth factor, vascular endothelial growth factor, erythropoetin, vaccine, protein, mucoprotein, peptide, polysaccharide, lipo Examples include, but are not limited to, polysaccharides, sugar chains, antisense, ribozymes, decoys, nucleic acids, antibodies and the like. Each of these agents may be used alone or in combination of two or more.
以上のようにして生体適合性医療用材料が得られるが、生体適合性医療用材料に用いられる生体適合性重合体または生体適合性共重合体を架橋させてもよい。前記重合体を架橋させる方法としては、例えば、化学的架橋法、物理的架橋法などが挙げられる。化学的架橋法としては、例えば、エポキシ化合物、酸化デンプン、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、カルボジイミド、スクシンイミジル化合物、ジイソシアナート化合物、アシルアジド、ロイテリン、トリス(ヒドロキシメチル)ホスフィン、アスコルビン酸銅、グルコースリシン、光酸化剤などの化学的架橋剤を用いて重合体を架橋させる方法、熱脱水処理、紫外線の照射、電子線の照射、ガンマ線の照射などによって重合体を化学的に架橋させる方法などが挙げられる。また、物理的架橋法としては、例えば、塩で重合体を架橋させる方法、静電的相互作用によって重合体を架橋させる方法、水素結合で重合体を架橋させる方法、疎水性相互作用によって重合体を架橋させる方法などが挙げられる。前記架橋方法は、1種類のみを用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。 Although the biocompatible medical material is obtained as described above, the biocompatible polymer or the biocompatible copolymer used for the biocompatible medical material may be crosslinked. Examples of the method for cross-linking the polymer include a chemical cross-linking method and a physical cross-linking method. Examples of the chemical cross-linking method include epoxy compounds, oxidized starch, glutaaldehyde, formaldehyde, dimethyl suberiminoate, carbodiimide, succinimidyl compounds, diisosianato compounds, acyl azide, reuterin, tris (hydroxymethyl) phosphine, copper ascorbate, and glucose. Methods such as cross-linking the polymer with a chemical cross-linking agent such as lysine or photooxidant, heat dehydration treatment, irradiation with ultraviolet rays, irradiation with electron beams, irradiation with gamma rays, etc. Can be mentioned. The physical cross-linking method includes, for example, a method of cross-linking the polymer with a salt, a method of cross-linking the polymer by electrostatic interaction, a method of cross-linking the polymer by hydrogen bonding, and a method of cross-linking the polymer by hydrophobic interaction. There is a method of cross-linking the polymer. As the cross-linking method, only one type may be used, or two or more types may be used in combination.
薬剤を投与する対象としては、ヒト、サル、ネズミ、家畜などの哺乳動物が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。 The subject to which the drug is administered includes mammals such as humans, monkeys, mice, and domestic animals, but the present invention is not limited to such examples.
薬剤を注射によって投与する場合、例えば、点滴などの静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射、腫瘍内注射などにより、薬剤を体内に注射することができる。 When the drug is administered by injection, the drug can be injected into the body by, for example, intravenous injection such as instillation, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intratumoral injection, or the like.
本発明の生体適合性医療用材料に保持させる医薬の量は、医薬が投与される対象、医薬の種類などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、本発明の生体適合性医療用材料に含まれる重合体(固形分)100gあたり、1μg〜50g程度であることが好ましい。 The amount of the medicine to be retained in the biocompatible medical material of the present invention cannot be unconditionally determined because it varies depending on the subject to which the medicine is administered, the type of the medicine, and the like, but usually, the biocompatible medicine of the present invention is used. It is preferably about 1 μg to 50 g per 100 g of the polymer (solid content) contained in the material.
以上説明したように、本発明の生体適合性医療用材料は、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れていることから、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される医薬用担体、例えば、注射薬用担体、経口投与される医薬用担体などとして使用することが期待される。 As described above, the biocompatible medical material of the present invention is excellent in sustained release of the drug, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release, so that the drug can be retained orally or orally. It is expected to be used as a medicinal carrier used for introduction into the body via blood, for example, an injectable medicinal carrier, an orally administered medicinal carrier, and the like.
次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。 Next, the present invention will be described in more detail based on Examples, but the present invention is not limited to such Examples.
製造例1
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にトルエン180gを添加し、反応容器内のトルエンを90℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Manufacturing example 1
180 g of toluene was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the temperature of the toluene in the reaction vessel was raised to 90 ° C. to 20 mL / The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel at a flow rate of min for 30 minutes.
次に、メトキシエチルアクリレート100g、チオ酢酸カリウム1.6g、アゾビスイソブチロニトリル0.386gおよびトルエン20gの混合液を2時間かけて90℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を90℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾビスイソブチロニトリル0.1gを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を90℃にしながら2時間維持することにより、重合体溶液を得た。 Next, a mixed solution of 100 g of methoxyethyl acrylate, 1.6 g of potassium thioacetate, 0.386 g of azobisisobutyronitrile and 20 g of toluene was continuously added dropwise to a reaction vessel kept at 90 ° C. over 2 hours. While maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 90 ° C., 0.1 g of azobisisobutyronitrile was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, and then the contents of the reaction vessel. A polymer solution was obtained by maintaining the temperature of the product at 90 ° C. for 2 hours.
前記で得られた重合体溶液にメタノール100gを添加し、さらに水酸化ナトリウム0.1gを含むメタノール溶液15gを当該重合体溶液に添加した後、当該重合体溶液を65℃で4時間撹拌させた。 100 g of methanol was added to the polymer solution obtained above, and 15 g of a methanol solution containing 0.1 g of sodium hydroxide was added to the polymer solution, and then the polymer solution was stirred at 65 ° C. for 4 hours. ..
次に、前記重合体溶液に酢酸0.2gを添加することにより、末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(1)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形含量は22.5質量%であり、重合体(1)の重量平均分子量は5000であった。 Next, 0.2 g of acetic acid was added to the polymer solution to obtain a polymer solution containing a polymethoxyethyl acrylate having a thiol group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (1)]. The solid content in the polymer solution was 22.5% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (1) was 5000.
なお、各実施例および各比較例において、重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、以下の測定条件で測定した。
〔重合体の重量平均分子量の測定条件〕
・測定機器:東ソー(株)製、品番:HLC−8320GPC
・分子量カラム:東ソー(株)製、品番:TSKgel G4000HHRを2本直列に接続
・溶離液:ジメチルホルムアミド
・検量線用標準物質:ポリエチレングリコール
・測定用溶液の調製:溶離液(ジメチルホルムアミド)に重合体を溶解させて重合体の濃度が0.3質量%の溶液を調製し、当該溶液をフィルターで濾過した後に使用した。
In each Example and each Comparative Example, the weight average molecular weight of the polymer was measured by gel permeation chromatography under the following measurement conditions.
[Measurement conditions for weight average molecular weight of polymer]
-Measuring equipment: Tosoh Corporation, product number: HLC-8320GPC
-Polymer weight column: manufactured by Toso Co., Ltd., product number: TSKgel G4000HHR connected in series-Eluent: Dimethylformamide-Standard material for calibration curve: Polyethylene glycol-Preparation of solution for measurement: Heavy on eluent (dimethylformamide) A solution having a polymer concentration of 0.3% by mass was prepared by dissolving the coalescence, and the solution was used after filtering with a filter.
製造例2
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、メトキシエチルアクリレート100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Manufacturing example 2
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of methoxyethyl acrylate, 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(2)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.0質量%であり、重合体(2)の重量平均分子量は5500であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) is added 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, and the reflux state is maintained for 2 hours. As a result, a polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate having a carboxyl group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (2)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (2) was 5500.
製造例3
100mL容のシュレンク管内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸200mgとメトキシエチルアクリレート5.2gとn−ブタノール5gとの混合物を添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にビピリジン配位子400mgおよび臭化銅147mgを添加し、シュレンク管の内容物の温度を80℃に維持しながら3時間撹拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Manufacturing example 3
After adding a mixture of 200 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 5.2 g of methoxyethyl acrylate and 5 g of n-butanol into a 100 mL Schlenk tube, the internal space of the Schlenk tube was replaced with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 400 mg of a bipyridine ligand and 147 mg of copper bromide into the Schlenk tube and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the Schlenk tube at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing it through a silica column.
次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム0.15gおよびシステアミン0.2gを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間撹拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にアミノ基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(3)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は45質量%であり、重合体(3)の重量平均分子量は4900であった。 Next, 0.15 g of sodium hydroxide and 0.2 g of cysteamine were added to the purified reaction solution, and the reaction solution was stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to have a carboxyl group at one end and the other. A polymer solution containing a polymethoxyethyl acrylate having an amino group at the terminal of the above [hereinafter referred to as polymer (3)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 45% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (3) was 4900.
製造例4
100mL容のシュレンク管内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸200mg、2−ヒドロキシエチルメタクリレート5.2gおよびメタノール50質量%と水50質量%とからなる混合溶媒5gを添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にビピリジン配位子400mgおよび臭化銅147mgを添加し、シュレンク管の内容物の温度を80℃に維持しながら3時間撹拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Manufacturing example 4
After adding 200 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 5.2 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, and 5 g of a mixed solvent consisting of 50% by mass of methanol and 50% by mass of water into a 100 mL Schlenk tube, the inside of the Schlenk tube. The space was replaced with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 400 mg of a bipyridine ligand and 147 mg of copper bromide into the Schlenk tube and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the Schlenk tube at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing it through a silica column.
次に、精製した反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液1gおよび1,3−プロパンジチオール1.0gを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間撹拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を含有するポリヒドロキシエチルメタクリレート〔以下、重合体(4)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は43質量%であり、重合体(4)の重量平均分子量は5000であった。 Next, 1 g of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and 1.0 g of 1,3-propanedithiol were added to the purified reaction solution, and the reaction solution was stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to cause a carboxyl group at one end. A polymer solution containing polyhydroxyethyl methacrylate [hereinafter referred to as polymer (4)] having a thiol group at the other end was obtained. The solid content in the polymer solution was 43% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (4) was 5000.
製造例5
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器の内容物を還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production example 5
Add 180 g of isopropanol into a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, stirrer, dropping funnel, nitrogen gas introduction tube and reflux condenser, and at a flow rate of 20 mL / min while refluxing the contents of the reaction vessel. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes.
次に、反応容器の内容物を還流状態に維持しながら、2−ヒドロキシエチルメタクリレート100g、チオ酢酸カリウム1.6g、アゾビスイソブチロニトリル0.386gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾビスイソブチロニトリル0.1gを添加し、さらに還流状態を90℃で2時間維持することにより、重合体溶液を得た。 Next, while maintaining the contents of the reaction vessel in a reflux state, a mixed solution of 100 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, 1.6 g of potassium thioacetate, 0.386 g of azobisisobutyronitrile and 20 g of isopropanol was added over 2 hours. It was continuously added dropwise into the reaction vessel. While maintaining the reflux state of the contents of the reaction vessel, 0.1 g of azobisisobutyronitrile is added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state is further maintained at 90 ° C. for 2 hours. As a result, a polymer solution was obtained.
前記で得られた重合体溶液にメタノール100gを添加し、さらに水酸化ナトリウム0.1gを含むメタノール溶液15gを添加した後、当該重合体溶液を65℃で4時間撹拌した。 100 g of methanol was added to the polymer solution obtained above, and 15 g of a methanol solution containing 0.1 g of sodium hydroxide was further added, and then the polymer solution was stirred at 65 ° C. for 4 hours.
次に、前記重合体溶液に酢酸0.2gを添加することにより、末端にチオール基を有するポリヒドロキシエチルメタクリレート〔以下、重合体(5)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は23.0質量%であり、重合体(5)の重量平均分子量は5000であった。 Next, 0.2 g of acetic acid was added to the polymer solution to obtain a polymer solution containing polyhydroxyethyl methacrylate having a thiol group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (5)]. The solid content in the polymer solution was 23.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (5) was 5000.
製造例6
100mL容のシュレンク管内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸200mg、2−ヒドロキシエチルメタクリレート5.2gおよびメタノール50質量%と水50質量%とからなる混合溶媒5gを添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にビピリジン配位子400mgおよび臭化銅147mgを添加し、シュレンク管の内容物の温度を80℃に維持しながら3時間撹拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production example 6
After adding 200 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 5.2 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, and 5 g of a mixed solvent consisting of 50% by mass of methanol and 50% by mass of water into a 100 mL Schlenk tube, the inside of the Schlenk tube. The space was replaced with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 400 mg of a bipyridine ligand and 147 mg of copper bromide into the Schlenk tube and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the Schlenk tube at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing it through a silica column.
次に、精製した反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液1gおよびシステアミン0.2gを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間撹拌した後、凍結乾燥することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にアミノ基を有するポリヒドロキシエチルメタクリレート〔以下、重合体(6)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は42質量%であり、重合体(6)の重量平均分子量は5400であった。 Next, 1 g of a 1N aqueous sodium hydroxide solution and 0.2 g of cysteamine were added to the purified reaction solution, the reaction solution was stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours, and then freeze-dried to cause a carboxyl group at one end. A polymer solution containing polyhydroxyethyl methacrylate having an amino group at the other end [hereinafter referred to as polymer (6)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 42% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (6) was 5400.
製造例7
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器の内容物を還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production example 7
Add 180 g of isopropanol into a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, stirrer, dropping funnel, nitrogen gas introduction tube and reflux condenser, and at a flow rate of 20 mL / min while refluxing the contents of the reaction vessel. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes.
次に、反応容器の内容物を還流状態に維持しながら、N−ビニルピロリドン100g、チオ酢酸カリウム1.6g、アゾビスイソブチロニトリル0.386gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾビスイソブチロニトリル0.1gを添加し、さらに還流状態を90℃で2時間維持することにより、重合体溶液を得た。 Next, while maintaining the contents of the reaction vessel in a reflux state, a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 1.6 g of potassium thioacetate, 0.386 g of azobisisobutyronitrile and 20 g of isopropanol was reacted over 2 hours. It was continuously dropped into the container. While maintaining the reflux state of the contents of the reaction vessel, 0.1 g of azobisisobutyronitrile is added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state is further maintained at 90 ° C. for 2 hours. As a result, a polymer solution was obtained.
前記で得られた重合体溶液にメタノール100gを添加し、さらに水酸化ナトリウム0.1gを含むメタノール溶液15gを添加した後、当該重合体溶液を65℃で4時間撹拌した。 100 g of methanol was added to the polymer solution obtained above, and 15 g of a methanol solution containing 0.1 g of sodium hydroxide was further added, and then the polymer solution was stirred at 65 ° C. for 4 hours.
次に、前記重合体溶液に酢酸0.2gを添加することにより、末端にチオール基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(7)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は22.7質量%であり、重合体(7)の重量平均分子量は5300であった。 Next, 0.2 g of acetic acid was added to the polymer solution to obtain a polymer solution containing polyvinylpyrrolidone having a thiol group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (7)]. The solid content in the polymer solution was 22.7% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (7) was 5300.
製造例8
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器の内容物を還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 8
Add 180 g of isopropanol into a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, stirrer, dropping funnel, nitrogen gas introduction tube and reflux condenser, and at a flow rate of 20 mL / min while refluxing the contents of the reaction vessel. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes.
次に、反応容器の内容物を還流状態に維持しながら、N−ビニルピロリドン100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを添加し、さらに還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(8)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.0質量%であり、重合体(8)の重量平均分子量は5200であった。 Next, while maintaining the contents of the reaction vessel in a reflux state, a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol was reacted over 2 hours. It was continuously dropped into the container. While maintaining the reflux state of the contents of the reaction vessel, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, to further bring the reflux state. By maintaining for 2 hours, a polymer solution containing polyvinylpyrrolidone having a carboxyl group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (8)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (8) was 5200.
製造例9
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にメトキシポリエチレングリコール(オキシエチレン基の平均付加モル数:120)54g、トシルクロライド2.288g、トリエチルアミン1.52gおよびジクロロメタン300gを添加し、反応容器の内容物を65℃に昇温させた。
Manufacturing example 9
54 g of methoxypolyethylene glycol (average number of moles of oxyethylene group added: 120), tosyl lolide, in a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, agitator, dropping funnel, nitrogen gas introduction tube and reflux condenser. 288 g, 1.52 g of triethylamine and 300 g of dichloromethane were added, and the contents of the reaction vessel were heated to 65 ° C.
次に、反応容器の内容物を65℃で24時間維持した後、当該内容物に含まれている塩を濾過によって除去し、得られた濾液を減圧下で脱溶媒させることにより、トシル化体を得た。得られたトシル化体60g、チオ酢酸カリウム1.37gおよびアセトニトリル300gを混合し、得られた混合物を65℃で24時間維持した後、当該混合物に含まれている塩を濾過によって除去し、減圧下で脱溶媒することにより、アセチル化体を得た。 Next, the contents of the reaction vessel were maintained at 65 ° C. for 24 hours, the salt contained in the contents was removed by filtration, and the obtained filtrate was desolvated under reduced pressure to form a tosylated product. Got 60 g of the obtained tosylated product, 1.37 g of potassium thioacetate and 300 g of acetonitrile were mixed, and the obtained mixture was maintained at 65 ° C. for 24 hours, and then the salt contained in the mixture was removed by filtration to reduce the pressure. An acetylated product was obtained by desolving underneath.
前記で得られたアセチル化体56gおよびメタノール100gを混合し、得られた混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液25gを添加し、得られた混合物を65℃の温度で10分間撹拌した後、当該混合物にジクロロメタン180gを添加して抽出し、有機層を回収することにより、末端にチオール基を有するメトキシポリエチレングリコール〔以下、重合体(9)という〕を得た。重合体溶液における固形分含量は30.0質量%であり、重合体(9)の重量平均分子量は5400であった。 56 g of the acetylated product obtained above and 100 g of methanol were mixed, 25 g of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the obtained mixture, and the obtained mixture was stirred at a temperature of 65 ° C. for 10 minutes and then added to the mixture. 180 g of dichloromethane was added and extracted, and the organic layer was recovered to obtain methoxypolyethylene glycol having a thiol group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (9)]. The solid content in the polymer solution was 30.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (9) was 5400.
製造例10
(1)重合体Aの調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(3)2gおよびジメチルホルムアミド2gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した。
Production Example 10
(1) Preparation of Polymer A 2 g of the polymer (3) obtained above and 2 g of dimethylformamide were added to a 100 mL Schlenk tube, and the obtained mixture was heated to 80 ° C.
次に、シュレンク管内にtert−ブチルピロカルボナート170mgおよび触媒としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジン50mgを添加し、8時間撹拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体(3)のカルボキシル基が保護された重合体Aを得た。 Next, 170 mg of tert-butylpyrocarbonate and 50 mg of N, N-dimethyl-4-aminopyridine as a catalyst were added to the Schlenk tube, and the mixture was stirred for 8 hours, and then the obtained mixture was purified and freeze-dried. , A polymer A in which the carboxyl group of the polymer (3) was protected was obtained.
(2)重合体Bの調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(6)2gおよびジメチルホルムアミド2gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した。
(2) Preparation of Polymer B 2 g of the polymer (6) obtained above and 2 g of dimethylformamide were added to a 100 mL Schlenk tube, and the obtained mixture was heated to 80 ° C.
次に、シュレンク管内にtert−ブチルピロカルボナート170mgおよびトリエチルアミン100mgを添加し、8時間撹拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥することにより、重合体(6)のアミノ基が保護された重合体Bを得た。 Next, 170 mg of tert-butylpyrocarbonate and 100 mg of triethylamine were added into the Schlenk tube, and the mixture was stirred for 8 hours, and then the obtained mixture was purified and lyophilized to protect the amino group of the polymer (6). The polymer B was obtained.
(3)ポリメトキシエチルアクリレートとポリヒドロキシエチルメタクリレートとのブロック共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体A2g、前記で得られた重合体B2gおよびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(3) Preparation of Block Copolymer of Polymethoxyethyl Acrylate and Polyhydroxyethyl methacrylate Add 2 g of the polymer A obtained above, 2 g of the polymer B obtained above, and 4 g of dimethylformamide in a 100 mL Schlenk tube. , The resulting mixture was cooled to −5 ° C.
前記混合物の温度を−5℃に維持しながら撹拌下でジシクロヘキシルカルボジイミド80mgとジメチルホルムアミド1gとの混合液をシュレンク管内に添加し、撹拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷水浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを撹拌下で添加することにより、混合溶液を得た。 A mixture of 80 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 1 g of dimethylformamide was added into a Schlenk tube under stirring while maintaining the temperature of the mixture at −5 ° C., maintained at −5 ° C. for 1 hour under stirring, and then at room temperature for 1 hour. I kept the time. Precipitates were removed by filtering the mixture, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring while cooling the obtained filtrate in an ice-water bath to obtain a mixed solution.
次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間撹拌し、凍結乾燥させることにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にアミノ基を有するポリメトキシエチルアクリレートとポリヒドロキシエチルメタクリレートとのブロック共重合体〔以下、重合体(10)という〕を得た。得られた重合体(10)の重量平均分子量は10200であった。 Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour and freeze-dried to obtain polymethoxyethyl acrylate and polyhydroxy having a carboxyl group at one end and an amino group at the other end. A block copolymer with ethyl methacrylate [hereinafter referred to as polymer (10)] was obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (10) was 10200.
製造例11
100mL容のシュレンク管内に、前記で得られた重合体A2g、前記で得られた重合体(4)2gおよびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
Production Example 11
2 g of the polymer A obtained above, 2 g of the polymer (4) obtained above and 4 g of dimethylformamide were added to a 100 mL Schlenk tube, and the obtained mixture was cooled to −5 ° C.
前記で得られた混合物の温度を−5℃に維持しながら撹拌下でジシクロヘキシルカルボジイミド80mgとジメチルホルムアミド1gとの混合液をシュレンク管内に添加し、撹拌下で−5℃に1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷水浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを撹拌下で添加することにより、混合溶液を得た。 A mixture of 80 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 1 g of dimethylformamide was added into a Schlenk tube under stirring while maintaining the temperature of the mixture obtained above at −5 ° C., maintained at −5 ° C. for 1 hour under stirring, and then maintained at −5 ° C. for 1 hour. It was maintained at room temperature for 1 hour. Precipitates were removed by filtering the mixture, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring while cooling the obtained filtrate in an ice-water bath to obtain a mixed solution.
次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間撹拌し、凍結乾燥させることにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートとポリヒドロキシエチルメタクリレートとのブロック共重合体〔以下、重合体(11)という〕を得た。得られた重合体(11)の重量平均分子量は10400であった。 Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour and freeze-dried to obtain polymethoxyethyl acrylate and polyhydroxy having a carboxyl group at one end and a thiol group at the other end. A block copolymer with ethyl methacrylate [hereinafter referred to as polymer (11)] was obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (11) was 10400.
製造例12
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(3)2gおよびジメチルホルムアミド2gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した。
Production Example 12
2 g of the polymer (3) obtained above and 2 g of dimethylformamide were added to a 100 mL Schlenk tube, and the obtained mixture was heated to 80 ° C.
次に、シュレンク管内にtert−ブチルピロカルボナート170mgおよびトリエチルアミン100mgを添加し、得られた混合物を8時間撹拌した後、精製し、凍結乾燥することにより、アミノ基が保護された重合体Cを得た。 Next, 170 mg of tert-butylpyrocarbonate and 100 mg of triethylamine were added to the Schlenk tube, and the obtained mixture was stirred for 8 hours, purified, and freeze-dried to obtain polymer C having an amino group protected. Obtained.
次に前記とは別の100mL容のシュレンク管内に、前記で得られた重合体A2g、前記で得られた重合体C2gおよびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。 Next, 2 g of the polymer A obtained above, 2 g of the polymer C obtained above and 4 g of dimethylformamide were added to a Schlenk tube having a volume of 100 mL different from the above, and the obtained mixture was cooled to −5 ° C. ..
前記で得られた混合物の温度を−5℃に維持しながら撹拌下でジシクロヘキシルカルボジイミド80mgとジメチルホルムアミド1gとの混合液をシュレンク管内に添加し、撹拌下にて−5℃で1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷水浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを撹拌下で添加し、得られた混合溶液を20℃で1時間撹拌し、凍結乾燥させることにより、重合体Dを得た。 A mixture of 80 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 1 g of dimethylformamide was added into a Schlenk tube under stirring while maintaining the temperature of the mixture obtained above at −5 ° C., and maintained at −5 ° C. for 1 hour under stirring. It was then maintained at room temperature for 1 hour. Precipitates were removed by filtering the mixture, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring while cooling the obtained filtrate in an ice-water bath, and the obtained mixed solution was added at 20 ° C. for 1 hour. The polymer D was obtained by stirring and lyophilizing.
次に、シュレンク管内に重合体D4gおよびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した後、tert−ブチルピロカルボナート340mgおよびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン100mgをシュレンク管内に添加し、8時間撹拌した。その後、シュレンク管内の内容物を精製し、凍結乾燥させることにより、カルボキシル基が保護された重合体Eを得た。 Next, 4 g of the polymer D and 4 g of dimethylformamide were added into the Schlenk tube, and the obtained mixture was heated to 80 ° C., and then 340 mg of tert-butylpyrocarbonate and 100 mg of N, N-dimethyl-4-aminopyridine were added. It was added into a Schlenk tube and stirred for 8 hours. Then, the contents in the Schlenk tube were purified and freeze-dried to obtain a polymer E in which the carboxyl group was protected.
次に、前記とは別の100mL容のシュレンク管内に、前記で得られた重合体E4g、前記で得られた重合体B2gおよびジメチルホルムアミド6gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。 Next, 4 g of the polymer E obtained above, 2 g of the polymer B obtained above and 6 g of dimethylformamide were added to a Schlenk tube having a volume of 100 mL different from the above, and the obtained mixture was cooled to −5 ° C. did.
前記混合物の温度を−5℃に維持しながら撹拌下でジシクロヘキシルカルボジイミド120mgとジメチルホルムアミド1gとの混合液をシュレンク管内に添加し、撹拌下にて−5℃で1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷水浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸10mLを撹拌下で添加した後、20℃で1時間撹拌し、凍結乾燥させることにより、重合体Fを得た。 A mixture of 120 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 1 g of dimethylformamide was added into a Schlenk tube under stirring while maintaining the temperature of the mixture at −5 ° C., maintained at −5 ° C. for 1 hour under stirring, and then at room temperature for 1 hour. I kept the time. Precipitates were removed by filtering the mixture, and 10 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring while cooling the obtained filtrate in an ice-water bath, followed by stirring at 20 ° C. for 1 hour, and freeze-dried. The polymer F was obtained.
次に、前記とは別の100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体F6gおよびジメチルホルムアミド6gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した後、tert−ブチルピロカルボナート540mgおよびN,N−ジメチル−4−アミノピリジン150mgをシュレンク管内に添加し、8時間撹拌した。その後、シュレンク管内の内容物を精製し、凍結乾燥させることにより、カルボキシル基が保護された重合体Gを得た。 Next, 6 g of the polymer F and 6 g of dimethylformamide obtained above were added to another 100 mL Schlenk tube, and the obtained mixture was heated to 80 ° C., and then tert-butylpyrocarbonate 540 mg. And 150 mg of N, N-dimethyl-4-aminopyridine were added into the Schlenk tube and stirred for 8 hours. Then, the contents in the Schlenk tube were purified and freeze-dried to obtain a polymer G having a protected carboxyl group.
次に、前記とは別の100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体G6g、前記で得られた重合体(4)2gおよびジメチルホルムアミド8gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却し、―5℃の温度を維持しながら撹拌下でジシクロヘキシルカルボジイミド160mgとジメチルホルムアミド1gとの混合液を当該混合物に添加し、混合物の温度を−5℃に維持しながら1時間撹拌し、次いで室温で1時間撹拌した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷水浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸15mLを撹拌下で添加した後、20℃で1時間撹拌し、凍結乾燥させることにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートとポリヒドロキシエチルメタクリレートとのブロック共重合体〔以下、重合体(12)という〕を得た。得られた重合体(12)の重量平均分子量は、21000であった。 Next, 6 g of the polymer G obtained above, 2 g of the polymer (4) obtained above and 8 g of dimethylformamide were added to a 100 mL Schlenk tube different from the above, and the obtained mixture was added to −5 ° C. A mixture of 160 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 1 g of dimethylformamide was added to the mixture under stirring while maintaining a temperature of -5 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour while maintaining a temperature of -5 ° C. Then it was stirred at room temperature for 1 hour. Precipitates are removed by filtering the mixture, and 15 mL of trifluoroacetic acid is added to the filtrate under stirring while cooling the obtained filtrate in an ice-water bath, followed by stirring at 20 ° C. for 1 hour, and freeze-drying. A block copolymer of polymethoxyethyl acrylate having a carboxyl group at one end and a thiol group at the other end and polyhydroxyethyl methacrylate [hereinafter referred to as polymer (12)] was obtained. .. The weight average molecular weight of the obtained polymer (12) was 21000.
製造例13
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、2−ヒドロキシエチルメタクリレート100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production Example 13
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを反応容器内に添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリヒドロキシエチルアクリレート〔以下、重合体(13)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.0質量%であり、重合体(13)の重量平均分子量は5700であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, to bring the reflux state into a reflux state. By maintaining for 2 hours, a polymer solution containing a polyhydroxyethyl acrylate having a carboxyl group at the terminal [hereinafter referred to as a polymer (13)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (13) was 5700.
製造例14
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、2−ヒドロキシエチルアクリレート100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 14
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of 2-hydroxyethyl acrylate, 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを反応容器内に添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリヒドロキシエチルアクリレート〔以下、重合体(14)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は32.5質量%であり、重合体(14)の重量平均分子量は5200であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, to bring the reflux state into a reflux state. By maintaining for 2 hours, a polymer solution containing a polyhydroxyethyl acrylate having a carboxyl group at the terminal [hereinafter referred to as a polymer (14)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.5% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (14) was 5200.
製造例15
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、N−ビニルピロリドン100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 15
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを反応容器内に添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリN−ビニルピロリドン〔以下、重合体(15)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は32.8質量%であり、重合体(15)の重量平均分子量は5400であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, to bring the reflux state into a reflux state. By maintaining for 2 hours, a polymer solution containing poly N-vinylpyrrolidone having a carboxyl group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (15)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.8% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (15) was 5400.
製造例16
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート(エチレンオキシドの平均付加モル数:9)100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 16
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, 100 g of methoxypolyethylene glycol methacrylate (average number of moles of ethylene oxide added: 9), 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol were continuously placed in the reaction vessel over 2 hours. Dropped.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを反応容器内に添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリメトキシポリエチレングリコールメタクリレート〔以下、重合体(16)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は32.7質量%であり、重合体(16)の重量平均分子量は5000であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, to bring the reflux state into a reflux state. By maintaining for 2 hours, a polymer solution containing polymethoxypolyethylene glycol methacrylate having a carboxyl group at the terminal [hereinafter referred to as polymer (16)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.7% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (16) was 5000.
製造例17
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 17
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを反応容器内に添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリ2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン〔以下、重合体(17)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.0質量%であり、重合体(17)の重量平均分子量は5000であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, to bring the reflux state into a reflux state. By maintaining for 2 hours, a polymer solution containing poly2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine [hereinafter referred to as polymer (17)] having a carboxyl group at the terminal was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (17) was 5000.
製造例18
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、テトラヒドロフルフリルアクリレート100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production Example 18
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of tetrahydrofurfuryl acrylate, 0.4 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)0.1gを反応容器内に添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリテトラヒドロフルフリルアクリレート〔以下、重合体(18)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.1質量%であり、重合体(18)の重量平均分子量は5200であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping the mixed solution, respectively, to bring the reflux state into a reflux state. By maintaining for 2 hours, a polymer solution containing a polytetrahydrofurfuryl acrylate having a carboxyl group at the terminal [hereinafter referred to as a polymer (18)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.1% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (18) was 5200.
製造例19
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを70℃に昇温させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、内温を70℃に維持したままN−ビニルピロリドン100g、2,2’−アゾビス[N−(2−カルボキシエチル)−2−メチルプロピオンアミジン]0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 19
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the temperature of the isopropanol in the reaction vessel was raised to 70 ° C. at 20 mL / The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel at a flow rate of min for 30 minutes. Then, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.4 g of 2,2'-azobis [N- (2-carboxyethyl) -2-methylpropion amidine] and 20 g of isopropanol was added. It was continuously added dropwise into the reaction vessel over time.
次に、内温70℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾイソブチロニトリル0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(19)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は32.4質量%であり、重合体(19)の重量平均分子量は5600であった。 Next, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., 0.1 g of azoisobutyronitrile was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state was maintained for 2 hours to obtain carboxyl at the terminal. A polymer solution containing polyvinylpyrrolidone having a group [hereinafter referred to as polymer (19)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.4% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (19) was 5600.
製造例20
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にエタノール180gを添加し、反応容器内のエタノールを70℃に昇温させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、内温を70℃に維持したままN−ビニルピロリドン100g、2,2’−アゾビス(プロパン−2−カルボアミジン)二塩酸塩0.4gおよびエタノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 20
Add 180 g of ethanol into a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, stirrer, dropping funnel, nitrogen gas introduction tube and reflux condenser, and raise the temperature of ethanol in the reaction vessel to 70 ° C. at 20 mL / The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel at a flow rate of min for 30 minutes. Then, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.4 g of 2,2'-azobis (propane-2-carboamidine) dihydrochloride and 20 g of ethanol was placed in a reaction vessel over 2 hours. It was continuously dropped inside.
次に、内温70℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾイソブチロニトリル0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にアミノ基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(20)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量32.0質量%であり、重合体(20)の重量平均分子量は4800であった。 Next, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., 0.1 g of azoisobutyronitrile was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state was maintained for 2 hours to achieve amino at the terminal. A polymer solution containing polyvinylpyrrolidone having a group [hereinafter referred to as polymer (20)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (20) was 4800.
製造例21
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にエタノール180gを添加し、反応容器内のエタノールを70℃に昇温させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、内温を70℃に維持したままN−ビニルピロリドン100g、2,2’−ビス(2−イミダゾリン−2−イル)[2,2’−アゾビスプロパン]二塩酸塩0.4gおよびエタノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 21
180 g of ethanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the temperature of the ethanol in the reaction vessel was raised to 70 ° C. at 20 mL / The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel at a flow rate of min for 30 minutes. Then, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.4 g of 2,2'-bis (2-imidazolin-2-yl) [2,2'-azobispropane] dihydrochloride and ethanol. 20 g of the mixed solution was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、内温70℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾイソブチロニトリル0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にアミノ基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(21)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は32.7質量%であり、重合体(21)の重量平均分子量は4700であった。 Next, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., 0.1 g of azoisobutyronitrile was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state was maintained for 2 hours to achieve amino at the terminal. A polymer solution containing polyvinylpyrrolidone having a group [hereinafter referred to as polymer (21)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.7% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (21) was 4700.
製造例22
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、N−ビニルピロリドン100g、2,2’−アゾビスメチル−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル]プロピオンアミド]0.8gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 22
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.8 g of 2,2'-azobismethyl-N- [1,1-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] propionamide] and 20 g of isopropanol was added over 2 hours. It was continuously added dropwise into the reaction vessel.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾイソブチロニトリル0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にヒドロキシ基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(22)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.0質量%であり、重合体(22)の重量平均分子量は4900であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of azoisobutyronitrile was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state was maintained for 2 hours to add a hydroxy group to the terminal. A polymer solution containing polyvinylpyrrolidone [hereinafter referred to as polymer (22)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.0% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (22) was 4900.
製造例23
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、N−ビニルピロリドン100g、2,2’−アゾビス[N−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチルプロパンアミド]0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production Example 23
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.4 g of 2,2'-azobis [N- (2-hydroxyethyl) -2-methylpropanamide] and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours. did.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾイソブチロニトリル0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にヒドロキシ基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(23)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は32.4質量%であり、重合体(23)の重量平均分子量は5000であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of azoisobutyronitrile was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state was maintained for 2 hours to add a hydroxy group to the terminal. A polymer solution containing polyvinylpyrrolidone [hereinafter referred to as polymer (23)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.4% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (23) was 5000.
製造例24
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを70℃に昇温させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、内温を70℃に維持したままN−ビニルピロリドン100g、2,2’−アゾビス[2−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリン−2−イル]プロパン]二塩酸塩0.8gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 24
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the temperature of the isopropanol in the reaction vessel was raised to 70 ° C. at 20 mL / The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel at a flow rate of min for 30 minutes. Then, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., 100 g of N-vinylpyrrolidone, 2,2'-azobis [2- [1- (2-hydroxyethyl) -2-imidazolin-2-yl] propane] dihydrochloride 0 A mixture of 0.8 g and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、内温70℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾイソブチロニトリル0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にヒドロキシ基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(24)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.3質量%であり、重合体(24)の重量平均分子量は5200であった。 Next, while maintaining the internal temperature at 70 ° C., 0.1 g of azoisobutyronitrile was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state was maintained for 2 hours to obtain hydroxy at the terminal. A polymer solution containing polyvinylpyrrolidone having a group [hereinafter referred to as polymer (24)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.3% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (24) was 5200.
製造例25
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にイソプロパノール180gを添加し、反応容器内のイソプロパノールを還流させながら20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、N−ビニルピロリドン100g、2,2’−アゾビス(2−メチル−2−プロペニルプロパンアミド)0.4gおよびイソプロパノール20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production example 25
180 g of isopropanol was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the isopropanol in the reaction vessel was refluxed at a flow rate of 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes. Then, a mixed solution of 100 g of N-vinylpyrrolidone, 0.4 g of 2,2'-azobis (2-methyl-2-propenylpropanamide) and 20 g of isopropanol was continuously added dropwise into the reaction vessel over 2 hours.
次に、還流状態を維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾイソブチロニトリル0.1gを添加し、還流状態を2時間維持することにより、末端にアリル基を有するポリビニルピロリドン〔以下、重合体(25)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は32.8質量%であり、重合体(25)の重量平均分子量は5100であった。 Next, while maintaining the reflux state, 0.1 g of azoisobutyronitrile was added 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and the reflux state was maintained for 2 hours to add an allyl group to the terminal. A polymer solution containing polyvinylpyrrolidone [hereinafter referred to as polymer (25)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 32.8% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (25) was 5100.
製造例26
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にトルエン180gを添加し、反応容器のトルエンを90℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production example 26
180 g of toluene was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas introduction tube and a reflux condenser, and the temperature of the toluene in the reaction vessel was raised to 90 ° C. to 20 mL / min. The internal space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel at the above flow rate for 30 minutes.
次に、メチルメタクリレート100g、アゾビスイソブチロニトリル0.05gおよびトルエン20gの混合液を2時間かけて90℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器内の内容物の温度を90℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾビスイソブチロニトリル0.01gを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を90℃で2時間維持することにより、ポリメチルメタクリレート(以下、重合体(26)という)を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含量は33.1質量%であり、重合体(26)の重量平均分子量は71000であった。 Next, a mixed solution of 100 g of methyl methacrylate, 0.05 g of azobisisobutyronitrile and 20 g of toluene was continuously added dropwise to a reaction vessel kept at 90 ° C. over 2 hours. While maintaining the temperature of the contents in the reaction vessel at 90 ° C., 0.01 g of azobisisobutyronitrile was added into the reaction vessel 3 hours and 4 hours after the start of dropping of the mixed solution, respectively, and then the reaction vessel was charged. By maintaining the temperature of the contents at 90 ° C. for 2 hours, a polymer solution containing polymethylmethacrylate (hereinafter referred to as polymer (26)) was obtained. The solid content in the polymer solution was 33.1% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (26) was 71000.
実施例1
前記で得られた重合体(1)を8時間凍結乾燥させた後、当該重合体(1)0.05mmol、水素化大豆レシチン0.5mmol、コレステロール0.37mmolおよび3,5−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩0.08mmolをtert−ブチルアルコール30mLに溶解させることによって調製した脂質混合溶液を氷浴で凍結し、約8時間凍結乾燥させることにより、リポソームの脂質膜の原料となる脂質混合物(1)を得た。
Example 1
After the polymer (1) obtained above is freeze-dried for 8 hours, 0.05 mmol of the polymer (1), 0.5 mmol of hydrogenated soy lecithin, 0.37 mmol of cholesterol and 3,5-dipentadecyloxy A lipid mixture prepared by dissolving 0.08 mmol of benzamidine hydrochloride in 30 mL of tert-butyl alcohol is frozen in an ice bath and freeze-dried for about 8 hours to prepare a lipid mixture (a lipid mixture that is a raw material for the lipid membrane of liposomes). 1) was obtained.
0.01mol/Lリン酸緩衝生理食塩水〔和光純薬工業(株)製〕(以下、PBSという)10mLに蛍光色素カルボキシフルオロセイン0.2mmolを溶解させることにより、リポソームの内水層(2)を得た。 The inner aqueous layer of liposomes (2) by dissolving 0.2 mmol of the fluorescent dye carboxyfluoroscein in 10 mL of 0.01 mol / L phosphate buffered saline [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.] (hereinafter referred to as PBS). ) Was obtained.
次に、前記で得られた混合物(1)に内水層(2)を添加し、当該混合液を65℃で10分間加温した後、当該混合液に5分間超音波処理を施すことにより、リポソーム分散液を得た。孔径が0.2μmのポリカーボネート製フィルムに前記で得られたリポソーム分散液を圧送し、さらに孔径が0.1μmのポリカーボネート製フィルムに圧送することにより、整粒を行なった。前記で得られたリポソームの平均粒子径を濃厚系粒径アナライザー〔大塚電子(株)製、品番:FPAR−1000〕を用いて測定した。その結果を表1に示す。 Next, the inner aqueous layer (2) is added to the mixture (1) obtained above, the mixed solution is heated at 65 ° C. for 10 minutes, and then the mixed solution is subjected to ultrasonic treatment for 5 minutes. , A liposome dispersion was obtained. The liposome dispersion obtained above was pressure-fed to a polycarbonate film having a pore size of 0.2 μm, and further pressure-fed to a polycarbonate film having a pore size of 0.1 μm to perform granulation. The average particle size of the liposomes obtained above was measured using a concentrated particle size analyzer [manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd., product number: FPAR-1000]. The results are shown in Table 1.
次に、前記で得られたリポソームまたはリポソーム分散液を用いて内包物の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表1に示す。 Next, using the liposomes or liposome dispersions obtained above, the sustained release property, particle shape retention, hemolytic resistance and in vitro release property of the inclusions were examined based on the following methods. The results are shown in Table 1.
(1)薬剤の徐放性
リポソーム分散液1mLおよび兎脱繊維血液〔コージバイオ(株)製〕200μLとPBS1mLの混合液を37℃の恒温槽に入れ、30分間または24時間インキュベートした後、コロナ電気(株)製、品番:SH−9000を用い、励起波長494nm、蛍光波長521nmにて蛍光強度を測定し、薬剤の放出率を式:
〔薬剤の放出率(%)〕=〔(F2−F1)/(F3−F1)〕×100
〔式中、F1はインキュベート前の蛍光強度、F2は37℃にてインキュベート後の蛍光強度、F3は混合液に添加するPBSに代えて2%のポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル〔和光純薬工業(株)製、商品名:Triton−X〕PBS溶液を添加して混和した後の蛍光強度(100%漏出)を示す〕
に基づいて求め、以下の評価基準に基づいて薬剤の徐放性を評価した。
(1) Sustained release of drug 1 mL of liposome dispersion and 200 μL of rabbit defibered blood [manufactured by Koji Bio Co., Ltd.] and 1 mL of PBS are placed in a constant temperature bath at 37 ° C., incubated for 30 minutes or 24 hours, and then corona. Using SH-9000 manufactured by Denki Co., Ltd., the fluorescence intensity was measured at an excitation wavelength of 494 nm and a fluorescence wavelength of 521 nm, and the release rate of the drug was expressed by the formula:
[Drug release rate (%)] = [(F 2- F 1 ) / (F 3- F 1 )] × 100
[In the formula, F 1 is the fluorescence intensity before incubation, F 2 is the fluorescence intensity after incubation at 37 ° C., and F 3 is 2% polyoxyethylene (10) octylphenyl ether instead of PBS added to the mixed solution. [Manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name: Triton-X] Shows fluorescence intensity (100% leakage) after adding and mixing PBS solution]
The sustained release of the drug was evaluated based on the following evaluation criteria.
〔内包物の徐放性の評価基準〕
A.インキュベートの時間が30分間であるとき
◎:薬剤の放出率が10%未満
○:薬剤の放出率10%以上30%未満
△:薬剤の放出率が30%以上90%未満
×:薬剤の放出率が90%以上
[Evaluation criteria for sustained release of inclusions]
A. When the incubation time is 30 minutes ⊚: Drug release rate is less than 10% ○: Drug release rate is 10% or more and less than 30% Δ: Drug release rate is 30% or more and less than 90% ×: Drug release rate Is 90% or more
B.インキュベートの時間が24時間であるとき
◎:薬剤の放出率が60%未満
○:薬剤の放出率30%以上60%未満
△:薬剤の放出率が10%以上30%未満
×:薬剤の放出率が10%以上
B. When the incubation time is 24 hours ⊚: Drug release rate is less than 60% ○: Drug release rate 30% or more and less than 60% Δ: Drug release rate is 10% or more and less than 30% ×: Drug release rate Is 10% or more
(2)粒子形状の保持性
粘弾性測定装置〔レオメトリック・サイエンティフィック・エフ・イー(株)製〕の直径7.9mmのパラレルプレートを空隙が10μmとなるようにセットした試料ホルダー内にリポソーム分散液1mLを入れ、周波数1Hzの剪断歪を5分間与えた後、リポソーム分散液を回収して平均粒子径を測定し、粒子径の維持率を式:
〔粒子径の維持率(%)〕=〔試験後の平均粒子径/試験前の平均粒子径〕×100
に基づいて求め、粒子形状の保持性を以下の評価基準に基づいて評価した。
(2) Retention of particle shape A parallel plate with a diameter of 7.9 mm of a viscoelasticity measuring device [manufactured by Leometric Scientific FE Co., Ltd.] was set in a sample holder with a void of 10 μm. After adding 1 mL of the liposome dispersion and applying viscoelasticity at a frequency of 1 Hz for 5 minutes, the liposome dispersion was collected and the average particle size was measured, and the maintenance rate of the particle size was calculated.
[Maintenance rate of particle size (%)] = [Average particle size after test / Average particle size before test] x 100
The particle shape retention was evaluated based on the following evaluation criteria.
〔粒子形状の保持性の評価基準〕
○:粒子径の維持率が70%以上100%以下
△:粒子径の維持率20%以上70%未満
×:粒子径の維持率が20%未満
[Evaluation criteria for particle shape retention]
◯: Particle diameter maintenance rate is 70% or more and 100% or less Δ: Particle diameter maintenance rate is 20% or more and less than 70% ×: Particle diameter maintenance rate is less than 20%
(3)耐溶血性
リポソームをPBSに溶解させて1質量%のPBS溶液を調製した。
(3) Hemolytic resistance Liposomes were dissolved in PBS to prepare a 1% by mass PBS solution.
PBS溶液48mLを兎脱繊維血液〔コージンバイオ(株)製〕2mLに添加し、転倒混和させることによって混合液を調製した後、4℃で2000rpmにて10分間遠心分離を行なった。上澄み液を除去した混合液にPBS48mLを添加し、転倒混和することにより、血液溶液を得た。得られた血液溶液2mLに前記で得られたリポソーム液2mLを添加し、転倒混和させ、37℃で1時間インキュベートを行ない、さらに4℃で2000rpmにて10分間遠心分離を行なった後、波長545nmにおける上澄み液の吸光度を分光光度計〔(株)島津製作所製、品番:UV−3600〕で測定した。 48 mL of PBS solution was added to 2 mL of rabbit defibered blood [manufactured by Kojin Bio Co., Ltd.] and mixed by inversion to prepare a mixed solution, which was then centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes at 4 ° C. A blood solution was obtained by adding 48 mL of PBS to the mixed solution from which the supernatant had been removed and mixing by inversion. To 2 mL of the obtained blood solution, 2 mL of the liposome solution obtained above was added, mixed by inversion, incubated at 37 ° C. for 1 hour, and further centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes at 4 ° C., and then the wavelength was 545 nm. The absorbance of the supernatant was measured with a spectrophotometer [manufactured by Shimadzu Corporation, product number: UV-3600].
前記で得られた血液溶液2mLに2%ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル〔和光純薬工業(株)製、商品名:Triton−X〕PBS溶液2mLを添加し、転倒混和させた液の波長545nmにおける吸光度を前記と同様にして測定した。このときの吸光度を溶血性100%とした。 2 mL of 2% polyoxyethylene (10) octylphenyl ether [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name: Triton-X] PBS solution was added to 2 mL of the blood solution obtained above, and the solution was inverted and mixed. The absorbance at a wavelength of 545 nm was measured in the same manner as described above. The absorbance at this time was 100% hemolytic.
次に、溶血度を式:
〔溶血度(%)〕=〔インキュベートの上澄み液の吸光度/Triton−X使用時の吸光度〕×100
に基づいて求め、耐溶血性を以下の評価基準に基づいて評価した。
Next, formulate the degree of hemolysis:
[Hemolysis degree (%)] = [Absorvity of incubation supernatant / Absorbance when using Triton-X] x 100
The hemolytic resistance was evaluated based on the following evaluation criteria.
〔耐溶血性の評価基準〕
○:溶血率が30%未満
△:溶血率が30%以上70%未満
×:溶血率が70%以上
[Evaluation criteria for hemolytic resistance]
◯: Hemolysis rate is less than 30% Δ: Hemolysis rate is 30% or more and less than 70% ×: Hemolysis rate is 70% or more
(4)体外放出性
8時間凍結乾燥させた重合体0.1gおよびジメチルホルムアミド0.5gを混合することにより、混合物を得た。
(4) In vitro release property A mixture was obtained by mixing 0.1 g of the polymer freeze-dried for 8 hours and 0.5 g of dimethylformamide.
次に、前記で得られた混合物に兎脱繊維血液〔コージンバイオ(株)製〕1gおよびPBS3gを添加することにより、混合液を調製した。得られた混合液を転倒混和させた後、37℃で24時間インキュベートを行なった。 Next, a mixed solution was prepared by adding 1 g of rabbit defibered blood [manufactured by Kojin Bio Co., Ltd.] and 3 g of PBS to the mixture obtained above. The obtained mixed solution was inverted and mixed, and then incubated at 37 ° C. for 24 hours.
次に、前記でインキュベートを行なった混合液に4℃で2000rpmにて10分間遠心分離を行ない、その上澄み液をジメチルホルムアミドで10倍に希釈した液を前記と同様にしてゲルパーミエイションクロマトグラフィーにより重合体の重量平均分子量を測定し、当該重合体の重量平均分子量を指標にして体外放出性を評価した。その評価基準を以下に示す。なお、重合体の重量平均分子量が低いほど、当該重合体は体外に放出されやすくなる。 Next, the mixed solution incubated above was centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was diluted 10-fold with dimethylformamide, and gel permeation chromatography was performed in the same manner as described above. The weight average molecular weight of the polymer was measured, and the in vitro release property was evaluated using the weight average molecular weight of the polymer as an index. The evaluation criteria are shown below. The lower the weight average molecular weight of the polymer, the easier it is for the polymer to be released from the body.
〔体外放出性の評価基準〕
◎:重合体の重量平均分子量が8000以下
○:重合体の重量平均分子量が8000を超え、30000以下
△:重合体の重量平均分子量が30000を超え、60000以下
×:重合体の重量平均分子量が60000を超過
[Evaluation criteria for extracorporeal release]
⊚: Weight average molecular weight of polymer is 8000 or less ◯: Weight average molecular weight of polymer is more than 8000, 30,000 or less Δ: Weight average molecular weight of polymer is more than 30,000, 60,000 or less ×: Weight average molecular weight of polymer is more than 8000 Over 60,000
実施例2〜25および比較例1
実施例1において、重合体1の代わりに表1に示す重合体を用いたこと以外は、実施例1と同様にしてリポソームおよびリポソーム分散液を調製した。前記で得られたリポソームの平均粒子径を濃厚系粒径アナライザー〔大塚電子(株)製、品番:FPAR−1000〕を用いて測定した。その結果を表1に示す。
Examples 2 to 25 and Comparative Example 1
Liposomes and liposome dispersions were prepared in the same manner as in Example 1 except that the polymers shown in Table 1 were used instead of the polymer 1. The average particle size of the liposomes obtained above was measured using a concentrated particle size analyzer [manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd., product number: FPAR-1000]. The results are shown in Table 1.
次に、前記で得られたリポソームまたはリポソーム分散液を用いて内包物の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表1に示す。 Next, using the liposomes or liposome dispersions obtained above, the sustained release property, particle shape retention, hemolytic resistance and in vitro release property of the inclusions were examined based on the following methods. The results are shown in Table 1.
実施例26
前記で得られた重合体(12)を8時間凍結乾燥させた後、当該重合体(12)0.6mmolおよび3,5−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩0.08mmolをtert−ブチルアルコール30mLに溶解させることによって調製した混合溶液を氷浴で凍結し、約8時間凍結乾燥させることにより、高分子ミセルの原料となる脂質混合物(1)を得た。
Example 26
After freeze-drying the polymer (12) obtained above for 8 hours, 0.6 mmol of the polymer (12) and 0.08 mmol of 3,5-dipentadecyloxybenzamidine hydrochloride were added to 30 mL of tert-butyl alcohol. The mixed solution prepared by dissolving in was frozen in an ice bath and freeze-dried for about 8 hours to obtain a lipid mixture (1) as a raw material for polymer micelles.
0.01mol/Lリン酸緩衝生理食塩水〔和光純薬工業(株)製〕(以下、PBSという)10mLに蛍光色素カルボキシフルオロセイン0.2mmolを溶解させることにより、内包物含有溶液(2)を得た。 Inclusion-containing solution (2) by dissolving 0.2 mmol of the fluorescent dye carboxyfluoroscein in 10 mL of 0.01 mol / L phosphate buffered saline [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.] (hereinafter referred to as PBS). Got
次に、前記で得られた混合物(1)に溶液(2)を添加し、当該混合液を65℃で10分間加温した後、当該混合液に5分間超音波処理を施すことにより、高分子ミセル溶液を得た。孔径が0.05μmのポリカーボネート製フィルムに前記で得られた分散液を圧送することにより、整粒を行なった。前記で得られた高分子ミセルの平均粒子径を濃厚系粒径アナライザー〔大塚電子(株)製、品番:FPAR−1000〕を用いて測定した。その結果を表1に示す。 Next, the solution (2) is added to the mixture (1) obtained above, the mixed solution is heated at 65 ° C. for 10 minutes, and then the mixed solution is subjected to ultrasonic treatment for 5 minutes. A molecular micelle solution was obtained. Granulation was performed by pressure-feeding the dispersion liquid obtained above to a polycarbonate film having a pore size of 0.05 μm. The average particle size of the polymer micelles obtained above was measured using a concentrated particle size analyzer [manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd., product number: FPAR-1000]. The results are shown in Table 1.
次に、前記で得られた高分子ミセル分散液を用いて内包物の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表1に示す。 Next, using the polymer micelle dispersion obtained above, the sustained release property, particle shape retention, hemolytic resistance and extracorporeal release property of the inclusions were examined based on the following methods. The results are shown in Table 1.
表1に示された結果から、各実施例で得られた生体適合性医療用材料は、内包物の徐放性、形成された粒子の形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れていることがわかる。したがって、本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される担体、医療機器、器具などに使用される基材の医療用コーティング剤などのコーティング剤などとして使用することが期待される。 From the results shown in Table 1, the biocompatible medical materials obtained in each example are excellent in sustained release of inclusions, retention of the shape of formed particles, hemolytic resistance and extracorporeal release. You can see that. Therefore, the biocompatible medical material of the present invention is, for example, a medical base material used for a carrier, a medical device, an instrument, etc. used when holding a drug and introducing it into the body orally or via blood. It is expected to be used as a coating agent for coating agents.
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