JP2018178072A - Biocompatible medical material - Google Patents

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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a biocompatible medical material superior in sustained release of inclusion, retention of a shape of a formed particle, hemolysis-resistance and outside body-releasing.SOLUTION: A biocompatible medical material contains biocompatible polymer having ester bond, amide bond or disulfide bond between the biocompatible polymers having 1000-90000 weight-average molecular weight. And a biocompatible medical material that weight-average molecular weight is 1000-90000 contains biocompatible polymer having thiol group in at least one molecular end.SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、生体適合性医療用材料に関する。さらに詳しくは、本発明は、例えば、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される医薬用担体、コーティング剤などとして有用な生体適合性医療用材料に関する。本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、注射薬用担体、経口投与される医薬用担体などとして使用することが期待される。   The present invention relates to biocompatible medical materials. More particularly, the present invention relates to a biocompatible medical material useful as, for example, a pharmaceutical carrier, a coating agent, etc. used for holding a drug and introducing it orally or through the blood into the body. The biocompatible medical material of the present invention is expected to be used, for example, as a carrier for injection, a carrier for orally administered pharmaceuticals, and the like.

生体内に入ったときに生体防御反応を起こさない生体適合性材料として、アルコキシアルキル(メタ)アクリレートからなる繰り返し単位を構成成分とする合成高分子化合物を表面に有し、生体組織または体液と接する用途に使用される生体適合性医用材料(例えば、特許文献1参照)、アルコキシアルキル(メタ)アクリレートからアニオン重合によって合成されるポリマーからなり、重量平均分子量と数平均分子量との比(重量平均分子量/数平均分子量)の値が1.0〜1.5であり、重量平均分子量が40000以上である生体適合性材料(例えば、特許文献2参照)などが提案されている。前記生体適合性医用材料および生体適合性材料は、いずれも血液または生体組織と接触する医療器具などに使用することができるが、薬剤を保持する性質が充分ではないことから、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入するための担体に適していない。   As a biocompatible material that does not cause a biodefense reaction when it enters a living body, it has a synthetic polymer compound having a repeating unit consisting of alkoxyalkyl (meth) acrylate on its surface, and is in contact with a living tissue or body fluid Biocompatible medical materials used for applications (see, for example, Patent Document 1), a polymer synthesized by anionic polymerization from alkoxyalkyl (meth) acrylate, and a ratio of weight average molecular weight to number average molecular weight (weight average molecular weight A biocompatible material (for example, see Patent Document 2) or the like in which the value of / number average molecular weight) is 1.0 to 1.5 and the weight average molecular weight is 40000 or more has been proposed. Although the above-mentioned biocompatible medical materials and biocompatible materials can both be used for medical devices or the like in contact with blood or living tissue, they retain drugs because their properties to retain drugs are insufficient. It is not suitable as a carrier for introduction into the body orally or via blood.

生体活性剤を含む複合材料(コンジュゲート)として、重合体アームが有する開始剤フラグメントまたは末端基に生体活性剤または診断剤を連結させたコンジュゲートが提案されている(例えば、特許文献3参照)。しかし、前記コンジュゲートには、分子量が大きいことから、体外への排出性に劣るという欠点がある。   As a composite material (conjugate) containing a bioactive agent, a conjugate in which a bioactive agent or a diagnostic agent is linked to an initiator fragment or an end group possessed by a polymer arm has been proposed (see, for example, Patent Document 3) . However, the above-mentioned conjugate has a disadvantage that it is inferior in extracorporeal excretion due to its large molecular weight.

特開平04−152952号公報Unexamined-Japanese-Patent No. 04-152952 特開2003−012723号公報Japanese Patent Application Publication No. 2003-012723 特表2013−534931号公報Japanese Patent Application Publication No. 2013-534931

本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れた生体適合性医療用材料を提供することを目的とする。   The present invention has been made in view of the above-mentioned prior art, and it is an object of the present invention to provide a biocompatible medical material excellent in sustained release of a drug, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release. I assume.

本発明は、
(1) 1000〜90000の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料、
(2) 1000〜90000の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料、および
(3) 重量平均分子量が1000〜90000であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料
に関する。
The present invention
(1) A biocompatible medical material comprising a biocompatible polymer having an ester bond or an amide bond between biocompatible polymers having a weight average molecular weight of 1,000 to 9,000,
(2) a biocompatible medical material comprising a biocompatible polymer having a disulfide bond between biocompatible polymers having a weight average molecular weight of 1,000 to 9,000, and (3) a weight average molecular weight of The present invention relates to a biocompatible medical material, which is 1000 to 900000 and contains a biocompatible polymer having a thiol group at at least one molecular terminal.

本発明によれば、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れた生体適合性医療用材料が提供される。   According to the present invention, a biocompatible medical material excellent in sustained release of a drug, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release is provided.

本発明の生体適合性医療用材料は、前記したように、1000〜90000の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体、1000〜90000の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体、または重量平均分子量が1000〜90000であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体を含有する。   The biocompatible medical material of the present invention is, as described above, a biocompatible polymer having an ester bond or an amide bond between biocompatible polymers having a weight average molecular weight of 1,000 to 9,000, 9,000 to 9,000. A biocompatible polymer having a disulfide bond between biocompatible polymers having a weight average molecular weight or a biocompatible weight having a weight average molecular weight of 1000 to 90000 and having a thiol group at at least one molecular terminal Contains coalescing.

前記1000〜90000の重量平均分子量を有する生体適合性重合体、および重量平均分子量が1000〜90000であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体は、いずれも、例えば、生体適合性単量体を重合させることによって得ることができる。   The biocompatible polymer having a weight average molecular weight of 1000 to 90,000 and the biocompatible polymer having a weight average molecular weight of 1000 to 90,000 and having a thiol group at at least one molecular terminal are all, for example, biological organisms. It can be obtained by polymerizing compatible monomers.

生体適合性単量体としては、例えば、(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、水酸基含有(メタ)アクリレート、アルコキシアルキル(メタ)アクリレート、ビニルモノマー、アルコキシポリオキシアルキレングリコール、カルボキシベタインモノマー、スルホベタインモノマー、アルキレンオキサイド、環状化合物、アミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの生体適合性単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As a biocompatible monomer, for example, (alkoxy) polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer, hydroxyl group-containing (meth) acrylate, alkoxyalkyl (meth) acrylate, vinyl monomer, alkoxypolyoxyalkylene glycol, carboxybetaine Although a monomer, a sulfobetaine monomer, an alkylene oxide, a cyclic compound, an amino acid, an aspartic acid, glutamic acid etc. are mentioned, this invention is not limited only to this illustration. These biocompatible monomers may be used alone or in combination of two or more.

本発明において、「(メタ)アクリレート」は、アクリレートまたはメタクリレートを意味し、アクリレートおよびメタクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。「(メタ)アクリロイル」は、アクリロイルまたはメタクリロイルを意味する。また、「(メタ)アクリル酸」は、アクリル酸および/またはメタクリル酸を意味する。   In the present invention, “(meth) acrylate” means acrylate or methacrylate, and acrylate and methacrylate may be used alone or in combination. "(Meth) acryloyl" means acryloyl or methacryloyl. Also, "(meth) acrylic acid" means acrylic acid and / or methacrylic acid.

前記「(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体」は、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体またはアルコキシポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体を意味し、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体およびアルコキシポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。   The “(alkoxy) polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer” means a polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer or an alkoxy polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer, and the polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer The saturated monomer and the alkoxypolyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer may be used alone or in combination.

(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、式(I):   As the (alkoxy) polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer, for example, a compound of the formula (I):

Figure 2018178072
Figure 2018178072

(式中、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基、R4は、炭素数2〜18のアルキレン基、R5は、水素原子または炭素数1〜20の炭化水素基、Xは、炭素数1〜5のアルキレン基、−CO−基、またはR13C=CR2−基がビニル基であるとき直接結合、mは、−(R4O)−基の平均付加モル数であり、1〜300の数を示す)
で表わされる(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体などが挙げられる。
(Wherein, R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, R 4 is an alkylene group having 2 to 18 carbon atoms, and R 5 is a hydrogen atom or 1 to 20 carbon atoms A hydrocarbon group, X is a direct bond when the alkylene group of 1 to 5 carbon atoms, -CO- group, or R 1 R 3 C = CR 2 -group is a vinyl group, m is-(R 4 O) -Average added mole number of group, and represents 1 to 300)
The (alkoxy) polyoxyalkylene group containing unsaturated monomer etc. which are represented by are mentioned.

なお、1分子中に2種類以上の式:−R4O−で示されるオキシアルキレン基が存在する場合、当該オキシアルキレン基は、ランダムに結合していてもよく、ブロックで結合していてもよく、交互に結合していてもよい。 Incidentally, two or more expression in one molecule: If the oxyalkylene group represented by -R 4 O-exist, the oxyalkylene group may be bonded at random, be bonded in block It may be well coupled alternately.

式(I)において、R5は、水素原子または炭素数1〜20の炭化水素基である。R5のなかでは、炭素数1〜20の飽和炭化水素基および炭素数2〜20の不飽和炭化水素基が好ましく、炭素数1〜20のアルキル基がより好ましく、炭素数1〜10のアルキル基がより一層好ましく、炭素数1〜3のアルキル基がさらに好ましく、炭素数1または2のアルキル基がさらに一層好ましい。 In formula (I), R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms. Among R 5 , a saturated hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms and an unsaturated hydrocarbon group having 2 to 20 carbon atoms are preferable, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is more preferable, and an alkyl having 1 to 10 carbon atoms The group is more preferable, the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is further preferable, and the alkyl group having 1 or 2 carbon atoms is further more preferable.

式(I)において、式:−R4O−で表わされるオキシアルキレン基は、炭素数2〜18のオキシアルキレン基である。オキシアルキレン基としては、例えば、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシ−1−ブテン基、オキシ−2−ブテン基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのオキシアルキレン基のなかでは、炭素数2〜8のオキシアルキレン基が好ましく、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基などの炭素数2〜4のオキシアルキレン基がより好ましく、オキシエチレン基がさらに好ましい。 In formula (I), the oxyalkylene group represented by the formula: -R 4 O- is an oxyalkylene group having 2 to 18 carbon atoms. Examples of the oxyalkylene group include an oxyethylene group, an oxypropylene group, an oxybutylene group, an oxyisobutylene group, an oxy-1-butene group, an oxy-2-butene group and the like, but the present invention is not limited thereto. It is not limited to Among these oxyalkylene groups, an oxyalkylene group having 2 to 8 carbon atoms is preferable, and an oxyalkylene group having 2 to 4 carbon atoms such as an oxyethylene group, an oxypropylene group, or an oxybutylene group is more preferable, and an oxyethylene group is more preferable. Is more preferred.

式(I)において、mは、式:−R4O−で表わされるオキシアルキレン基の平均付加モル数である。当該オキシアルキレン基の平均付加モル数は、(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体1モルにおけるオキシアルキレン基のモル数の平均値を意味する。mの下限値は、好ましくは2以上、より好ましくは4以上、さらに好ましくは8以上である。mの上限値は、好ましくは100以下、より好ましくは50以下である。 In formula (I), m is the average added mole number of the oxyalkylene group represented by the formula: -R 4 O-. The average added mole number of the oxyalkylene group means the average value of the mole number of the oxyalkylene group in 1 mole of the (alkoxy) polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer. The lower limit value of m is preferably 2 or more, more preferably 4 or more, and still more preferably 8 or more. The upper limit value of m is preferably 100 or less, more preferably 50 or less.

Xは、炭素数1〜5のアルキレン基、−CO−基、またはR13C=CR2−基がビニル基であるとき直接結合である。これらの基のなかでは−CO−基が好ましい。 X is a direct bond when the C1-C5 alkylene group, -CO- group, or R < 1 > R < 3 > C = CR < 2 >-group is a vinyl group. Among these groups, -CO- is preferred.

(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、(アルコキシ)不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物、(アルコキシ)ポリアルキレングリコールエステル系単量体、(アルコキシ)ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   Examples of (alkoxy) polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomers include (alkoxy) unsaturated alcohol polyalkylene glycol adducts, (alkoxy) polyalkylene glycol ester monomers, (alkoxy) polyalkylene glycol monomaleine Although an acid ester etc. are mentioned, this invention is not limited only to this illustration.

「(アルコキシ)不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物」は、不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物またはアルコキシ不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物を意味し、不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物およびアルコキシ不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物は、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。   "(Alkoxy) unsaturated alcohol polyalkylene glycol adduct" means unsaturated alcohol polyalkylene glycol adduct or alkoxy unsaturated alcohol polyalkylene glycol adduct, and unsaturated alcohol polyalkylene glycol adduct and alkoxy unsaturated alcohol The polyalkylene glycol adducts may be used alone or in combination.

(アルコキシ)不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物は、不飽和基を有するアルコールにポリアルキレングリコール鎖が付加した化合物である。(アルコキシ)不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物としては、例えば、ポリエチレングリコールモノビニルエーテル、ポリエチレングリコールモノアリルエーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−メチル−2−プロペニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(3−メチル−3−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(3−メチル−2−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−メチル−3−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(2−メチル−2−ブテニル)エーテル、ポリエチレングリコールモノ(1,1−ジメチル−2−プロペニル)エーテル、ポリエチレンポリプロピレングリコールモノ(3−メチル−3−ブテニル)エーテル、メトキシポリエチレングリコールモノ(3−メチル−3−ブテニル)エーテルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   The (alkoxy) unsaturated alcohol polyalkylene glycol adduct is a compound in which a polyalkylene glycol chain is added to an alcohol having an unsaturated group. Examples of (alkoxy) unsaturated alcohol polyalkylene glycol adducts include polyethylene glycol monovinyl ether, polyethylene glycol monoallyl ether, polyethylene glycol mono (2-methyl-2-propenyl) ether, polyethylene glycol mono (2-butenyl) ether , Polyethylene glycol mono (3-methyl-3-butenyl) ether, polyethylene glycol mono (3-methyl-2-butenyl) ether, polyethylene glycol mono (2-methyl-3-butenyl) ether, polyethylene glycol mono (2-methyl) -2-butenyl) ether, polyethylene glycol mono (1,1-dimethyl-2-propenyl) ether, polyethylene polypropylene glycol mono (3-methyl-3-) Thenyl) ethers, such as methoxypolyethylene glycol mono (3-methyl-3-butenyl) ether, present invention is not limited only to those exemplified.

「(アルコキシ)ポリアルキレングリコールエステル系単量体」は、ポリアルキレングリコールエステル系単量体またはアルコキシポリアルキレングリコールエステル系単量体を意味し、ポリアルキレングリコールエステル系単量体およびアルコキシポリアルキレングリコールエステル系単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。   "(Alkoxy) polyalkylene glycol ester monomer" means a polyalkylene glycol ester monomer or an alkoxy polyalkylene glycol ester monomer, and a polyalkylene glycol ester monomer and an alkoxy polyalkylene glycol The ester monomers may be used alone or in combination.

(アルコキシ)ポリアルキレングリコールエステル系単量体は、不飽和基とポリアルキレングリコール鎖とがエステル結合を介して結合された単量体である。(アルコキシ)ポリアルキレングリコールエステル系単量体としては、例えば、アルコールに炭素数2〜18のオキシアルキレン基が1〜300モル付加したアルコキシポリアルキレングリコールと(メタ)アクリル酸とのエステル化物が好ましい。アルコキシポリアルキレングリコールのなかでは、オキシエチレン基を主成分とするものが好ましい。前記アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペンタノール、1−ヘキサノール、2−ヘキサノール、3−ヘキサノール、オクタノール、2−エチル−1−ヘキサノール、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの炭素数1〜30の脂肪族アルコール、シクロヘキサノールなどの炭素数3〜30の脂環族アルコール、(メタ)アリルアルコール、3−ブテン−1−オール、3−メチル−3−ブテン−1−オールなどの炭素数3〜30の不飽和アルコールなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。前記エステル化物としては、例えば、メトキシモノ(メタ)アクリレート、メトキシ(ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール)モノ(メタ)アクリレート、メトキシ(ポリエチレングリコールポリブチレングリコール)モノ(メタ)アクリレート、メトキシ(ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールポリブチレングリコール)モノ(メタ)アクリレートなどが挙げられ、これらの(アルコキシ)ポリアルキレングリコールエステル系単量体はそれぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   The (alkoxy) polyalkylene glycol ester monomer is a monomer in which an unsaturated group and a polyalkylene glycol chain are linked via an ester bond. As the (alkoxy) polyalkylene glycol ester-based monomer, for example, an esterified product of an alkoxypolyalkylene glycol obtained by adding 1 to 300 moles of an oxyalkylene group having 2 to 18 carbon atoms to an alcohol and (meth) acrylic acid is preferable . Among the alkoxypolyalkylene glycols, those having an oxyethylene group as a main component are preferable. Examples of the alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, Aliphatic alcohols having 1 to 30 carbon atoms such as 3-hexanol, octanol, 2-ethyl-1-hexanol, nonyl alcohol, lauryl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol, and C3 to C30 alicyclics such as cyclohexanol And C 3 -C 30 unsaturated alcohols such as alcohol, (meth) allyl alcohol, 3-buten-1-ol, 3-methyl-3-buten-1-ol, etc. Also, two or more kinds may be used in combination. Examples of the esterified compounds include methoxy mono (meth) acrylate, methoxy (polyethylene glycol polypropylene glycol) mono (meth) acrylate, methoxy (polyethylene glycol polybutylene glycol) mono (meth) acrylate, methoxy (polyethylene glycol polypropylene glycol polybutylene) Glycol) mono (meth) acrylate etc. are mentioned, These (alkoxy) polyalkylene glycol ester type | system | group monomers may be used independently, respectively, and may use 2 or more types together.

(アルコキシ)ポリアルキレングリコールエステル系単量体のなかでは、メトキシポリエチレングリコールモノメタクリレートなどの炭素数1〜4のアルコキシ基および炭素数1〜4のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が2〜30であるアルコキシポリアルキレングリコールモノ(メタ)アクリレートが好ましい。   Among (alkoxy) polyalkylene glycol ester type monomers, it has an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxypolyethylene glycol monomethacrylate and an oxyalkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and the addition mole of the oxyalkylene group An alkoxypolyalkylene glycol mono (meth) acrylate having a number of 2 to 30 is preferred.

「(アルコキシ)ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステル」は、ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルまたはアルコキシポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルを意味し、ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルおよびアルコキシポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルは、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。   "(Alkoxy) polyalkylene glycol monomaleate" means polyalkylene glycol monomaleate or alkoxypolyalkylene glycol monomaleate, and polyalkylene glycol monomaleate and alkoxypolyalkylene glycol monomaleate These may be used alone or in combination.

水酸基含有(メタ)アクリレートとしては、例えば、2−ヒドロキシエチルアクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリン(メタ)アクリレート、N−2−ヒドロキシプロピル(メタ)アクリルアミドなどのヒドロキシアルキル基の炭素数が2〜4であるヒドロキシアルキル(メタ)アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの水酸基含有(メタ)アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As hydroxyl group-containing (meth) acrylate, for example, carbon number of hydroxyalkyl group such as 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, glycerin (meth) acrylate, N-2-hydroxypropyl (meth) acrylamide, etc. is 2 to 2 Examples include hydroxyalkyl (meth) acrylate which is 4 and the like, but the present invention is not limited to such examples. These hydroxyl group-containing (meth) acrylates may be used alone or in combination of two or more.

アルコキシアルキル(メタ)アクリレートとしては、例えば、メトキシメチル(メタ)アクリレート、メトキシエチル(メタ)アクリレート、メトキシプロピル(メタ)アクリレート、エトキシメチル(メタ)アクリレート、エトキシエチル(メタ)アクリレート、エトキシプロピル(メタ)アクリレートなどのアルコキシ基の炭素数が1〜4であり、アルキル基の炭素数が1〜4であるアルコキシアルキル(メタ)アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシアルキル(メタ)アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As the alkoxyalkyl (meth) acrylate, for example, methoxymethyl (meth) acrylate, methoxyethyl (meth) acrylate, methoxypropyl (meth) acrylate, ethoxymethyl (meth) acrylate, ethoxyethyl (meth) acrylate, ethoxypropyl (meth) acrylate Alkoxyalkyl (meth) acrylates in which the carbon number of the alkoxy group such as acrylate is 1 to 4 and the carbon number of the alkyl group is 1 to 4 may be mentioned, but the present invention is limited only to such examples It is not a thing. These alkoxyalkyl (meth) acrylates may be used alone or in combination of two or more.

ビニルモノマーは、(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、水酸基含有(メタ)アクリレートおよびアルコキシアルキル(メタ)アクリレート以外のビニル基を有する生体適合性を有する化合物である。前記ビニルモノマーとしては、例えば、2−(メタ)アクリロイルオキシメチルホスホリルコリン、2−(メタ)アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、テトラヒドロフルフリル(メタ)アクリレート、イソプロピルアクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルホルムアミド、ビニルイソブチルアクリルアミド、(メタ)アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ビニルアセトアミド、N−ビニルピロリドン、スチレン、ジアミノメチル(メタ)アクリレート、ジアミノエチル(メタ)アクリート、ジメチルアミノ(メタ)アクリレート、ジエチルアミノ(メタ)アクリレート、ジメチルアミノメチル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのビニルモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   The vinyl monomer is a compound having biocompatibility having a vinyl group other than (alkoxy) polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer, hydroxyl group-containing (meth) acrylate and alkoxyalkyl (meth) acrylate. Examples of the vinyl monomer include 2- (meth) acryloyloxymethyl phosphorylcholine, 2- (meth) acryloyloxyethyl phosphorylcholine, tetrahydrofurfuryl (meth) acrylate, isopropyl acrylamide, vinyl alcohol, vinyl formamide, vinyl isobutyl acrylamide, Meta) acrylamide, dimethyl acrylamide, vinyl acetamide, N-vinyl pyrrolidone, styrene, diaminomethyl (meth) acrylate, diaminoethyl (meth) acrylate, dimethylamino (meth) acrylate, diethylamino (meth) acrylate, dimethylaminomethyl (meth) Although acrylate, dimethylaminoethyl (meth) acrylate etc. are mentioned, the present invention is limited only to such an illustration. Not to. These vinyl monomers may be used alone or in combination of two or more.

アルコキシポリオキシアルキレングリコールとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、エトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、エトキシポリプロピレングリコールなどの炭素数1〜4のアルコキシ基および炭素数1〜4のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が2〜30であるアルコキシポリオキシアルキレングリコールなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシポリオキシアルキレングリコールは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As the alkoxy polyoxy alkylene glycol, for example, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, methoxy polyethylene glycol, ethoxy polyethylene glycol, methoxy polypropylene glycol, ethoxy polypropylene glycol and the like, and oxy alkylene having 1 to 4 carbon atoms Although it has a group and the alkoxypolyoxyalkylene glycol etc. whose addition mole number of an oxyalkylene group is 2-30 are mentioned, this invention is not limited only to this illustration. These alkoxy polyoxyalkylene glycols may be used alone or in combination of two or more.

カルボキシベタインモノマーとしては、例えば、N−(メタ)アクリロイルオキシエチル−N,N−ジメチルアンモニウム−α−N−メチルカルボキシベタイン、N−(メタ)アクリロイルアミノエチル−N,N−ジメチルアンモニウム−α−N−メチルカルボキシベタイン、3−[[2−(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチルアンモニオ]プロピオナートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのカルボキシベタインモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   Examples of carboxybetaine monomers include N- (meth) acryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine and N- (meth) acryloylaminoethyl-N, N-dimethylammonium-α- Although N-methyl carboxy betaine, 3-[[2- (methacryloyl oxy) ethyl] dimethyl ammonio] propionate, etc. are mentioned, this invention is not limited only to this illustration. These carboxybetaine monomers may be used alone or in combination of two or more.

スルホベタインモノマーとしては、例えば、[3−(アクリロイルアミノ)プロピル]ジメチル(3−スルホブチル)アンモニウム水酸化物内部塩、[3−(メタクリロイルアミノ)プロピル]ジメチル(3−スルホブチル)アンモニウム水酸化物内部塩、N−(メタ)アクリロイルオキシエチル−N,N−ジメチルアンモニウムメチル−α−スルホベタイン、N−(メタ)アクリロイルオキシエチル−N,N−ジメチルアンモニウムエチル−α−スルホベタイン、N−(メタ)アクリロイルオキシエチル−N,N−ジメチルアンモニウムプロピル−α−スルホベタインなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのスルホベタインモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。   As the sulfobetaine monomer, for example, [3- (acryloylamino) propyl] dimethyl (3-sulfobutyl) ammonium hydroxide internal salt, [3- (methacryloylamino) propyl] dimethyl (3-sulfobutyl) ammonium hydroxide internal Salts, N- (meth) acryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium methyl-α-sulfobetaine, N- (meth) acryloyloxyethyl-N, N-dimethylammoniumethyl-α-sulfobetaine, N- (meth) Acryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium propyl-α-sulfobetaine and the like can be mentioned, but the present invention is not limited to such examples. These sulfobetaine monomers may be used alone or in combination of two or more.

アルキレンオキサイドとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどの炭素数2〜4のアルキレンオキサイドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルキレンオキサイドは、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As an alkylene oxide, although C2-C4 alkylene oxides, such as ethylene oxide and a propylene oxide, etc. are mentioned, for example, this invention is not limited only to this illustration. These alkylene oxides may be used alone or in combination of two or more.

環状化合物としては、例えば、L−ラクチドなどのラクチド類、ε−カプロラクトンなどのラクトン類、トリメチルカーボネート、環状アミノ酸、モルフォリン−2,5−ジオンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの環状化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   Examples of cyclic compounds include lactides such as L-lactide, lactones such as ε-caprolactone, trimethyl carbonate, cyclic amino acids, morpholine-2,5-dione, etc. In the present invention, only such an example is given. It is not limited to These cyclic compounds may be used alone or in combination of two or more.

生体適合性単量体のなかでは、(アルコキシ)ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、ヒドロキシアルキル基の炭素数が2〜4であるヒドロキシアルキル(メタ)アクリレート、アルコキシ基の炭素数が1〜4であり、アルキル基の炭素数が1〜4であるアルコキシアルキルアクリレート、ビニルモノマー、炭素数1〜4のアルコキシ基および炭素数1〜4のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が2〜30であるアルコキシポリオキシアルキレングリコール、カルボキシベタインモノマーおよびスルホベタインモノマーが好ましく、炭素数1〜4のアルコキシ基および炭素数1〜4のオキシアルキレン基を有し、オキシアルキレン基の付加モル数が2〜30であるアルコキシポリアルキレングリコールモノ(メタ)アクリレート、2−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、グリセリン(メタ)アクリレート、N−2−ヒドロキシプロピル(メタ)アクリルアミド、メトキシエチル(メタ)アクリレート、n−ブチル(メタ)アクリレート、n−ラウリル(メタ)アクリレート、2−(メタ)アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、テトラヒドロフルフリル(メタ)アクリレート、N−ビニルピロリドン、スチレン、ポリエチレングリコール、カルボキシベタインモノマーおよびスルホベタインモノマーがより好ましい。   Among biocompatible monomers, (alkoxy) polyoxyalkylene group-containing unsaturated monomer, hydroxyalkyl (meth) acrylate having 2 to 4 carbon atoms of hydroxyalkyl group, and 1 carbon atom of alkoxy groupア ル コ キ シ 4 having an alkoxyalkyl acrylate having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a vinyl monomer, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and an oxyalkylene group having 1 to 4 carbon atoms, and adding an oxyalkylene group Alkoxy polyoxyalkylene glycol having a number of moles of 2 to 30, a carboxybetaine monomer and a sulfobetaine monomer are preferable, and having an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and an oxyalkylene group having 1 to 4 carbon atoms, an oxyalkylene group Alkoxy polyalkylene glycol mono (M ) Acrylate, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, glycerin (meth) acrylate, N-2-hydroxypropyl (meth) acrylamide, methoxyethyl (meth) acrylate, n-butyl (meth) acrylate, n-lauryl (meth) Acrylate, 2- (meth) acryloyloxyethyl phosphoryl choline, tetrahydrofurfuryl (meth) acrylate, N-vinyl pyrrolidone, styrene, polyethylene glycol, carboxybetaine monomers and sulfobetaine monomers are more preferred.

なお、生体適合性単量体は、本発明の目的を阻害しない範囲内で、生体適合性単量体と共重合可能な他の単量体と併用することができる。生体適合性単量体と共重合可能な他の単量体としては、例えば、アジリジン化合物、(メタ)アクリル酸、メチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、プロピル(メタ)アクリレート、n−ブチル(メタ)アクリレート、イソブチル(メタ)アクリレート、tert−ブチル(メタ)アクリレート、2−エチルヘキシル(メタ)アクリレートなどのアルキル(メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの他の単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   In addition, a biocompatible monomer can be used together with the other monomer which can be copolymerized with a biocompatible monomer in the range which does not inhibit the objective of this invention. Other monomers copolymerizable with the biocompatible monomer include, for example, an aziridine compound, (meth) acrylic acid, methyl (meth) acrylate, ethyl (meth) acrylate, propyl (meth) acrylate, n- Examples include alkyl (meth) acrylates such as butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, tert-butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate, glycidyl (meth) acrylate and the like, but the present invention It is not limited to only this example. These other monomers may be used alone or in combination of two or more.

生体適合性単量体を重合させる方法としては、例えば、ラジカル重合法、原子移動ラジカル重合法、可逆的付加開裂連鎖移動重合法などに代表されるリビングラジカル重合法、イオン重合法、開環重合法、配位重合法、重縮合法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   Examples of the method for polymerizing the biocompatible monomer include living radical polymerization method represented by radical polymerization method, atom transfer radical polymerization method, reversible addition fragmentation chain transfer polymerization method, ionic polymerization method, ring opening weight Although legal, coordination polymerization, polycondensation and the like can be mentioned, the present invention is not limited to such examples.

生体適合性単量体を重合させる際には、溶媒を用いてもよい。溶媒としては、例えば、水、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒;ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン原子含有溶媒;ジエチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブなどのエーテル系溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系溶媒;ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などの有機溶媒が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。溶媒の量は、重合条件、生体適合性単量体の組成、得られる重合体の濃度などを考慮して適宜決定すればよい。   In polymerizing the biocompatible monomer, a solvent may be used. As the solvent, for example, aromatic solvents such as water, benzene, toluene and xylene; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butyl alcohol; halogen atom-containing solvents such as dichloromethane and dichloroethane; Ether solvents such as diethylene glycol dimethyl ether, propylene glycol methyl ether, dipropylene glycol methyl ether, ethyl cellosolve and butyl cellosolve; ester solvents such as ethyl acetate, butyl acetate and cellosolve acetate; acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, diacetone alcohol etc Ketone solvents; and organic solvents such as amide solvents such as dimethylformamide, but the present invention is limited only to such examples. Not to. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent may be appropriately determined in consideration of the polymerization conditions, the composition of the biocompatible monomer, the concentration of the obtained polymer, and the like.

生体適合性単量体を重合させる際には、生体適合性重合体の分子量を調整するために、連鎖移動剤を用いることができる。なお、連鎖移動剤のなかには、生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基を含有する化合物(以下、単に「官能基含有化合物」という)に該当するものが含まれ、官能基含有化合物に該当する連鎖移動剤は、連鎖移動剤および官能基含有化合物のうちの一方または双方として用いることができる。   When polymerizing the biocompatible monomer, a chain transfer agent can be used to adjust the molecular weight of the biocompatible polymer. Among the chain transfer agents, those corresponding to compounds having a functional group for introducing a functional group into a biocompatible polymer (hereinafter simply referred to as "functional group-containing compound") are included, The chain transfer agent corresponding to the compound can be used as one or both of a chain transfer agent and a functional group-containing compound.

連鎖移動剤としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウムなどのチオ酢酸アルカリ金属塩、システイン、システアミン、2−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、2−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などの親水性チオール系連鎖移動剤;2−アミノプロパン−1−オールなどの1級アルコール、イソプロピルアルコールなどの2級アルコール、亜リン酸、次亜リン酸およびそれらの塩(例えば、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カリウムなど)、亜硫酸、亜硫酸水素、亜二チオン酸、メタ重亜硫酸およびそれらの塩(例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜二チオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、亜二チオン酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなど)などの非チオール系の連鎖移動剤;ブタンチオール、オクタンチオール、デカンチオール、ドデカンチオール、ヘキサデカンチオール、オクタデカンチオール、シクロヘキシルメルカプタン、チオフェノール、チオグリコール酸オクチル、2−メルカプトプロピオン酸オクチル、3−メルカプトプロピオン酸オクチル、メルカプトプロピオン酸2−エチルヘキシルエステル、オクタン酸2−メルカプトエチルエステル、1,8−ジメルカプト−3,6−ジオキサオクタン、デカントリチオール、ドデシルメルカプタンなどの疎水性チオール系連鎖移動剤;4−クロロ−3,5−ジメチルピラゾール−1−カルボジチオ酸2’−シアノブタン−2’−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−カルボジチオ酸2’−シアノブタン−2’−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−カルボジチオ酸シアノメチル、2−シアノプロプ−2−イル-ジチオベンゾアート、S−(2−シアノプロプ−2−イル)−S−ドデシルトリチオカルボナート、4−[(2−カルボキシエチルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]−4−シアノペンタン酸、4−シアノ−4−(チオベンゾイルチオ)ペンタン酸、4−シアノ−4−[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタン酸、ビス(ドデシルスルファニルチオカルボニル)ジスルフィドなどの可逆的付加開裂連鎖移動重合法用の連鎖移動剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの連鎖移動剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As a chain transfer agent, for example, alkali metal salts of thioacetate such as sodium thioacetate, potassium thioacetate, cysteine, cysteamine, 2-mercaptoethanol, thioglycerol, thioglycolic acid, mercaptopropionic acid, 2-mercaptopropionic acid, 3 -Hydrophilic thiol chain transfer agents such as mercaptopropionic acid, thioacetic acid, thiomalic acid, 2-mercaptoethanesulfonic acid, sodium salts and potassium salts thereof; Primary alcohols such as 2-aminopropan-1-ol, isopropyl Secondary alcohols such as alcohols, phosphorous acid, hypophosphorous acid and their salts (eg sodium hypophosphite, potassium hypophosphite etc), sulfite, hydrogen sulfite, dithionite, metabisulfite and Their salts (eg sodium sulfite, sulfite Non-thiol chain transfer agents such as sodium hydrogen phosphite, sodium dithionite, sodium metabisulfite, potassium sulfite, potassium bisulfite, potassium dithionite, potassium metabisulfite, etc.); butanethiol, octanethiol, Decanethiol, dodecanethiol, hexadecanethiol, octadecanethiol, cyclohexylmercaptan, thiophenol, octyl thioglycollate, octyl 2-mercaptopropionate, octyl 3-mercaptopropionate, 2-ethylhexyl mercaptopropionic acid, 2-mercaptooctanoic acid Hydrophobic thiol chain transfer agents such as ethyl ester, 1,8-dimercapto-3,6-dioxaoctane, decanetrithiol, dodecyl mercaptan; 4-chloro-3, -Dimethylpyrazole-1-carbodithioate 2'-cyanobutane-2'-yl, 3,5-dimethylpyrazole-1-carbodithioate 2'-cyanobutane-2'-yl, 3,5-dimethylpyrazole-1-carbodithioate Cyanomethyl, 2-cyanoprop-2-yl-dithiobenzoate, S- (2-cyanoprop-2-yl) -S-dodecyl trithiocarbonate, 4-[(2-carboxyethylsulfanylthiocarbonyl) sulfanyl] -4 -Cyclopentanoic acid, 4-cyano-4- (thiobenzoylthio) pentanoic acid, 4-cyano-4-[(dodecylsulfanylthiocarbonyl) sulfanyl] pentanoic acid, reversible addition of bis (dodecylsulfanylthiocarbonyl) disulfide, etc. Chain transfer agents for cleavage chain transfer polymerization It is, the present invention is not limited only to those exemplified. These chain transfer agents may be used alone or in combination of two or more.

連鎖移動剤の量は、生体適合性単量体の種類、重合温度などの重合条件、目標とする生体適合性重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が1000〜90000の重合体を得る場合には、生体適合性単量体100質量部あたり、0.1〜20質量部であることが好ましく、0.5〜15質量部であることがより好ましい。   The amount of the chain transfer agent may be appropriately set according to the type of the biocompatible monomer, the polymerization conditions such as the polymerization temperature, the molecular weight of the target biocompatible polymer, etc., and is not particularly limited. When a polymer having a molecular weight of 1,000 to 9,000 is obtained, it is preferably 0.1 to 20 parts by mass, and more preferably 0.5 to 15 parts by mass, per 100 parts by mass of the biocompatible monomer. preferable.

生体適合性単量体を重合させる際には、重合開始剤を用いることができる。なお、重合開始剤のなかには、官能基含有化合物に該当するものが含まれ、官能基含有化合物に該当する重合開始剤は、重合開始剤および官能基含有化合物のうちの一方または双方として用いることができる。   When polymerizing the biocompatible monomer, a polymerization initiator can be used. Among the polymerization initiators, those corresponding to functional group-containing compounds are included, and the polymerization initiators corresponding to functional group-containing compounds may be used as one or both of a polymerization initiator and a functional group-containing compound it can.

重合開始剤としては、例えば、アゾイソブチロニトリル、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル]プロピオンアミド]、2,2’−アゾビス(2−メチル−2−プロペニルプロパンアミド)、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩、2,2’−ビス(2−イミダゾリン−2−イル)[2,2’−アゾビスプロパン]二塩酸塩、2,2’−アゾビス[N−(2−カルボキシエチル)−2−メチルプロピオンアミジン]、2,2’−アゾビス[2−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリン−2−イル]プロパン二塩酸塩、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)、tert−ブチルパーオキシ−2−エチルヘキサノエート、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルパーオキサイド、ジtert−ブチルパーオキサイド、シクロヘキサノンパーオキサイド、アセチルアセトンパーオキサイドなどのラジカル重合開始剤;ブロモメチルベンゼン、1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン、2−ブロモイソ酪酸エチル、2−ブロモイソ酪酸2−ヒドロキシエチル、ビス[2−(2’−ブロモイソブチリルオキシ)エチル]ジスルフィド、2−ブロモイソ酪酸10−ウンデセニル、4−(1−ブロモエチル)安息香酸などのリビングラジカル重合開始剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの重合開始剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As a polymerization initiator, for example, azoisobutyronitrile, 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid), 2,2'-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide] 2,2'-azobis [2-methyl-N- [1,1-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] propionamide], 2,2'-azobis (2-methyl-2-propenylpropanamide) ), 2,2′-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride, 2,2′-bis (2-imidazolin-2-yl) [2,2′-azobispropane] dihydrochloride, 2 ,, 2'-azobis [N- (2-carboxyethyl) -2-methylpropionamidine], 2,2'-azobis [2- [1- (2-hydroxyethyl) -2-imidazolin-2-yl] ester Pan dihydrochloride, 2,2'-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), tert-butylperoxy-2-ethylhexanoate, 2 , 2′-azobisisobutyronitrile, benzoyl peroxide, di tert-butyl peroxide, cyclohexanone peroxide, acetylacetone peroxide, and other radical polymerization initiators; bromomethylbenzene, 1- (bromomethyl) -4-methylbenzene 2-bromoisobutyrate ethyl, 2-bromoisobutyrate 2-hydroxyethyl, bis [2- (2'-bromoisobutyryloxy) ethyl] disulfide, 2-bromoisobutyric acid 10-undecenyl, 4- (1-bromoethyl) benzoate Listed as living radical polymerization initiators such as acids It is, the present invention is not limited only to those exemplified. These polymerization initiators may be used alone or in combination of two or more.

重合開始剤の量は、得られる重合体の所望する物性などに応じて適宜設定すればよいが、通常、生体適合性単量体100質量部あたり、好ましくは0.001〜20質量部、より好ましくは0.005〜10質量部である。   The amount of the polymerization initiator may be appropriately set according to the desired physical properties of the obtained polymer, etc., but usually 0.001 to 20 parts by mass, preferably 100 parts by mass of the biocompatible monomer. Preferably, it is 0.005 to 10 parts by mass.

官能基を有する生体適合性重合体を得るために、官能基含有化合物を用いることができる。前記官能基としては、アニオン性官能基、カチオン性官能基、ノニオン性官能基および両性官能基が好ましい。前記官能基は、医薬などを修飾する観点から、反応性官能基であることが好ましい。好適な官能基としては、例えば、式:−COOM(Mは水素原子またはアルカリ金属原子を示す。以下同じ)で表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、アミノ基、CONH−基、チオール基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記Mとしては、例えば、ナトリウム原子、カリウム原子などのアルカリ金属原子が挙げられる。官能基を有する生体適合性重合体における官能基の数は、特に限定されないが、通常、1〜6個であることが好ましい。   In order to obtain a biocompatible polymer having a functional group, a functional group-containing compound can be used. As said functional group, an anionic functional group, a cationic functional group, a nonionic functional group, and an amphoteric functional group are preferable. The functional group is preferably a reactive functional group from the viewpoint of modifying a drug or the like. As a suitable functional group, for example, a group represented by a formula: -COOM (M represents a hydrogen atom or an alkali metal atom. The same applies to the following), a hydroxyl group, an allyl group, an epoxy group, an aldehyde group, an amino group, a CONH- group And thiol groups, but the present invention is not limited to such examples. As said M, alkali metal atoms, such as a sodium atom and a potassium atom, are mentioned, for example. The number of functional groups in the biocompatible polymer having a functional group is not particularly limited, but in general, preferably 1 to 6.

前記重合開始剤または連鎖移動剤を用いて重合した生体適合性重合体に官能基を導入するために用いられる官能基含有化合物としては、例えば、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウムなどのチオ酢酸アルカリ金属塩、システイン、システアミン、2−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、2−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩など、4−[(2−カルボキシエチルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]−4−シアノペンタン酸、4−シアノ−4−(チオベンゾイルチオ)ペンタン酸、4−シアノ−4−[(ドデシルスルファニルチオカルボニル)スルファニル]ペンタン酸、ビス(ドデシルスルファニルチオカルボニル)ジスルフィドなどの官能基を含有するチオール系連鎖移動剤;4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル]プロピオンアミド]、2,2’−アゾビス(2−メチル−2−プロペニルプロパンアミド)、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩、2,2’−ビス(2−イミダゾリン−2−イル)[2,2’−アゾビスプロパン]二塩酸塩、2,2’−アゾビス[N−(2−カルボキシエチル)−2−メチルプロピオンアミジン]、2,2’−アゾビス[2−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−イミダゾリン−2−イル]プロパン二塩酸塩、シクロヘキサノンパーオキサイド、アセチルアセトンパーオキサイド、ビス[2−(2’−ブロモイソブチリルオキシ)エチル]ジスルフィドなどの官能基を含有する重合開始剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの官能基含有化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   As a functional group containing compound used in order to introduce a functional group into a biocompatible polymer polymerized using the above-mentioned polymerization initiator or chain transfer agent, for example, alkali metal thioacetate such as sodium thioacetate and potassium thioacetate Salts, cysteine, cysteamine, 2-mercaptoethanol, thioglycerol, thioglycolic acid, mercaptopropionic acid, 2-mercaptopropionic acid, 3-mercaptopropionic acid, thioacetic acid, thiomalic acid, 2-mercaptoethanesulfonic acid, sodium thereof Salts, potassium salts and the like, 4-[(2-carboxyethylsulfanylthiocarbonyl) sulfanyl] -4-cyanopentanoic acid, 4-cyano-4- (thiobenzoylthio) pentanoic acid, 4-cyano-4-[(dodecyl) Sulfanylthiocarbonyl) sulfa Thiol-based chain transfer agents containing functional groups such as tetrachloropentanoate, bis (dodecylsulfanylthiocarbonyl) disulfide; 4,4′-azobis (4-cyanopentanoic acid), 2,2′-azobis [2-methyl -N- (2-hydroxyethyl) propionamide], 2,2'-azobis [2-methyl-N- [1,1-bis (hydroxymethyl) -2-hydroxyethyl] propionamide], 2,2 ' -Azobis (2-methyl-2-propenylpropanamide), 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride, 2,2'-bis (2-imidazolin-2-yl) [2,2 '-Azobispropane] dihydrochloride, 2,2'-azobis [N- (2-carboxyethyl) -2-methylpropionamidine], 2,2'-azobis [2 [1- (2-Hydroxyethyl) -2-imidazolin-2-yl] propane dihydrochloride, cyclohexanone peroxide, acetylacetone peroxide, bis [2- (2'-bromoisobutyryloxy) ethyl] disulfide, etc. Although the polymerization initiator containing a functional group etc. are mentioned, this invention is not limited only to this illustration. These functional group-containing compounds may be used alone or in combination of two or more.

なお、重合開始剤としてリビング重合開始剤を用いる場合には、当該リビング重合開始剤を用いて調製された生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子に官能基含有化合物を反応させることによって当該生体適合性重合体に官能基を導入してもよい。前記リビング重合開始剤を用いて調製された生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子と反応させる官能基含有化合物としては、例えば、エタノールアミン、エチレンジアミン、プロピルジアミンなどのアミン化合物、グリコール酸、ヒロドキシプロピオン酸、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ヒドロキノンなどのアルコール類、グリシン、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、テレフタル酸などのカルボン酸類、エタンジチオール、プロパンジチオール、ヘキサデカンジチオールなどのジチオール化合物、アリルメルカプタンなどをはじめ、システイン、システアミン、2−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、2−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などのチオール化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   In addition, when using a living polymerization initiator as a polymerization initiator, the said functional group containing compound is made to react with the halogen atom which exists in the terminal of the biocompatible polymer prepared using the said living polymerization initiator. Functional groups may be introduced into the biocompatible polymer. The functional group-containing compound to be reacted with the halogen atom present at the end of the biocompatible polymer prepared using the living polymerization initiator includes, for example, amine compounds such as ethanolamine, ethylene diamine and propyl diamine, glycolic acid, Alcohols such as hydroxypropionic acid, ethylene glycol, propanediol, butanediol and hydroquinone, Carboxylic acids such as glycine, malonic acid, succinic acid, adipic acid and terephthalic acid, Dithiols such as ethanedithiol, propanedithiol and hexadecanedithiol Compounds, allyl mercaptan, etc., cysteine, cysteamine, 2-mercaptoethanol, thioglycerol, thioglycolic acid, mercaptopropionic acid, 2-mercaptopropionic acid, 3-merka Topuropion acid, thioacetic acid, thiomalic acid, 2-mercapto ethanesulfonic acid, their sodium salts, such as thiol compounds such as potassium salts, the present invention is not limited only to those exemplified.

前記重合開始剤または連鎖移動剤を用い、生体適合性重合体に官能基を導入する方法、または前記リビング重合開始剤を用いて調製された生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子と当該ハロゲン原子と反応する官能基含有化合物とを反応させることにより、当該生体適合性重合体に官能基を導入する方法によって調製された生体適合性重合体の末端に存在する官能基と官能基含有化合物とを反応させることにより、当該生体適合性重合体に官能基を導入してもよい。   A method of introducing a functional group into a biocompatible polymer using the polymerization initiator or chain transfer agent, or a halogen atom present at the end of a biocompatible polymer prepared using the living polymerization initiator Functional group and functional group-containing compound present at the end of a biocompatible polymer prepared by the method of introducing a functional group into the biocompatible polymer by reacting a functional group-containing compound that reacts with a halogen atom Functional groups may be introduced into the biocompatible polymer.

前記生体適合性重合体の末端に存在する官能基と反応させる官能基含有化合物としては、例えば、エタノールアミン、エチレンジアミン、プロピルジアミンなどのアミン化合物、グリコール酸、ヒロドキシプロピオン酸、エチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ヒドロキノンなどのアルコール類、グリシン、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、テレフタル酸などのカルボン酸類、エタンジチオール、プロパンジチオール、ヘキサデカンジチオールなどのジチオール化合物、アリルメルカプタンなどをはじめ、システイン、システアミン、2−メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、2−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などのチオール化合物、2−ヒドロキシエチルジスルフィド、3−ヒドロキシプロピルジスルフィド、ビス(6−ヒドロキシへキシル)ジスルフィド、ビス(8−ヒドロキシオクチル)ジスルフィド、6,6’−ジヒドロキシ−2,2’−ジナフチルジスルフィド、3,3’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、4,4’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、ビス(2−アミノエチル)ジスルフィド二塩酸塩、2,2’−ジアミノジフェニルジスルフィド、3−アミノプロピルジスルフィド、ビス(6−アミノへキシル)ジスルフィド、ビス(8−アミノオクチル)ジスルフィド、4,4’−ジアミノジフェニルジスルフィドなどのジスルフィド基を有する化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   The functional group-containing compound to be reacted with the functional group present at the end of the biocompatible polymer includes, for example, amine compounds such as ethanolamine, ethylene diamine and propyl diamine, glycolic acid, hydroxypropionic acid, ethylene glycol, propane Alcohols such as diol, butanediol and hydroquinone, Carboxylic acids such as glycine, malonic acid, succinic acid, adipic acid and terephthalic acid, Dithiol compounds such as ethanedithiol, propanedithiol, hexadecanedithiol, allyl mercaptan etc., cysteine, Cysteamine, 2-mercaptoethanol, thioglycerol, thioglycolic acid, mercaptopropionic acid, 2-mercaptopropionic acid, 3-mercaptopropionic acid, thioacetic acid, thiomalic acid, Mercaptoethanesulfonic acid, thiol compounds such as sodium salts and potassium salts thereof, 2-hydroxyethyl disulfide, 3-hydroxypropyl disulfide, bis (6-hydroxyhexyl) disulfide, bis (8-hydroxyoctyl) disulfide, 6 , 6'-dihydroxy-2,2'-dinaphthyl disulfide, 3,3'-dihydroxydiphenyl disulfide, 4,4'-dihydroxydiphenyl disulfide, bis (2-aminoethyl) disulfide dihydrochloride, 2,2'- Compounds having a disulfide group such as diaminodiphenyl disulfide, 3-aminopropyl disulfide, bis (6-aminohexyl) disulfide, bis (8-aminooctyl) disulfide, 4,4'-diaminodiphenyl disulfide Although the like, the present invention is not limited only to those exemplified.

生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基含有化合物の量は、生体適合性単量体の種類、重合温度などの重合条件、目標とする生体適合性重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されないが、重量平均分子量が1000〜90000の重合体を得る場合には、生体適合性単量体100質量部あたり、0.1〜20質量部であることが好ましく、0.5〜15質量部であることがより好ましい。   The amount of the functional group-containing compound for introducing the functional group into the biocompatible polymer depends on the type of the biocompatible monomer, the polymerization conditions such as the polymerization temperature, and the molecular weight of the targeted biocompatible polymer. No particular limitation is imposed, but when obtaining a polymer having a weight average molecular weight of 1,000 to 9,000, it is 0.1 to 20 parts by weight per 100 parts by weight of the biocompatible monomer. Preferably, it is more preferably 0.5 to 15 parts by mass.

生体適合性単量体を重合させる際の重合条件は、重合方法に応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。重合温度は、好ましくは室温〜200℃、より好ましくは40〜140℃である。また、生体適合性単量体を重合させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。反応時間は、生体適合性単量体の重合反応が完結するように適宜設定すればよい。   The polymerization conditions for polymerizing the biocompatible monomer may be appropriately set according to the polymerization method, and are not particularly limited. The polymerization temperature is preferably from room temperature to 200 ° C, more preferably from 40 to 140 ° C. Moreover, it is preferable that the atmosphere at the time of polymerizing a biocompatible monomer is inert gas, such as nitrogen gas and argon gas. The reaction time may be appropriately set so as to complete the polymerization reaction of the biocompatible monomer.

前記官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する方法としては、例えば、
(1)重合開始剤として前記官能基を含有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる方法、
(2)連鎖移動剤として前記官能基を含有する連鎖移動剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる方法、
(3)生体適合性重合体が末端にアリル基を有する場合、当該生体適合性重合体が有するアリル基をホウ素化させた後、ホウ素化させた生体適合性重合体と官能基含有化合物とを反応させることにより、当該官能基含有化合物が有する官能基を導入する方法、
(4)生体適合性重合体が末端に水酸基を有する場合、当該水酸基を塩化トシルなどのトリル化剤と反応させた後、チオアセチル化させ、当該チオアセチル化された生体適合性重合体を加水分解させることにより、官能基としてチオール基を導入する方法、
(5)生体適合性重合体の末端に存在するハロゲン原子と官能基含有化合物とを反応させる方法、
(6)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する方法によって調製された生体適合性重合体の末端に存在する官能基と官能基含有化合物とを反応させることにより、当該生体適合性重合体に官能基を導入する方法、
(7)前記(1)〜(5)のいずれかに記載の官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する方法によって調製された生体適合性重合体の末端に存在する官能基とジスルフィド基を有する化合物とを反応させた後、ジスルフィド結合を切断する還元剤を用いてジスルフィド結合を切断することにより、官能基としてチオール基を導入する方法、
(8)重合開始剤または連鎖移動剤としてジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させた後、ジスルフィド結合を切断する還元剤を用いてジスルフィド結合を切断することにより、官能基としてチオール基を導入する方法、
(9)可逆的付加開裂連鎖移動重合法用の連鎖移動剤の存在下で生体適合性単量体を重合させた後、アミン化合物、水酸化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどを反応させることにより、官能基としてチオール基を導入する方法
などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
As a method of introducing the functional group into at least one molecular terminal of the biocompatible polymer, for example,
(1) A method of polymerizing a biocompatible monomer in the presence of a polymerization initiator containing the functional group as a polymerization initiator,
(2) A method of polymerizing a biocompatible monomer in the presence of a chain transfer agent containing the functional group as a chain transfer agent,
(3) When the biocompatible polymer has an allyl group at the end, after the allyl group possessed by the biocompatible polymer is borated, the biocompatible polymer and the functional group-containing compound which are borated A method of introducing a functional group which the functional group-containing compound has by reacting
(4) When the biocompatible polymer has a hydroxyl group at the end, the hydroxyl group is reacted with a tolylizing agent such as tosyl chloride and then thioacetylated to hydrolyze the thioacetylated biocompatible polymer By introducing a thiol group as a functional group,
(5) A method of reacting a halogen atom present at the end of a biocompatible polymer with a functional group-containing compound,
(6) A functional group present at the end of a biocompatible polymer prepared by the method of introducing the functional group according to any one of the above (1) to (5) into at least one molecular terminal of the biocompatible polymer A method of introducing a functional group into the biocompatible polymer by reacting a group with a functional group-containing compound,
(7) A functional group present at the end of a biocompatible polymer prepared by the method of introducing the functional group according to any one of the above (1) to (5) into at least one molecular terminal of the biocompatible polymer A method of introducing a thiol group as a functional group by reacting a group with a compound having a disulfide group and then cleaving the disulfide bond using a reducing agent for cleaving the disulfide bond,
(8) After polymerizing a biocompatible monomer in the presence of a polymerization initiator having a disulfide group as a polymerization initiator or a chain transfer agent, cleaving the disulfide bond using a reducing agent for cleaving the disulfide bond A method of introducing a thiol group as a functional group by
(9) After polymerizing a biocompatible monomer in the presence of a chain transfer agent for reversible addition fragmentation chain transfer polymerization, an amine compound, sodium hydroxide, sodium borohydride or the like is reacted with Although the method etc. which introduce | transduce a thiol group as a functional group are mentioned, this invention is not limited only to this illustration.

以上のようにして生体適合性単量体を重合させることにより、生体適合性重合体を得ることができる。得られる生体適合性重合体は、その少なくとも一方の分子末端に前記生体適合性重合体に官能基を導入するための官能基含有化合物が有する官能基を有する。官能基は、生体適合性重合体の片末端のみに存在していてもよく、生体適合性重合体の両末端に存在していてもよい。生体適合性重合体が有する好適な官能基としては、例えば、式:−COOMで表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、アミノ基、CONH−基、チオール基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   By polymerizing the biocompatible monomer as described above, a biocompatible polymer can be obtained. The obtained biocompatible polymer has a functional group possessed by a functional group-containing compound for introducing a functional group into the biocompatible polymer at at least one molecular terminal thereof. The functional group may be present only at one end of the biocompatible polymer, or may be present at both ends of the biocompatible polymer. Suitable functional groups possessed by the biocompatible polymer include, for example, groups represented by the formula: -COOM, hydroxyl groups, allyl groups, epoxy groups, aldehyde groups, amino groups, CONH-groups, thiol groups, etc. The present invention is not limited to only this example.

生体適合性重合体の重量平均分子量は、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を向上させる観点から、1000以上、好ましくは2000以上、より好ましくは3000以上であり、体外放出性を向上させる観点から、90000以下、好ましくは50000以下、より好ましくは30000以下、より一層好ましくは25000以下、さらに好ましくは20000以下、さらに一層好ましくは15000以下である。   The weight average molecular weight of the biocompatible polymer is at least 1,000, preferably at least 2,000, more preferably at least 3,000, from the viewpoint of improving sustained release of the drug, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release. From the viewpoint of improving extracorporeal release, it is 90000 or less, preferably 50000 or less, more preferably 30000 or less, still more preferably 25000 or less, still more preferably 20000 or less, still more preferably 15000 or less.

なお、生体適合性重合体の重量平均分子量は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値を意味する。   In addition, the weight average molecular weight of a biocompatible polymer means the value when it measures based on the method as described in the following Example.

生体適合性重合体の分子量分布([重合平均分子量/数平均分子量]の値)は、耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは1〜2、より好ましくは1〜1.5、さらに好ましくは1〜1.3である。   The molecular weight distribution (value of [polymerization average molecular weight / number average molecular weight]) of the biocompatible polymer is preferably 1 to 2, more preferably 1 to 1.5, and still more preferably, from the viewpoint of improving hemolytic resistance. 1 to 1.3.

本発明において、生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、それぞれ、2以上の生体適合性重合体の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する重合体を意味する。なお、重合体同士の間にはエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合が1個または2個以上で含まれていてもよい。重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合が2個以上含まれている場合、同一種類の結合のみであってもよく、複数種類の結合が含まれていてもよい。前記3種類の結合に加えて、本発明の目的を阻害しない範囲内でそれ以外の結合が含まれていてよい。   In the present invention, a biocompatible polymer having an ester bond, an amide bond or a disulfide bond between biocompatible polymers is an ester bond, an amide bond or a disulfide between two or more biocompatible polymers, respectively. It means a polymer having a bond. In addition, between polymers, an ester bond, an amide bond, or a disulfide bond may be contained by 1 or 2 or more. When two or more ester bonds, amide bonds or disulfide bonds are contained between polymers, only one kind of bond may be contained, or plural kinds of bonds may be contained. In addition to the above three types of binding, other types of binding may be included as long as the object of the present invention is not inhibited.

生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、例えば、同一の種類または異なる種類の生体適合性重合体同士をエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合させることによって得られる。生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を形成させる際に用いられる生体適合性重合体としては、片末端のみに官能基を有する生体適合性重合体であってもよく、両末端に官能基を有する生体適合性重合体であってもよい。   A biocompatible polymer having an ester bond, an amide bond or a disulfide bond between biocompatible polymers is, for example, an ester bond, an amide bond or a disulfide bond of biocompatible polymers of the same type or different types. It is obtained by The biocompatible polymer used when forming an ester bond, an amide bond, or a disulfide bond between biocompatible polymers may be a biocompatible polymer having a functional group at only one end. It may be a biocompatible polymer having functional groups at both ends.

生体適合性重合体同士の間をエステル結合またはアミド結合を形成させる方法としては、例えば、以下の製造例に示すように、生体適合性重合体が有する官能基を化学反応させた後、アミド化、エステル化、縮合などによって生体適合性重合体同士を結合させる方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   As a method of forming an ester bond or an amide bond between biocompatible polymers, for example, as shown in the following production example, after chemically reacting a functional group possessed by the biocompatible polymer, amidification is carried out Although the method etc. which couple | bond biocompatible polymers by esterification, condensation, etc. are mentioned, this invention is not limited only to this illustration.

前記アミド化、エステル化、縮合などによる生体適合性重合体同士の結合は、例えば、水、有機溶媒などの溶媒に生体適合性重合体を溶解させ、得られた溶液にカルボジイミド系縮合剤、イミダゾール系縮合剤、トリアジン系縮合剤、ホスホニウム系縮合剤、ウロニウム系縮合剤、ハロニウム系縮合剤などの縮合剤を添加することによって行なうことができる。また、前記生体適合性重合体同士の結合は、前記縮合剤と縮合助剤または脱水助剤との存在下で行なってもよい。   The binding of the biocompatible polymers to each other by the above amidation, esterification, condensation, etc. is carried out, for example, by dissolving the biocompatible polymer in a solvent such as water, an organic solvent, etc. It can be carried out by adding a condensing agent such as a condensing agent, a triazine condensing agent, a phosphonium condensing agent, a uronium condensing agent, a halonium condensing agent and the like. In addition, the bonding between the biocompatible polymers may be performed in the presence of the condensing agent and a condensation aid or a dehydration aid.

生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を形成させる方法としては、前記生体適合性重合体同士をエステル結合またはアミド結合させる方法のほか、一般に使用されている方法などが挙げられる。一般に使用されている方法としては、例えば、社団法人日本化学会編、「実験化学講座22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド」、第4版、丸善株式会社、平成4年11月30日、193−310頁に記載されている方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   As a method of forming an ester bond or an amide bond between biocompatible polymers, a commonly used method may be mentioned in addition to the method of forming an ester bond or an amide bond between the biocompatible polymers. As a commonly used method, for example, “The Chemical Society of Japan, 22 Organic Synthetic IV Acids, Amino Acids, and Peptides”, edited by The Chemical Society of Japan, 4th Edition, Maruzen Co., Ltd., November 30, 1992, 193 Although the method etc. which are described on -310 pages are mentioned, this invention is not limited only to this illustration.

以上のようにして生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を形成させることにより、生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体を得ることができる。   By forming an ester bond or an amide bond between biocompatible polymers as described above, it is possible to obtain a biocompatible polymer having an ester bond or an amide bond between biocompatible polymers. it can.

生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を形成させることによって得られる。当該生体適合性重合体は、同一種類であってもよく、異種類であってもよい。   A biocompatible polymer having a disulfide bond between biocompatible polymers can be obtained by forming a disulfide bond between biocompatible polymers. The biocompatible polymers may be of the same type or different types.

生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を形成させる方法としては、例えば、生体適合性重合体が有する官能基に対して反応性を有する官能基を2個以上有するジスルフィド化合物と、当該生体適合性重合体とを反応させることにより、生体適合性重合体同士の間に1個または2個以上のジスルフィド結合を形成させる方法(以下、方法Aという)、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させることにより、当該生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を形成させる方法(以下、方法Bという)などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   As a method of forming a disulfide bond between biocompatible polymers, for example, a disulfide compound having two or more functional groups having reactivity with a functional group possessed by the biocompatible polymer, and the biocompatibility A method of forming one or more disulfide bonds between biocompatible polymers by reacting with a hydrophobic polymer (hereinafter referred to as method A), in the presence of a polymerization initiator having a disulfide group There is a method of forming a disulfide bond between the biocompatible polymers by polymerizing the biocompatible monomer in step (hereinafter referred to as method B) and the like, but the present invention is not limited to such exemplification. It is not limited.

前記方法Aでは、例えば、カルボキシル基などの官能基を有する生体適合性重合体と、
当該官能基に対して反応性を有する水酸基などの官能基を2個以上有するジスルフィド化合物とを反応させることにより、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を得ることができる。前記官能基を2個以上有するジスルフィド化合物としては、例えば、2−ヒドロキシエチルジスルフィド、3−ヒドロキシプロピルジスルフィド、ビス(6−ヒドロキシへキシル)ジスルフィド、ビス(8−ヒドロキシオクチル)ジスルフィド、6,6’−ジヒドロキシ−2,2’−ジナフチルジスルフィド、3,3’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、4,4’−ジヒドロキシジフェニルジスルフィド、ビス(2−アミノエチル)ジスルフィド二塩酸塩、2,2’−ジアミノジフェニルジスルフィド、3−アミノプロピルジスルフィド、ビス(6−アミノへキシル)ジスルフィド、ビス(8−アミノオクチル)ジスルフィド、4,4’−ジアミノジフェニルジスルフィドなどのジスルフィド基を有する化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
In the method A, for example, a biocompatible polymer having a functional group such as a carboxyl group;
To obtain a biocompatible polymer having a disulfide bond between biocompatible polymers by reacting with a disulfide compound having two or more functional groups such as a hydroxyl group having reactivity with the functional group. Can. Examples of the disulfide compound having two or more functional groups include 2-hydroxyethyl disulfide, 3-hydroxypropyl disulfide, bis (6-hydroxyhexyl) disulfide, bis (8-hydroxyoctyl) disulfide, and 6,6 ′. -Dihydroxy-2,2'-dinaphthyl disulfide, 3,3'-dihydroxydiphenyl disulfide, 4,4'-dihydroxydiphenyl disulfide, bis (2-aminoethyl) disulfide dihydrochloride, 2,2'-diaminodiphenyl disulfide And compounds having a disulfide group such as 3-aminopropyl disulfide, bis (6-aminohexyl) disulfide, bis (8-aminooctyl) disulfide, 4,4'-diaminodiphenyl disulfide, etc. , It is not limited only to hunt illustration.

官能基を2個以上有するジスルフィド化合物の官能基1当量あたりの生体適合性重合体の量は、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を効率よく形成させる観点から、好ましくは1.5〜2.5当量、より好ましくは1.8〜2.2当量である。   The amount of the biocompatible polymer per equivalent of the functional group of the disulfide compound having two or more functional groups is preferably 1.5 to 5 from the viewpoint of efficiently forming a disulfide bond between the biocompatible polymers. 2.5 equivalents, more preferably 1.8 to 2.2 equivalents.

なお、官能基を有する生体適合性重合体と、当該官能基に対して反応性を有する官能基を2個以上有するジスルフィド化合物とを反応させる際には、水、有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒;プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒;アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒;ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。生体適合性重合体100質量部あたりの溶媒の量は、特に限定されないが、通常、100〜500質量部程度であることが好ましい。   When a biocompatible polymer having a functional group and a disulfide compound having two or more functional groups having reactivity to the functional group are reacted, water or an organic solvent can be used. Examples of the organic solvent include halogen atom-containing solvents such as dichloromethane, dichloroethane and chloroform; alcohol-based organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butyl alcohol; propylene glycol methyl ether, dipropylene glycol methyl ether Ether-based organic solvents such as ethyl cellosolve, butyl cellosolve and diglyme; Ester-based organic solvents such as ethyl acetate, butyl acetate and cellosolve acetate; Ketone-based organic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and diacetone alcohol; Amide-based organic solvents; and aromatic organic solvents such as benzene, toluene, xylene and the like, but the present invention is limited to such examples only. Not. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent per 100 parts by mass of the biocompatible polymer is not particularly limited, but generally, it is preferably about 100 to 500 parts by mass.

官能基を有する生体適合性重合体と、当該官能基に対して反応性を有する官能基を2個以上有するジスルフィド化合物とを反応させる際の温度は、特に限定されず、通常、室温であるが、必要により、加熱してもよく、あるいは冷却してもよい。   The temperature at which the biocompatible polymer having a functional group is reacted with the disulfide compound having two or more functional groups having reactivity with the functional group is not particularly limited, and is usually room temperature. If necessary, it may be heated or cooled.

以上のようにして得られた生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体は、必要により、減圧乾燥、凍結乾燥などによって乾燥させてもよい。   The biocompatible polymer having a disulfide bond between the biocompatible polymers obtained as described above may be dried by drying under reduced pressure, lyophilization, etc., if necessary.

前記方法Bでは、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させることにより、生体適合性重合体の重合体間にジスルフィド結合を形成させることができる。   In the method B, a disulfide bond can be formed between the polymers of the biocompatible polymer by polymerizing the biocompatible monomer in the presence of a polymerization initiator having a disulfide group.

前記方法Bに用いられる生体適合性単量体として、例えば、前記した官能基を有する生体適合性単量体を挙げることができる。   As a biocompatible monomer used for the said method B, the biocompatible monomer which has the above-mentioned functional group can be mentioned, for example.

ジスルフィド基を有する重合開始剤としては、例えば、ビス[2−(2’−ブロモイソブチリルオキシ)エチル]ジスルフィドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。ジスルフィド基を有する重合開始剤は、ジスルフィド基以外の官能基として臭素原子などを有していてもよい。   Examples of the polymerization initiator having a disulfide group include bis [2- (2'-bromoisobutyryloxy) ethyl] disulfide and the like, but the present invention is not limited to such examples. The polymerization initiator having a disulfide group may have a bromine atom or the like as a functional group other than the disulfide group.

ジスルフィド基を有する重合開始剤の量は、生体適合性重合体の所望する物性などに応じて適宜設定すればよいが、通常、生体適合性単量体100質量部あたり、好ましくは0.001〜20質量部、より好ましくは0.005〜10質量部である。   The amount of the polymerization initiator having a disulfide group may be appropriately set according to the desired physical properties of the biocompatible polymer, etc., but usually 0.001 to 100 parts by mass of the biocompatible monomer is preferable. It is 20 parts by mass, more preferably 0.005 to 10 parts by mass.

なお、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる際には、有機溶媒を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、tert−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒;ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒;プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒;ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒;などの有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。前記生体適合性重合体100質量部あたりの溶媒の量は、特に限定されないが、通常、500質量部以下であることが好ましい。   In addition, when polymerizing a biocompatible monomer in the presence of a polymerization initiator having a disulfide group, an organic solvent can be used. Examples of the organic solvent include ketone organic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and diacetone alcohol; alcohol organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butyl alcohol; dichloroethane, dichloromethane, Solvents containing halogen atoms such as chloroform; ether-based organic solvents such as propylene glycol methyl ether, dipropylene glycol methyl ether, ethyl cellosolve, butyl cellosolve and diglyme; ester-based organic solvents such as ethyl acetate, butyl acetate and cellosolve acetate; Of organic solvents such as benzene, toluene, and xylene; and organic solvents such as benzene, toluene, and the like; The present invention is not limited only to. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of the solvent per 100 parts by mass of the biocompatible polymer is not particularly limited, but in general, the amount is preferably 500 parts by mass or less.

ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる際の温度は、好ましくは室温〜150℃である。また、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させるのに要する時間は、生体適合性重合体の重合体間にジスルフィド結合を形成させる反応が完結するように適宜設定すればよく、特に限定されるものではないが、通常、30分間〜24時間程度である。   The temperature at which the biocompatible monomer is polymerized in the presence of the polymerization initiator having a disulfide group is preferably from room temperature to 150 ° C. Moreover, it is preferable that the atmosphere at the time of polymerizing a biocompatible monomer in presence of the polymerization initiator which has a disulfide group is inert gas, such as nitrogen gas and argon gas. The time required to polymerize the biocompatible monomer in the presence of the polymerization initiator having a disulfide group is appropriately set so as to complete the reaction for forming a disulfide bond between the polymers of the biocompatible polymer. Although it is not particularly limited, it is usually about 30 minutes to 24 hours.

以上のようにして、ジスルフィド基を有する重合開始剤の存在下で生体適合性単量体を重合させることにより、生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体が得られる。   As described above, by polymerizing the biocompatible monomer in the presence of the polymerization initiator having a disulfide group, a biocompatible polymer having a disulfide bond between the biocompatible polymers can be obtained. .

以下において、生体適合性重合体同士の間にエステル結合、アミド結合またはジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を便宜上、「特定結合含有生体適合性重合体」という。   Hereinafter, a biocompatible polymer having an ester bond, an amide bond or a disulfide bond between biocompatible polymers is referred to as a “specific bond-containing biocompatible polymer” for convenience.

特定結合含有生体適合性重合体は、片末端または両末端に官能基を有するものであってもよく、官能基を有しないものであってもよい。前記官能基としては、例えば、結合される生体適合性重合体が有する官能基と同様の官能基を例示することができる。   The specific bond-containing biocompatible polymer may have a functional group at one end or both ends, or may have no functional group. As said functional group, the same functional group as the functional group which the biocompatible polymer couple | bonded has can be illustrated, for example.

また、前記官能基を生体適合性重合体の少なくとも一方の分子末端に導入する前記方法(4)および前記方法(7)〜(9)のほか、前記方法(1)において官能基としてチオール基を含有する重合開始剤、前記方法(2)において官能基としてチオール基を含有する連鎖移動剤、ならびに前記方法(3)、前記方法(5)および前記方法(6)において、官能基としてチオール基を含有するチオール基含有化合物を用いることにより、片末端または両末端にチオール基を有する生体適合性重合体(以下、「チオール基含有生体適合性重合体」という)を得ることができる。チオール基含有生体適合性重合体の片末端のみにチオール基が存在する場合、他方の分子末端にチオール基以外の官能基を有していてもよい。チオール基以外の官能基としては、例えば、カルボキシル基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、アミノ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   Further, in addition to the method (4) and the methods (7) to (9) in which the functional group is introduced into at least one molecular terminal of the biocompatible polymer, a thiol group is used as a functional group in the method (1). The polymerization initiator contained, the chain transfer agent containing a thiol group as a functional group in the method (2), and the thiol group as a functional group in the method (3), the method (5) and the method (6) By using the contained thiol group-containing compound, a biocompatible polymer having a thiol group at one end or both ends (hereinafter, referred to as "thiol group-containing biocompatible polymer") can be obtained. When a thiol group is present only at one end of the thiol group-containing biocompatible polymer, the other molecular end may have a functional group other than the thiol group. As functional groups other than a thiol group, although a carboxyl group, a hydroxyl group, an allyl group, an epoxy group, an aldehyde group, an amino group etc. are mentioned, for example, this invention is not limited only to this illustration.

特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体の溶血度は、耐溶血性に優れた生体適合性医療用材料を得る観点から、好ましくは70%以下、より好ましくは50%以下、さらに好ましくは30%以下、さらに一層好ましくは20%以下である。なお、特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体の溶血度は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値である。   The hemolysis degree of the specific bond-containing biocompatible polymer and the thiol group-containing biocompatible polymer is preferably 70% or less, more preferably 50% from the viewpoint of obtaining a biocompatible medical material having excellent hemolytic resistance. The following content is more preferably 30% or less, still more preferably 20% or less. In addition, the hemolysis degree of a specific bond containing biocompatible polymer and a thiol group containing biocompatible polymer is a value when it measures based on the method as described in the following Example.

特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体は、粒子として用いることができる。当該粒子の平均粒子径は、正常細胞に作用させないようにする観点から、好ましくは10nm以上、より好ましくは20nm以上であり、病変細胞に作用させる観点から、好ましくは1000nm以下、より好ましくは500nm以下、さらに好ましくは200nm以下である。なお、粒子の平均粒子径は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値である。   The specific bond-containing biocompatible polymer and the thiol group-containing biocompatible polymer can be used as particles. The average particle diameter of the particles is preferably 10 nm or more, more preferably 20 nm or more from the viewpoint of preventing normal cells to act, and preferably 1000 nm or less, more preferably 500 nm or less from the viewpoint of causing diseased cells More preferably, it is 200 nm or less. In addition, the average particle diameter of particle | grains is a value when it measures based on the method as described in the following Example.

特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体が有する官能基には、必要により、タンパク質、単糖、多糖、糖鎖、抗体、核酸、医薬原薬、アミノ酸、ペプチド、葉酸、デキストリンなどを修飾させてもよい。これらのタンパク質、単糖、多糖、糖鎖、抗体、核酸、医薬原薬、アミノ酸、ペプチド、葉酸、デキストリンなどは、特定結合含有生体適合性重合体およびチオール基含有生体適合性重合体が有する官能基に直接、結合させてもよく、リンカーを介して結合させてもよい。   The functional groups possessed by the specific bond-containing biocompatible polymer and the thiol group-containing biocompatible polymer are, if necessary, proteins, monosaccharides, polysaccharides, sugar chains, antibodies, nucleic acids, drug substances, amino acids, peptides, folic acid , Dextrin etc. may be modified. These proteins, monosaccharides, polysaccharides, sugar chains, antibodies, nucleic acids, drug substances, amino acids, peptides, folic acid, dextrin and the like are functional groups possessed by the specific bond-containing biocompatible polymer and the thiol group-containing biocompatible polymer. It may be attached directly to the group or may be attached via a linker.

本発明の生体適合性医療用材料は、特定結合含有生体適合性重合体またはチオール基含有生体適合性重合体を含有するものである。なお、本発明の生体適合性医療用材料は、本発明の目的を阻害しない範囲で、添加物を含有していてもよい。添加剤としては、例えば、水、生理食塩水、医薬的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸緩衝生理食塩水、生体内分解性ポリマー、無血清培地、医薬添加物として許容される界面活性剤、生体内で許容し得る生理的pH緩衝液などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの添加剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   The biocompatible medical material of the present invention contains a specific bond-containing biocompatible polymer or a thiol group-containing biocompatible polymer. In addition, the biocompatible medical material of the present invention may contain an additive as long as the object of the present invention is not inhibited. Additives include, for example, water, physiological saline, pharmaceutically acceptable organic solvents, collagen, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, carboxymethyl cellulose sodium salt, sodium polyacrylate, sodium alginate, water-soluble dextran Sodium carboxymethyl starch, pectin, methylcellulose, ethylcellulose, xanthan gum, gum arabic, casein, gelatin, agar, diglycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, petrolatum, paraffin, stearyl alcohol, stearic acid, human serum albumin, mannitol, sorbitol, Lactose, phosphate buffered saline, biodegradable polymer, serum free medium, pharmaceutically acceptable surfactant Although such a physiological pH buffer acceptable in a living body and the like, and the present invention is not limited only to those exemplified. These additives may be used alone or in combination of two or more.

本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、医薬などを保持するための担体などとして用いることができる。本発明の生体適合性医療用材料で医薬などを保持する方法としては、例えば、生体適合性医療用材料に用いられている特定結合含有生体適合性重合体またはチオール基含有生体適合性重合体が有する官能基に医薬などを結合させることによって担体と医薬などとを複合化させる方法、生体適合性医療用材料と医薬などとを均一な組成となるように混合する方法、医薬などの粒子を生体適合性医療用材料で被覆する方法、脂質と生体適合性医療用材料との混合物を粒子化させ、得られる粒子の内部に医薬などを内包させる方法、医薬などをリポソームで内包させた粒子を生体適合性医療用材料で被覆することにより、生体適合性医療用材料の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、医薬などとリポソームとの混合物の粒子を生体適合性医療用材料で被覆することにより、生体適合性医療用材料の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、医薬などを生体適合性医療用材料でミセル化させることにより、医薬などを内包させる方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   The biocompatible medical material of the present invention can be used, for example, as a carrier for holding a drug or the like. As a method of holding a drug or the like in the biocompatible medical material of the present invention, for example, a specific bond-containing biocompatible polymer or a thiol group-containing biocompatible polymer used for a biocompatible medical material is used. A method of combining a carrier with a drug or the like by bonding a drug or the like to a functional group possessed by the method, a method of mixing biocompatible medical materials and a drug or the like so as to have a uniform composition, particles of a drug or the like Method of coating with a compatible medical material, particleizing a mixture of a lipid and a biocompatible medical material, and containing a drug or the like inside the obtained particle, or a particle containing a drug or the like encapsulated in a liposome A method of encapsulating the particles in the inside of the skin of a biocompatible medical material by coating with a compatible medical material, particles of a mixture of a drug or the like and a liposome for biocompatible medical use A method of encapsulating the particles in the inside of the skin of a biocompatible medical material by coating with a filler, and a method of encapsulating a pharmaceutical or the like by micelleting the pharmaceutical or the like with the biocompatible medical material However, the present invention is not limited to such examples.

前記リポソームは、例えば、脂質をtert−ブチルアルコール、クロロホルムなどの溶媒に溶解させた後、凍結乾燥する方法、薬物を溶解させた溶液を脂質に添加することによって脂質を膨潤させて超音波で分散させた後、得られた分散体にポリエチレングリコール−フォスファチジルエタノールアミンなどを添加する方法などによって調製することができる。   The liposome is prepared, for example, by dissolving the lipid in a solvent such as tert-butyl alcohol or chloroform, followed by lyophilization, or adding a solution in which the drug is dissolved to the lipid to swell the lipid and disperse it in ultrasound. After the reaction, the resulting dispersion can be prepared, for example, by the addition of polyethylene glycol-phosphatidyl ethanolamine or the like.

リポソームは、カチオン化剤でカチオン化されていてもよい。リポソームとしては、例えば、水素化大豆レシチン、コレステロール、3,5−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩などをtert−ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させ、得られた脂質混合溶液を凍結させることによって得ることができる。リポソームを構成する脂質は、生体内で安定である。当該脂質としては、例えば、生体材料由来の脂質、リン脂質またはその誘導体、リン脂質以外の脂質またはその誘導体などが挙げられる。リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン(レシチン)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、カルジオリビンなどのリン脂質、当該リン脂質に水素を添加したものなどが挙げられる。   The liposome may be cationized with a cationizing agent. Liposomes are obtained, for example, by dissolving hydrogenated soybean lecithin, cholesterol, 3,5-dipentadecyloxybenzamidine hydrochloride and the like in a solvent such as tert-butyl alcohol and freezing the obtained lipid mixed solution be able to. The lipids that make up the liposomes are stable in vivo. Examples of the lipids include lipids derived from biomaterials, phospholipids or derivatives thereof, lipids other than phospholipids or derivatives thereof, and the like. Examples of the phospholipid include phospholipids such as phosphatidyl choline (lecithin), phosphatidyl ethanolamine, phosphatidyl serine, phosphatidyl inositol, sphingomyelin, cardiolybin and the like, and those obtained by adding hydrogen to the phospholipid.

なお、上記の例ではリポソームを挙げたが、リポソームの代わりに、例えば、エマルション、ナノ粒子、マイクロ粒子、高分子化合物などを用いることができる。   In addition, although the liposome was mentioned in said example, an emulsion, a nanoparticle, a micro particle, a high molecular compound etc. can be used instead of a liposome, for example.

薬剤として生物学的または薬理学的に活性な薬剤を用いることができる。薬剤としては、例えば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗癌効果増強剤、免疫増強剤、免疫調節剤、免疫回復剤、放射線増感剤、放射線防護剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、うっ血除去薬、抗真菌剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、血管新生阻害剤、酵素剤、抗酸化剤、ホルモン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細胞の増殖剤、平滑筋細胞の遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメディエーターの遊離抑制剤、血管内皮細胞の増殖促進剤、血管内皮細胞の増殖抑制剤、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、サイトカイン、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、幹細胞因子、β型トランスフォーミング増殖因子、肝細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、エリスロポエチン、ワクチン、タンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、糖鎖、アンチセンス、リボザイム、デコイ、核酸、抗体などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの薬剤は、それぞれ単独で用いてもよく、2種類以上を併用してもよい。   Biologically or pharmacologically active agents can be used as agents. As the drug, for example, antitumor agent, anticancer agent, antibiotic, antiviral agent, anticancer effect enhancer, immune enhancer, immunomodulator, immunostimulant, radiosensitizer, radioprotectant, antihistamine, anti-inflammatory Agent, decongestant, antifungal, antiarthritic, antiasthmatic, angiogenesis inhibitor, enzyme, antioxidant, hormone, angiotensin converting enzyme inhibitor, smooth muscle cell proliferation agent, smooth muscle cell migration Inhibitor, platelet aggregation inhibitor, chemical mediator release inhibitor, vascular endothelial cell proliferation promoter, vascular endothelial cell proliferation inhibitor, interferon, interleukin, colony stimulating factor, cytokine, tumor necrosis factor, granulocyte macrophage colony Stimulatory factor, granulocyte colony stimulating factor, macrophage colony stimulating factor, stem cell factor, beta type transforming growth factor, liver Cell growth factor, vascular endothelial cell growth factor, erythropoietin, vaccine, protein, mucoprotein, peptide, polysaccharide, lipopolysaccharide, sugar chain, antisense, ribozyme, decoy, nucleic acid, antibody, etc. The invention is not limited to such examples. These agents may be used alone or in combination of two or more.

以上のようにして生体適合性医療用材料が得られるが、生体適合性医療用材料に用いられる特定結合含有生体適合性重合体またはチオール基含有生体適合性重合体を架橋させてもよい。前記重合体を架橋させる方法としては、例えば、化学的架橋法、物理的架橋法などが挙げられる。化学的架橋法としては、例えば、エポキシ化合物、酸化デンプン、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、カルボジイミド、スクシンイミジル化合物、ジイソシアナート化合物、アシルアジド、ロイテリン、トリス(ヒドロキシメチル)ホスフィン、アスコルビン酸銅、グルコースリシン、光酸化剤などの化学的架橋剤を用いて重合体を架橋させる方法、熱脱水処理、紫外線の照射、電子線の照射、ガンマ線の照射などによって重合体を化学的に架橋させる方法などが挙げられる。また、物理的架橋法としては、例えば、塩で重合体を架橋させる方法、静電的相互作用によって重合体を架橋させる方法、水素結合で重合体を架橋させる方法、疎水性相互作用によって重合体を架橋させる方法などが挙げられる。架橋の際には、1種類の架橋法のみを用いてもよく、2種類以上の架橋法を併用してもよい。   Although the biocompatible medical material is obtained as described above, the specific bond-containing biocompatible polymer or the thiol group-containing biocompatible polymer used for the biocompatible medical material may be crosslinked. Examples of the method of crosslinking the polymer include a chemical crosslinking method, a physical crosslinking method and the like. As a chemical crosslinking method, for example, epoxy compound, oxidized starch, glutaraldehyde, formaldehyde, dimethyl sverimino acid, carbodiimide, succinimidyl compound, diisocyanate compound, acyl azide, reuterin, tris (hydroxymethyl) phosphine, copper ascorbate, glucose A method of crosslinking the polymer using a chemical crosslinking agent such as lysine or a photooxidant, a method of chemically crosslinking the polymer by thermal dehydration treatment, irradiation of ultraviolet rays, irradiation of electron beam, irradiation of gamma rays, etc. It can be mentioned. Further, as a physical crosslinking method, for example, a method of crosslinking a polymer with a salt, a method of crosslinking a polymer by electrostatic interaction, a method of crosslinking a polymer by hydrogen bond, a polymer of hydrophobic interaction And the like. In the case of crosslinking, only one type of crosslinking method may be used, or two or more types of crosslinking methods may be used in combination.

薬剤を投与する対象としては、ヒト、サル、ネズミ、イヌ、ネコ、家畜などの哺乳動物が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。   Although subjects to which the agent is administered include mammals such as humans, monkeys, rats, dogs, cats, and domestic animals, the present invention is not limited to such examples.

薬剤を注射によって投与する場合、例えば、点滴などの静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射、腫瘍内注射などにより、薬剤を体内に注射することができる。   When the drug is administered by injection, the drug can be injected into the body, for example, by intravenous injection such as infusion, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, intradermal injection, intratumoral injection and the like.

本発明の生体適合性医療用材料に保持させる医薬の量は、医薬が投与される対象、医薬の種類などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、本発明の生体適合性医療用材料に含まれる重合体(固形分)100gあたり、1μg〜50g程度であることが好ましい。   The amount of drug to be retained in the biocompatible medical material of the present invention can not be determined generally because it varies depending on the subject to which the drug is administered, the type of drug, etc. The amount is preferably about 1 μg to 50 g per 100 g of the polymer (solid content) contained in the material.

以上説明したように、本発明の生体適合性医療用材料は、薬剤の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れていることから、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される医薬用担体、例えば、注射薬用担体、経口投与される医薬用担体などとして使用することが期待される。   As described above, since the biocompatible medical material of the present invention is excellent in sustained release of the drug, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release, the drug is retained, orally or orally. It is expected to be used as a pharmaceutical carrier used when introduced into the body via blood, for example, a carrier for injection, a carrier for oral administration, and the like.

次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。   The present invention will next be described in more detail by way of examples, which should not be construed as limiting the invention thereto.

製造例1
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル〔東京化成工業(株)製、以下同じ〕200gを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 1
200 g of diethylene glycol dimethyl ether (made by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., the same in the following) was added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser). The inner space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by raising the temperature of the diethylene glycol dimethyl ether inside to 80 ° C. and introducing nitrogen gas into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes.

次に、メトキシエチルアクリレート110g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)〔和光純薬工業(株)製、品番:V−501、以下同じ〕440mgおよびジエチレングリコールジメチルエーテル20gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)110mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(1)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は33質量%であり、重合体(1)の重量平均分子量は5500であった。   Next, a mixture of 110 g of methoxyethyl acrylate, 440 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) [Wako Pure Chemical Industries, Ltd., product number: V-501, the same in the following] and 20 g of diethylene glycol dimethyl ether is used. It was continuously dropped into the reaction vessel maintained at 80 ° C. over time. After adding 110 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) to the reaction vessel after 3 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C By maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C. for 2 hours, a polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate having a carboxyl group at its end (hereinafter referred to as polymer (1)) was obtained. The solid content in the polymer solution was 33% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (1) was 5,500.

なお、各実施例および各比較例において、重合体の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、以下の測定条件で測定した。
〔重合体の重量平均分子量の測定条件〕
・測定機器:東ソー(株)製、品番:HLC−8320GPC
・分子量カラム:東ソー(株)製、品番:TSKgel G4000HHRを2本直列に接続
・溶離液:ジメチルホルムアミド
・検量線用標準物質:ポリエチレングリコール
・測定用溶液の調製:溶離液(ジメチルホルムアミド)に重合体を溶解させて重合体の濃度が0.3質量%の溶液を調製し、当該溶液をフィルターで濾過した後に使用した。
In addition, in each Example and each comparative example, the weight average molecular weight of the polymer was measured by gel permeation chromatography under the following measurement conditions.
[Conditions for measuring weight average molecular weight of polymer]
-Measuring equipment: Tosoh Co., Ltd. product number: HLC-8320GPC
・ Molecular weight column: Tosoh Co., Ltd. product number: TSK gel G4000HHR connected in series in series ・ Eluent: Dimethylformamide ・ Standard substance for calibration curve: Polyethylene glycol ・ Preparation of solution for measurement: Heavy in eluent (dimethylformamide) The coalescing was dissolved to prepare a solution having a polymer concentration of 0.3% by mass, and the solution was used after being filtered through a filter.

製造例2
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル50質量%とエタノール50質量%とからなる混合溶媒300gを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 2
300 g of a mixed solvent consisting of 50% by mass of diethylene glycol dimethyl ether and 50% by mass of ethanol is added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser) The mixed solvent in the vessel was heated to 80 ° C., and nitrogen gas was introduced into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes to replace the internal space of the reaction vessel with nitrogen gas.

次に、メトキシエチルアクリレート120g、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]〔和光純薬工業(株)製、品番:VA−086、以下同じ〕500mgおよび前記混合溶媒60gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]125mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(2)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は25質量%であり、重合体(2)の重量平均分子量は5200であった。   Next, 120 g of methoxyethyl acrylate, 2,2'-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide] [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., part number: VA-086, the same applies hereinafter] 500 mg And a mixture of 60 g of the mixed solvent was continuously dropped into a reaction vessel maintained at 80 ° C. for 2 hours. After 2 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C., 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide] After 125 mg is added to the reaction vessel, the temperature of the contents of the reaction vessel is maintained at 80 ° C. for 2 hours to contain polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (2)] having a hydroxyl group at the end. The resulting polymer solution was obtained. The solid content in the polymer solution was 25% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (2) was 5,200.

製造例3
50mL容のナスフラスコ内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸220mg、メトキシエチルアクリレート5.4gおよびジエチレングリコールジメチルエーテル5.4gの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子440mgおよび臭化銅160mgを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を80℃に維持しながら3時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production Example 3
A mixed solution of 220 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 5.4 g of methoxyethyl acrylate and 5.4 g of diethylene glycol dimethyl ether was added to a 50 mL eggplant flask, and then the internal space of the eggplant flask was purged with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 440 mg of a bipyridine ligand and 160 mg of copper bromide in an eggplant flask and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the eggplant flask at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing through a silica column.

次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム160mgおよびエタノールアミン330mgを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(3)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は46質量%であり、重合体(3)の重量平均分子量は5000であった。   Next, 160 mg of sodium hydroxide and 330 mg of ethanolamine are added to the purified reaction solution, and the reaction solution is stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to have a carboxyl group at one end and the other end. A polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate having a hydroxyl group (hereinafter referred to as polymer (3)) was obtained. The solid content in the polymer solution was 46% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (3) was 5,000.

製造例4
50mL容のナスフラスコ内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸220mg、メトキシエチルアクリレート6.9gおよびジエチレングリコールジメチルエーテル6.9gの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子440mgおよび臭化銅160mgを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を80℃に維持しながら3時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production Example 4
A mixed solution of 220 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 6.9 g of methoxyethyl acrylate and 6.9 g of diethylene glycol dimethyl ether was added to a 50 mL eggplant flask, and then the inner space of the eggplant flask was purged with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 440 mg of a bipyridine ligand and 160 mg of copper bromide in an eggplant flask and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the eggplant flask at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing through a silica column.

次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム200mgおよびシステアミン420mgを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(4)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は46質量%であり、重合体(4)の重量平均分子量は6300であった。   Next, 200 mg of sodium hydroxide and 420 mg of cysteamine are added to the purified reaction solution, and the reaction solution is stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to have a carboxyl group at one end and a thiol at the other end. A polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate having a group [hereinafter referred to as polymer (4)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 46% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (4) was 6,300.

製造例5
50mL容のナスフラスコ内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸220mg、メトキシエチルアクリレート6.5gおよびジエチレングリコールジメチルエーテル6.5gの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子440mgおよび臭化銅160mgを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を80℃に維持しながら3時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production Example 5
A mixed solution of 220 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 6.5 g of methoxyethyl acrylate and 6.5 g of diethylene glycol dimethyl ether was added to a 50 mL eggplant flask, and then the inner space of the eggplant flask was purged with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 440 mg of a bipyridine ligand and 160 mg of copper bromide in an eggplant flask and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the eggplant flask at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing through a silica column.

次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム190mgおよびエチレンジアミン330mgを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にアミノ基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(5)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は46質量%であり、重合体(5)の重量平均分子量は5800であった。   Next, 190 mg of sodium hydroxide and 330 mg of ethylenediamine are added to the purified reaction solution, and the reaction solution is stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to have a carboxyl group at one end and an amino at the other end. A polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate having a group [hereinafter referred to as polymer (5)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 46% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (5) was 5,800.

製造例6
50mL容のナスフラスコ内に2−ブロモイソ酪酸2−ヒドロキシエチル(シグマアルドリッチ社製)220mg、メトキシエチルアクリレート5.8gおよびジエチレングリコールジメチルエーテル5.8gの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子440mgおよび臭化銅160mgを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を80℃に維持しながら3時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production Example 6
A mixed solution of 220 mg of 2-bromoisobutyric acid 2-hydroxyethyl (manufactured by Sigma Aldrich), 5.8 g of methoxyethyl acrylate and 5.8 g of diethylene glycol dimethyl ether is added to a 50 mL eggplant flask, and then the internal space of the eggplant flask is It was replaced by gas. A reaction solution was obtained by adding 440 mg of a bipyridine ligand and 160 mg of copper bromide in an eggplant flask and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the eggplant flask at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing through a silica column.

次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム180mgおよびシステアミン400mgを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間攪拌することにより、一方の末端に水酸基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(6)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は46質量%であり、重合体(6)の重量平均分子量は5600であった。   Next, 180 mg of sodium hydroxide and 400 mg of cysteamine are added to the purified reaction solution, and the reaction solution is stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to have a hydroxyl group at one end and a thiol group at the other end. A polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (6)] is obtained. The solid content in the polymer solution was 46% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (6) was 5,600.

製造例7
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(1)2g(固形分量)、前記で得られた重合体(2)1.9g(固形分量)およびジクロロメタン2gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド180mgと4−ジメチルアミノピリジン10mgとジクロロメタン1gとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体(7)という〕を得た。得られた重合体(7)の重量平均分子量は10200であった。
Production Example 7
In a 100 mL Schlenk tube, 2 g (solid amount) of the polymer (1) obtained above, 1.9 g (solid amount) of the polymer (2) obtained above and 2 g of dichloromethane are added, and the mixture obtained Was cooled to -5.degree. While maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C, a mixture of 180 mg of diisopropylcarbodiimide, 10 mg of 4-dimethylaminopyridine and 1 g of dichloromethane is added to a Schlenk tube under stirring and stirred for 1 hour at -5 ° C under stirring. Maintain and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered and the precipitate was removed to obtain a biocompatible copolymer of polymethoxyethyl acrylate having an ester bond in its main chain [hereinafter referred to as polymer (7)]. The weight average molecular weight of the obtained polymer (7) was 10,200.

製造例8
(1)重合体Aの調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(3)2g(固形分量)およびジクロロメタン2gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した。
Production Example 8
(1) Preparation of Polymer A 2 g (solid content) of the polymer (3) obtained above and 2 g of dichloromethane were added into a 100 mL Schlenk tube, and the resulting mixture was heated to 80 ° C.

次に、シュレンク管内にtert−ブチルピロカルボナート170mgおよび触媒としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジン50mgを添加し、8時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体(3)のカルボキシル基が保護された重合体Aを得た。   Next, 170 mg of tert-butyl pyrocarbonate and 50 mg of N, N-dimethyl-4-aminopyridine as a catalyst are added into a Schlenk tube, and after stirring for 8 hours, the resulting mixture is purified and lyophilized. The polymer A in which the carboxyl group of the polymer (3) was protected was obtained.

(2)重合体Bの調製
温度計、攪拌機、滴下ロート、ガス導入管及び還流冷却管(コンデンサ)を備えた100mL容の反応容器に前記で得られた重合体(3)2g(固形分量)およびジクロロメタン2mLおよび濃硫酸20μLを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら還流させた。
(2) Preparation of polymer B 2 g (solid content) of the polymer (3) obtained above in a 100 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser) And 2 mL of dichloromethane and 20 μL of concentrated sulfuric acid were added and the resulting mixture was refluxed with cooling on an ice bath.

次に、前記混合物の温度を0℃に維持しながら、イソブチレンを20mL増量になるまで反応容器内に吹き込み、密栓をして72時間攪拌した。その後、前記混合物をトリエチルアミンで中和した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体(3)の水酸基が保護された重合体Bを得た。   Next, while maintaining the temperature of the mixture at 0 ° C., isobutylene was blown into the reaction vessel to an increase of 20 mL, sealed, and stirred for 72 hours. Thereafter, the mixture was neutralized with triethylamine, and then the obtained mixture was purified and freeze-dried to obtain a polymer B in which the hydroxyl group of the polymer (3) was protected.

(3)生体適合性共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体A2g(固形分量)、前記で得られた重合体B2g(固形分量)およびジクロロメタン4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(3) Preparation of biocompatible copolymer 2 g (solid content) of the polymer A obtained above, 2 g (solid content) of the polymer B obtained above and 4 g of dichloromethane were added into a 100 mL Schlenk tube The resulting mixture was cooled to -5.degree.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド200mgとジクロロメタン1gと4−ジメチルアミノピリジン10mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。   While maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C, a mixture of 200 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dichloromethane and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring and stirred for 1 hour at -5 ° C under stirring. Maintain and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered to remove precipitates, and the obtained filtrate was cooled with an ice bath, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring to obtain a mixed solution.

次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体(8)という〕を得た。得られた重合体(8)の重量平均分子量は11000であった。   Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour and freeze-dried to have an ester bond in the main chain, a carboxyl group at one end, and a hydroxyl group at the other end. A biocompatible copolymer of polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (8)] is obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (8) was 11,000.

製造例9
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体A1.6g(固形分量)、前記で得られた重合体(4)2g(固形分量)およびジクロロメタン4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
Production Example 9
Into a 100 mL Schlenk tube, 1.6 g (solid amount) of the polymer A obtained above, 2 g (solid amount) of the polymer (4) obtained above and 4 g of dichloromethane are added, and the obtained mixture is It cooled to ° C.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド160mgとジクロロメタン1gと4−ジメチルアミノピリジン8mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。   A mixture of 160 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dichloromethane and 8 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring, maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C., under stirring for 1 hour at -5 ° C. Maintain and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered to remove precipitates, and the obtained filtrate was cooled with an ice bath, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring to obtain a mixed solution.

次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体(9)という〕を得た。得られた重合体(9)の重量平均分子量は12500であった。   Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour and lyophilized to have an ester bond in the main chain, a carboxyl group at one end, and a thiol group at the other end. A biocompatible copolymer of polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (9)] is obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (9) was 12,500.

製造例10
(1)重合体Cの調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(5)2g(固形分量)およびジクロロメタン2gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した。
Production Example 10
(1) Preparation of Polymer C 2 g (solid content) of the polymer (5) obtained above and 2 g of dichloromethane were added into a 100 mL Schlenk tube, and the resulting mixture was heated to 80 ° C.

次に、シュレンク管内にtert−ブチルピロカルボナート170mg、トリエチルアミン100mgを添加し、8時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体(5)のアミノ基が保護された重合体Cを得た。   Next, 170 mg of tert-butyl pyrocarbonate and 100 mg of triethylamine are added to a Schlenk tube, and after stirring for 8 hours, the resulting mixture is purified and lyophilized to protect the amino group of the polymer (5). Polymer C was obtained.

(2)生体適合性共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体C2g(固形分量)、前記で得られた重合体(6)1.9g(固形分量)およびジクロロメタン4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(2) Preparation of Biocompatible Copolymer 2 g (solid content) of the polymer C obtained above in a 100 mL Schlenk tube, 1.9 g (solid content) of the polymer (6) obtained above, and 4 g of dichloromethane Was added and the resulting mixture was cooled to -5.degree.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド170mgとジクロロメタン1gと4−ジメチルアミノピリジン8mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。   A mixture of 170 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dichloromethane and 8 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring, maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C., under stirring for 1 hour at -5 ° C. Maintain and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered to remove precipitates, and the obtained filtrate was cooled with an ice bath, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring to obtain a mixed solution.

次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端にアミノ基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体(10)という〕を得た。得られた重合体(10)の重量平均分子量は13000であった。   Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour and lyophilized to have an ester bond in the main chain, an amino group at one end, and a thiol group at the other end. A biocompatible copolymer of polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (10)] is obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (10) was 13,000.

製造例11
(1)重合体Dの調製
100mL容のシュレンク管内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸20mgとメトキシエチルアクリレート3gとジエチレングリコールジメチルエーテル3gとの混合物を添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にビピリジン配位子40mgおよび臭化銅15mgを添加し、シュレンク管の内容物の温度を80℃に維持しながら3時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production Example 11
(1) Preparation of Polymer D After adding a mixture of 20 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 3 g of methoxyethyl acrylate and 3 g of diethylene glycol dimethyl ether in a 100 mL Schlenk tube, the internal space of the Schlenk tube is flushed with nitrogen gas. Replaced. A reaction solution was obtained by adding 40 mg of a bipyridine ligand and 15 mg of copper bromide into a Schlenk tube and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the Schlenk tube at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing through a silica column.

次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム15mgおよびエタノールアミン60mgを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間攪拌し、得られた反応溶液を精製することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリメトキシエチルアクリレートを含有する重合体溶液を得た。   Next, 15 mg of sodium hydroxide and 60 mg of ethanolamine are added to the purified reaction solution, the reaction solution is stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours, and the resulting reaction solution is purified to obtain carboxyl at one end. A polymer solution having a group and containing polymethoxyethyl acrylate having a hydroxyl group at the other end was obtained.

前記で得られた重合体溶液2gにジクロロメタン2mLおよび濃硫酸20μLを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら還流させた。   To 2 g of the polymer solution obtained above, 2 mL of dichloromethane and 20 μL of concentrated sulfuric acid were added, and the resulting mixture was refluxed while cooling with an ice bath.

次に、前記混合物の温度を0℃に維持しながら、イソブチレンを20mL増量になるまでシュレンク管内に吹き込み、密栓をして72時間攪拌した。その後、前記混合物をトリエチルアミンで中和した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、水酸基が保護された重合体Dを得た。得られた重合体Dの重量平均分子量は15000であった。   Next, while maintaining the temperature of the mixture at 0 ° C., isobutylene was blown into a Schlenk tube to a 20 mL increase, sealed, and stirred for 72 hours. Thereafter, the mixture was neutralized with triethylamine, and the obtained mixture was purified and lyophilized to obtain a polymer D protected with hydroxyl groups. The weight average molecular weight of the obtained polymer D was 15,000.

(2)生体適合性共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体D2g(固形分量)、前記で得られた重合体(6)0.7g(固形分量)およびジクロロメタン4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(2) Preparation of Biocompatible Copolymer 2 g (solid content) of the polymer D obtained above in a 100 mL Schlenk tube, 0.7 g (solid content) of the polymer (6) obtained above, and 4 g of dichloromethane Was added and the resulting mixture was cooled to -5.degree.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド70mgとジクロロメタン1gと4−ジメチルアミノピリジン5mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。   A mixture of 70 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dichloromethane and 5 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring, maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C., under stirring for 1 hour at -5 ° C. Maintain and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered to remove precipitates, and the obtained filtrate was cooled with an ice bath, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring to obtain a mixed solution.

次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有し、一方の末端に水酸基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの生体適合性共重合体〔以下、重合体(11)という〕を得た。得られた重合体(11)の重量平均分子量は20000であった。   Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour and freeze-dried to have an ester bond in the main chain, a hydroxyl group at one end, and a thiol group at the other end. A biocompatible copolymer of polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (11)] is obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (11) was 20,000.

製造例12
30mL容のナスフラスコに前記で得られた重合体(1)2g(固形分量)、ジクロロメタン4gおよびN−(4−ピリジル)ジメチルアミン15mgを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら攪拌した。
Production Example 12
2 g (solid content) of the polymer (1) obtained above, 4 g of dichloromethane and 15 mg of N- (4-pyridyl) dimethylamine are added to a 30 mL eggplant flask, and the resulting mixture is cooled with an ice bath It stirred.

次に、ナスフラスコを氷冷し、反応系内の温度が10℃以下であることを確認しながら、2−メルカプトエタノール30mgとジイソプロピルカルボジイミド60mgとジクロロメタン4gとの混合溶液をナスフラスコ内に滴下した後、ナスフラスコを氷浴から外し、室温で24時間攪拌した。その後、得られた反応溶液をシリカカラムに通して濃縮することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートのチオール基含有生体適合性重合体〔以下、重合体(12)という〕を得た。得られた重合体(12)の重量平均分子量は5500であった。   Next, the eggplant flask was ice-cooled and a mixed solution of 30 mg of 2-mercaptoethanol, 60 mg of diisopropylcarbodiimide and 4 g of dichloromethane was dropped into the eggplant flask while confirming that the temperature in the reaction system was 10 ° C. or less. After that, the eggplant flask was removed from the ice bath and stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the obtained reaction solution is concentrated through a silica column to obtain a thiol group-containing biocompatible polymer [hereinafter referred to as polymer (12)] of polymethoxyethyl acrylate having a thiol group at one end. The The weight average molecular weight of the obtained polymer (12) was 5500.

製造例13
30mL容のナスフラスコに前記で得られた重合体(1)2g(固形分量)、ジクロロメタン4gおよびN−(4−ピリジル)ジメチルアミン16mgを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら攪拌した。
Production Example 13
2 g (solid content) of the polymer (1) obtained above, 4 g of dichloromethane and 16 mg of N- (4-pyridyl) dimethylamine are added to a 30 mL eggplant flask, and the resulting mixture is cooled with an ice bath It stirred.

次に、ナスフラスコを氷冷し、反応系内の温度が10℃以下であることを確認しながら、2−ヒドロキシエチルジスルフィド〔東京化成工業(株)製〕48mgとジイソプロピルカルボジイミド78mgとジクロロメタン4gとの混合溶液をナスフラスコ内に滴下した後、ナスフラスコを氷浴から外し、室温で24時間攪拌した。その後、前記混合溶液にジチオトレイトール320mgを添加し、室温で24時間攪拌することにより、ジスルフィド結合を切断した。得られた反応溶液をシリカカラムに通して濃縮することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートのチオール基含有生体適合性重合体〔以下、重合体(13)という〕を得た。得られた重合体(13)の重量平均分子量は4100であった。   Next, the eggplant flask is ice-cooled, and while confirming that the temperature in the reaction system is 10 ° C. or less, 48 mg of 2-hydroxyethyl disulfide (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 78 mg of diisopropylcarbodiimide and 4 g of dichloromethane After dropping the mixed solution of in the eggplant flask, the eggplant flask was removed from the ice bath and stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, 320 mg of dithiothreitol was added to the mixed solution, and the disulfide bond was cleaved by stirring at room temperature for 24 hours. The obtained reaction solution was concentrated through a silica column to obtain a thiol group-containing biocompatible polymer (hereinafter referred to as a polymer (13)) of polymethoxyethyl acrylate having a thiol group at one end. The weight average molecular weight of the obtained polymer (13) was 4100.

製造例14
100mL容のシュレンク管内にビス[2−(2’−ブロモイソブチリルオキシ)エチル]ジスルフィド(シグマアルドリッチ社製)100mgとメトキシエチルアクリレート2.5gとメチルエチルケトン1gとの混合物を添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にN,N,N’,N”,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン(シグマアルドリッチ社製)50mgおよび臭化銅40mgを添加し、シュレンク管の内容物の温度を80℃に維持しながら5時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液にメチルエチルケトン2.5gを加えた後、アルミナカラムに通すことによって精製した。カラム精製後の反応溶液をヘキサン10gで再沈することにより、ジスルフィド基を有するポリメトキシエチルアクリレートを得た。得られたジスルフィド基を有するポリメトキシエチルアクリレートの重量平均分子量は8800であった。
Production Example 14
After adding a mixture of 100 mg of bis [2- (2'-bromoisobutyryloxy) ethyl] disulfide (manufactured by Sigma Aldrich), 2.5 g of methoxyethyl acrylate and 1 g of methyl ethyl ketone into a 100 mL Schlenk tube, the Schlenk tube The internal space of was replaced with nitrogen gas. In a Schlenk tube, 50 mg of N, N, N ′, N ′ ′, N ′ ′-pentamethyldiethylene triamine (Sigma Aldrich) and 40 mg of copper bromide are added, and the temperature of the contents of the Schlenk tube is maintained at 80 ° C. The reaction solution was obtained by stirring for a time. After adding 2.5 g of methyl ethyl ketone to the obtained reaction solution, purification was carried out by passing through an alumina column. The reaction solution after column purification was reprecipitated with 10 g of hexane to obtain polymethoxyethyl acrylate having a disulfide group. The weight average molecular weight of the obtained polymethoxyethyl acrylate having a disulfide group was 8800.

次に、前記で得られたジスルフィド基を有するポリメトキシエチルアクリレート2gにジクロロメタン5gおよびジチオトレイトール650mgを添加し、当該反応溶液を室温で72時間攪拌した後、フィルターで濾過し、精製することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(14)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は25質量%であり、得られた重合体(14)の重量平均分子量は4400であった。   Next, 5 g of dichloromethane and 650 mg of dithiothreitol are added to 2 g of the polymethoxyethyl acrylate having a disulfide group obtained above, and the reaction solution is stirred at room temperature for 72 hours, and then filtered through a filter and purified. Thus, a polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (14)] having a thiol group at one end was obtained. The solid content in the polymer solution was 25% by mass, and the weight average molecular weight of the obtained polymer (14) was 4400.

製造例15
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル180gを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 15
In a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), 180 g of diethylene glycol dimethyl ether is added, and the temperature of diethylene glycol dimethyl ether in the reaction vessel is raised to 80.degree. The inner space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes at a flow rate of 20 mL / min.

次に、N−2−ヒドロキシプロピルメタクリルアミド(シグマアルドリッチ社製)100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)400mgおよびジエチレングリコールジメチルエーテル20gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)100mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド〔以下、重合体(15)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は33質量%であり、得られた重合体(15)の重量平均分子量は6000であった。   Next, a mixture of 100 g of N-2-hydroxypropyl methacrylamide (manufactured by Sigma Aldrich), 400 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of diethylene glycol dimethyl ether is maintained at 80 ° C for 2 hours. The solution was continuously dropped into the reaction vessel. After adding 100 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) to the reaction vessel after 3 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C By maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C. for 2 hours, a polymer solution containing polyhydroxypropyl methacrylamide [hereinafter referred to as polymer (15)] having a carboxyl group at an end was obtained. . The solid content in the polymer solution was 33% by mass, and the weight average molecular weight of the obtained polymer (15) was 6,000.

製造例16
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル50質量%とエタノール50質量%とからなる混合溶媒400gを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 16
In a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), 400 g of a mixed solvent consisting of 50% by mass of diethylene glycol dimethyl ether and 50% by mass of ethanol is added The mixed solvent in the vessel was heated to 80 ° C., and nitrogen gas was introduced into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes to replace the internal space of the reaction vessel with nitrogen gas.

次に、N−メタクリロイルオキシエチル−N,N−ジメチルアンモニウム−α−N−メチルカルボキシベタイン〔大阪有機化学工業(株)製、商品名:GLBT〕100g、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]400mgおよび前記混合溶媒100gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]100mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端に水酸基を有するポリカルボキシベタイン〔以下、重合体(16)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は20質量%であり、重合体(16)の重量平均分子量は7300であった。   Next, N-methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium-α-N-methylcarboxybetaine [Osaka Organic Chemical Industry Co., Ltd. product, trade name: GLBT] 100 g, 2,2′-azobis [2-methyl A mixed solution of 400 mg of -N- (2-hydroxyethyl) propionamide] and 100 g of the mixed solvent was continuously added dropwise over 2 hours into a reaction vessel maintained at 80 ° C. After 2 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C., 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide] After 100 mg is added to the reaction vessel, the temperature of the contents of the reaction vessel is maintained at 80 ° C. for 2 hours to contain polycarboxybetaine having hydroxyl groups at its terminal [hereinafter referred to as polymer (16)]. A polymer solution was obtained. The solid content in the polymer solution was 20% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (16) was 7,300.

製造例17
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル50質量%とエタノール50質量%とからなる混合溶媒260gを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 17
Into a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), 260 g of a mixed solvent consisting of 50% by mass of diethylene glycol dimethyl ether and 50% by mass of ethanol is added The mixed solvent in the vessel was heated to 80 ° C., and nitrogen gas was introduced into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes to replace the internal space of the reaction vessel with nitrogen gas.

次に、スチレン80g、2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]400mgおよび前記混合溶媒65gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ2,2’−アゾビス[2−メチル−N−(2−ヒドロキシエチル)プロピオンアミド]100mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端に水酸基を有するポリスチレン〔以下、重合体(17)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は25質量%であり、重合体(17)の重量平均分子量は6500であった。   Next, a reaction vessel in which a mixture of 80 g of styrene, 400 mg of 2,2'-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide] and 65 g of the mixed solvent was kept at 80 ° C. for 2 hours. It dripped continuously inside. After 2 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C., 2,2′-azobis [2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) propionamide] A polymer containing polystyrene having a hydroxyl group at its terminal [hereinafter referred to as polymer (17)] by adding 100 mg to the reaction vessel and maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C. for 2 hours A solution was obtained. The solid content in the polymer solution was 25% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (17) was 6,500.

製造例18
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル50質量%とエタノール50質量%とからなる混合溶媒400gを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 18
In a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), 400 g of a mixed solvent consisting of 50% by mass of diethylene glycol dimethyl ether and 50% by mass of ethanol is added The mixed solvent in the vessel was heated to 80 ° C., and nitrogen gas was introduced into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes to replace the internal space of the reaction vessel with nitrogen gas.

次に、ラウリルメタクリレート110g、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩〔和光純薬工業(株)製、品番:V−50、以下同じ〕500mgおよび前記混合溶媒40gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩125mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端にアミノ基を有するポリラウリルメタクリレート〔以下、重合体(18)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は20質量%であり、重合体(18)の重量平均分子量は5900であった。   Next, a mixture of 110 g of lauryl methacrylate, 500 mg of 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., product number: V-50, the same applies hereinafter) and 40 g of the mixed solvent The solution was continuously dropped into a reaction vessel maintained at 80 ° C. for 2 hours. In a reaction vessel, 125 mg of 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride was added 3 hours and 4 hours after the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C. After the addition, the temperature of the contents of the reaction vessel is maintained at 80 ° C. for 2 hours to obtain a polymer solution containing an amino group-containing polylauryl methacrylate [hereinafter referred to as polymer (18)]. The The solid content in the polymer solution was 20% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (18) was 5900.

製造例19
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル50質量%とエタノール50質量%とからなる混合溶媒330gを添加し、反応容器内の当該混合溶媒を80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 19
In a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), 330 g of a mixed solvent consisting of 50% by mass of diethylene glycol dimethyl ether and 50% by mass of ethanol is added The mixed solvent in the vessel was heated to 80 ° C., and nitrogen gas was introduced into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes to replace the internal space of the reaction vessel with nitrogen gas.

次に、n−ブチルメタクリレート90g、2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩450mgおよび前記混合溶媒30gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩110mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端にアミノ基を有するポリn−ブチルメタクリレート〔以下、重合体(19)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は20質量%であり、重合体(19)の重量平均分子量は5300であった。   Next, a mixture of 90 g of n-butyl methacrylate, 450 mg of 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride and 30 g of the mixed solvent is continuously added to a reaction vessel maintained at 80 ° C for 2 hours. It dripped. While maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C., 110 mg of 2,2′-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride was added to the reaction vessel after 3 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture, respectively. A polymer solution containing poly n-butyl methacrylate [hereinafter referred to as polymer (19)] having an amino group at the end by maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C. for 2 hours after addition. I got The solid content in the polymer solution was 20% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (19) was 5,300.

製造例20
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル180gを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。
Production Example 20
In a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), 180 g of diethylene glycol dimethyl ether is added, and the temperature of diethylene glycol dimethyl ether in the reaction vessel is raised to 80.degree. The inner space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel for 30 minutes at a flow rate of 20 mL / min.

次に、2−ヒドロキシエチルメタクリレート100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)400mgおよびジエチレングリコールジメチルエーテル20gの混合液を2時間かけて80℃に保たれた反応容器内に連続滴下した。反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)100mgを反応容器内に添加した後、反応容器の内容物の温度を80℃にしながら2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリヒドロキシエチルメタクリレート〔以下、重合体(20)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は33質量%であり、重合体(20)の重量平均分子量は5700であった。   Next, a mixture of 100 g of 2-hydroxyethyl methacrylate, 400 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of diethylene glycol dimethyl ether was continuously added dropwise to a reaction vessel maintained at 80 ° C over 2 hours. After adding 100 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) to the reaction vessel after 3 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C By maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C. for 2 hours, a polymer solution containing polyhydroxyethyl methacrylate having a carboxyl group at its end (hereinafter referred to as polymer (20)) was obtained. The solid content in the polymer solution was 33% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (20) was 5,700.

製造例21
(1)重合体Eの調製
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル180gを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、メトキシポリエチレングリコールメタクリレート(エチレンオキシドの平均付加モル数:9)100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)400mgおよびジエチレングリコールジメチルエーテル20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production Example 21
(1) Preparation of Polymer E 180 g of diethylene glycol dimethyl ether is added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), and diethylene glycol dimethyl ether in the reaction vessel Was heated to 80 ° C., and nitrogen gas was introduced into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes to replace the internal space of the reaction vessel with nitrogen gas. Thereafter, a mixture of 100 g of methoxypolyethylene glycol methacrylate (average added mole number of ethylene oxide: 9), 400 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of diethylene glycol dimethyl ether is continuously dropped into the reaction vessel over 2 hours. did.

次に、反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)100mgを反応容器内に添加し、80℃で2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリメトキシポリエチレングリコールメタクリレート〔以下、重合体Eという〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は33質量%であり、重合体Eの重量平均分子量は5000であった。   Next, while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80 ° C., 100 mg of 4,4′-azobis (4-cyanopentanoic acid) in the reaction vessel after 3 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture, respectively. By adding and maintaining at 80 ° C. for 2 hours, a polymer solution containing polymethoxy polyethylene glycol methacrylate having a carboxyl group at an end (hereinafter referred to as “polymer E”) was obtained. The solid content in the polymer solution was 33% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer E was 5,000.

(2)生体適合性共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体E2g(固形分量)、前記で得られた重合体(2)2.1g(固形分量)およびジクロロメタン4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(2) Preparation of Biocompatible Copolymer 2 g (solid content) of the polymer E obtained above in a 100 mL Schlenk tube, 2.1 g (solid content) of the polymer (2) obtained above, and 4 g of dichloromethane Was added and the resulting mixture was cooled to -5.degree.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド200mgとジクロロメタン1gと4−ジメチルアミノピリジン10mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有する、ポリメトキシエチルアクリレートとポリメトキシポリエチレングリコールメタクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体(21)という〕を得た。得られた重合体(21)の重量平均分子量は11600であった。   While maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C, a mixture of 200 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dichloromethane and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring and stirred for 1 hour at -5 ° C under stirring. Maintain and then at room temperature for 1 hour. A biocompatible copolymer of polymethoxyethyl acrylate and polymethoxypolyethylene glycol methacrylate having an ester bond in its main chain by filtering the mixture and removing precipitates [hereinafter referred to as polymer (21)] I got The weight average molecular weight of the obtained polymer (21) was 11,600.

製造例22
100mL容のシュレンク管内にメトキシポリエチレングリコール〔重量平均分子量:5000、シグマアルドリッチ社製〕1.2g、前記で得られた重合体(1)2g(固形分量)およびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
Production Example 22
In a 100 mL Schlenk tube, 1.2 g of methoxypolyethylene glycol (weight average molecular weight: 5000, manufactured by Sigma Aldrich Co.), 2 g (solid content) of the polymer (1) obtained above and 4 g of dimethylformamide are obtained. The mixture is cooled to -5.degree.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド180mgとジメチルホルムアミド1gと4−ジメチルアミノピリジン9mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合液を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有する、ポリエチレングリコールとポリメトキシエチルアクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体(22)という〕を得た。得られた重合体(22)の重量平均分子量は9000であった。   While maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C, a mixture of 180 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dimethylformamide and 9 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring, and 1 at -5 ° C under stirring. The time was maintained and then at room temperature for 1 hour. The mixture is filtered to remove precipitates to obtain a biocompatible copolymer of polyethylene glycol and polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (22)] having an ester bond in the main chain. The The weight average molecular weight of the obtained polymer (22) was 9000.

製造例23
(1)重合体Fの調製
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器内にジエチレングリコールジメチルエーテル180gを添加し、反応容器内のジエチレングリコールジメチルエーテルを80℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン100g、4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)400mgおよびジエチレングリコールジメチルエーテル20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production Example 23
(1) Preparation of Polymer F 180 g of diethylene glycol dimethyl ether is added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), and diethylene glycol dimethyl ether in the reaction vessel Was heated to 80 ° C., and nitrogen gas was introduced into the reaction vessel at a flow rate of 20 mL / min for 30 minutes to replace the internal space of the reaction vessel with nitrogen gas. Thereafter, a mixed solution of 100 g of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, 400 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) and 20 g of diethylene glycol dimethyl ether was continuously dropped into the reaction vessel over 2 hours.

次に、反応容器の内容物の温度を80℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれ4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)100mgを添加し、80℃で2時間維持することにより、末端にカルボキシル基を有するポリ2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン〔以下、重合体Fという〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は33質量%であり、重合体Fの重量平均分子量は5000であった。   Next, 100 mg of 4,4'-azobis (4-cyanopentanoic acid) is added after 3 hours and 4 hours from the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents of the reaction vessel at 80.degree. By maintaining at 2 ° C. for 2 hours, a polymer solution containing poly 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine having a carboxyl group at an end (hereinafter referred to as polymer F) was obtained. The solid content in the polymer solution was 33% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer F was 5,000.

(2)生体適合性共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体F2g(固形分量)、前記で得られた重合体(2)2.1g(固形分量)およびジクロロメタン4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(2) Preparation of biocompatible copolymer 2 g (solid content) of the polymer F obtained above in a 100 mL Schlenk tube, 2.1 g (solid content) of the polymer (2) obtained above, and 4 g of dichloromethane Was added and the resulting mixture was cooled to -5.degree.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド200mgとジクロロメタン1gと4−ジメチルアミノピリジン10mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過し、析出物を除去することにより、主鎖にエステル結合を有する、ポリメトキシエチルアクリレートとポリ2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとの生体適合性共重合体〔以下、重合体(23)という〕を得た。得られた重合体(23)の重量平均分子量は12000であった。   While maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C, a mixture of 200 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dichloromethane and 10 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring and stirred for 1 hour at -5 ° C under stirring. Maintain and then at room temperature for 1 hour. A biocompatible copolymer of polymethoxyethyl acrylate and poly 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine having an ester bond in the main chain by filtering the mixture and removing precipitates [Polymer (23) To get The weight average molecular weight of the obtained polymer (23) was 12000.

製造例24
温度計、攪拌機、滴下ロート、窒素ガス導入管および還流冷却管(コンデンサ)を備えた500mL容の反応容器にトルエン180gを添加し、反応容器内のトルエンを90℃に昇温し、20mL/minの流量で窒素ガスを反応容器内に30分間導入することにより、反応容器の内部空間を窒素ガスで置換した。その後、メチルメタクリレート100g、アゾビスイソブチロニトリル50mgおよびトルエン20gの混合液を2時間かけて反応容器内に連続滴下した。
Production Example 24
180 g of toluene is added to a 500 mL reaction vessel equipped with a thermometer, a stirrer, a dropping funnel, a nitrogen gas inlet pipe and a reflux condenser (condenser), and the temperature of the toluene in the reaction vessel is raised to 90 ° C., 20 mL / min The inner space of the reaction vessel was replaced with nitrogen gas by introducing nitrogen gas into the reaction vessel at a flow rate of 30 minutes. Thereafter, a mixture of 100 g of methyl methacrylate, 50 mg of azobisisobutyronitrile and 20 g of toluene was continuously dropped into the reaction vessel over 2 hours.

次に、反応容器内の内容物の温度を90℃に維持しながら混合液の滴下開始から3時間後および4時間後にそれぞれアゾビスイソブチロニトリル10mgを添加し、90℃で2時間維持することにより、ポリメチルメタクリレート〔以下、重合体(24)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は33質量%であり、重合体(24)の重量平均分子量は71000であった。   Next, 10 mg of azobisisobutyronitrile is added after 3 hours and 4 hours after the start of dropwise addition of the mixture while maintaining the temperature of the contents in the reaction vessel at 90 ° C., and maintained at 90 ° C. for 2 hours As a result, a polymer solution containing polymethyl methacrylate [hereinafter referred to as polymer (24)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 33% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (24) was 71,000.

製造例25
50mL容のナスフラスコ内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸200mg、グリセリンメタクリレート6.0gおよびイソプロピルアルコール6.0gの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子320mgおよび臭化銅130mgを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を80℃に維持しながら3時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production Example 25
A mixed solution of 200 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 6.0 g of glycerol methacrylate and 6.0 g of isopropyl alcohol was added to a 50 mL eggplant flask, and then the internal space of the eggplant flask was replaced with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 320 mg of a bipyridine ligand and 130 mg of copper bromide into an eggplant flask and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the eggplant flask at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing through a silica column.

次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム190mgおよびエタノールアミン280mgを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリグリセリンメタクリレート〔以下、重合体(25)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は46質量%であり、重合体(25)の重量平均分子量は6500であった。   Next, 190 mg of sodium hydroxide and 280 mg of ethanolamine are added to the purified reaction solution, and the reaction solution is stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to have a carboxyl group at one end and the other end. A polymer solution containing polyglycerin methacrylate having a hydroxyl group [hereinafter referred to as polymer (25)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 46% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (25) was 6,500.

製造例26
50mL容のナスフラスコ内に4−(1−ブロモエチル)安息香酸200mg、グリセリンアクリレート6.0gおよびイソプロピルアルコール6.0gの混合液を添加した後、ナスフラスコの内部空間を窒素ガスで置換した。ナスフラスコ内にビピリジン配位子320mgおよび臭化銅130mgを添加し、ナスフラスコの内容物の温度を80℃に維持しながら3時間攪拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液をシリカカラムに通すことによって精製した。
Production Example 26
A mixed solution of 200 mg of 4- (1-bromoethyl) benzoic acid, 6.0 g of glycerol acrylate and 6.0 g of isopropyl alcohol was added to a 50 mL eggplant flask, and then the internal space of the eggplant flask was replaced with nitrogen gas. A reaction solution was obtained by adding 320 mg of a bipyridine ligand and 130 mg of copper bromide into an eggplant flask and stirring for 3 hours while maintaining the temperature of the contents of the eggplant flask at 80 ° C. The resulting reaction solution was purified by passing through a silica column.

次に、精製した反応溶液に水酸化ナトリウム180mgおよびエタノールアミン330mgを添加し、当該反応溶液を80℃の温度で4時間攪拌することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端に水酸基を有するポリグリセリンアクリレート〔以下、重合体(26)という〕を含有する重合体溶液を得た。重合体溶液における固形分含有量は46質量%であり、重合体(26)の重量平均分子量は5600であった。   Next, 180 mg of sodium hydroxide and 330 mg of ethanolamine are added to the purified reaction solution, and the reaction solution is stirred at a temperature of 80 ° C. for 4 hours to have a carboxyl group at one end and the other end. A polymer solution containing a polyglycerin acrylate having a hydroxyl group [hereinafter referred to as polymer (26)] was obtained. The solid content in the polymer solution was 46% by mass, and the weight average molecular weight of the polymer (26) was 5,600.

製造例27
(1)重合体Gの調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(25)4g(固形分量)およびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した。
Production Example 27
(1) Preparation of Polymer G 4 g (solid content) of the polymer (25) obtained above and 4 g of dimethylformamide were added to a 100 mL Schlenk tube, and the resulting mixture was heated to 80 ° C.

次に、シュレンク管内にtert−ブチルピロカルボナート340mgおよび触媒としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジン100mgを添加し、8時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体(25)のカルボキシル基が保護された重合体Gを得た。   Next, 340 mg of tert-butyl pyrocarbonate and 100 mg of N, N-dimethyl-4-aminopyridine as a catalyst are added into a Schlenk tube, and after stirring for 8 hours, the resulting mixture is purified and lyophilized. The polymer G in which the carboxyl group of the polymer (25) was protected was obtained.

(2)生体適合性共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(1)2g(固形分量)、前記で得られた重合体G2.4g(固形分量)およびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(2) Preparation of Biocompatible Copolymer 2 g (solid content) of the polymer (1) obtained above in a 100 mL Schlenk tube, 2.4 g (solid content) of the polymer G obtained above, and dimethylformamide 4 g was added and the resulting mixture was cooled to -5 ° C.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド180mgとジメチルホルムアミド1gと4−ジメチルアミノピリジン9mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。   While maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C, a mixture of 180 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dimethylformamide and 9 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring, and 1 at -5 ° C under stirring. The time was maintained and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered to remove precipitates, and the obtained filtrate was cooled with an ice bath, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring to obtain a mixed solution.

次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有する、末端にカルボキシル基を有するポリグリセリンメタクリレートとポリメトキシエチルアクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体(27)という〕を得た。得られた重合体(27)の重量平均分子量は13100であった。   Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour, and freeze-dried to obtain a living body of an ester bond in the main chain and a polyglycerin methacrylate having terminal carboxyl group and polymethoxyethyl acrylate. A compatible copolymer [hereinafter referred to as polymer (27)] was obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (27) was 13100.

製造例28
(1)重合体Hの調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(26)4g(固形分量)およびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を80℃に加温した。
Production Example 28
(1) Preparation of Polymer H 4 g (solid content) of the polymer (26) obtained above and 4 g of dimethylformamide were added into a 100 mL Schlenk tube, and the resulting mixture was heated to 80 ° C.

次に、シュレンク管内にtert−ブチルピロカルボナート340mgおよび触媒としてN,N−ジメチル−4−アミノピリジン100mgを添加し、8時間攪拌した後、得られた混合物を精製し、凍結乾燥させることにより、重合体(26)のカルボキシル基が保護された重合体Hを得た。   Next, 340 mg of tert-butyl pyrocarbonate and 100 mg of N, N-dimethyl-4-aminopyridine as a catalyst are added into a Schlenk tube, and after stirring for 8 hours, the resulting mixture is purified and lyophilized. The polymer H in which the carboxyl group of the polymer (26) was protected was obtained.

(2)生体適合性共重合体の調製
100mL容のシュレンク管内に前記で得られた重合体(1)2g(固形分量)、前記で得られた重合体H2g(固形分量)およびジメチルホルムアミド4gを添加し、得られた混合物を−5℃に冷却した。
(2) Preparation of biocompatible copolymer 2 g (solid content) of the polymer (1) obtained above, 2 g of the polymer H obtained above (solid content) and 4 g of dimethylformamide in a 100 mL Schlenk tube C. and the resulting mixture was cooled to -5.degree.

前記混合物の温度を−5℃に維持しながら、攪拌下でジイソプロピルカルボジイミド180mgとジメチルホルムアミド1gと4−ジメチルアミノピリジン9mgとの混合液をシュレンク管内に添加し、攪拌下で−5℃にて1時間維持し、次いで室温で1時間維持した。前記混合物を濾過することにより、析出物を除去し、得られた濾液を氷浴で冷却しながら当該濾液にトリフルオロ酢酸5mLを攪拌下で添加することにより、混合溶液を得た。   While maintaining the temperature of the mixture at -5 ° C, a mixture of 180 mg of diisopropylcarbodiimide, 1 g of dimethylformamide and 9 mg of 4-dimethylaminopyridine is added into a Schlenk tube under stirring, and 1 at -5 ° C under stirring. The time was maintained and then at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered to remove precipitates, and the obtained filtrate was cooled with an ice bath, and 5 mL of trifluoroacetic acid was added to the filtrate under stirring to obtain a mixed solution.

次に、前記で得られた混合溶液を20℃で1時間攪拌し、凍結乾燥させることにより、主鎖にエステル結合を有する、末端にカルボキシル基を有するポリグリセリンメタクリレートとポリメトキシエチルアクリレートとの生体適合性共重合体〔以下、重合体(28)という〕を得た。得られた重合体(28)の重量平均分子量は11800であった。   Next, the mixed solution obtained above is stirred at 20 ° C. for 1 hour, and freeze-dried to obtain a living body of an ester bond in the main chain and a polyglycerin methacrylate having terminal carboxyl group and polymethoxyethyl acrylate. A compatible copolymer [hereinafter referred to as polymer (28)] was obtained. The weight average molecular weight of the obtained polymer (28) was 11,800.

製造例29
30mL容のナスフラスコに前記で得られた重合体(1)2g(固形分量)、ジクロロメタン4gおよびN−(4−ピリジル)ジメチルアミン16mgを添加し、得られた混合物を氷浴で冷却しながら攪拌した。
Production Example 29
2 g (solid content) of the polymer (1) obtained above, 4 g of dichloromethane and 16 mg of N- (4-pyridyl) dimethylamine are added to a 30 mL eggplant flask, and the resulting mixture is cooled with an ice bath It stirred.

次に、ナスフラスコを氷冷し、反応系内の温度が10℃以下であることを確認しながら、2−ヒドロキシエチルジスルフィド〔東京化成工業(株)製〕48mgとジイソプロピルカルボジイミド78mgとジクロロメタン4gとの混合溶液をナスフラスコ内に滴下した後、ナスフラスコを氷浴から外し、室温で24時間攪拌した。得られた反応溶液をシリカカラムに通して濃縮することにより、ジスルフィド結合を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(29)という〕を得た。得られた重合体(29)は、ジスルフィド結合を有し、その重量平均分子量は7000であった。   Next, the eggplant flask is ice-cooled, and while confirming that the temperature in the reaction system is 10 ° C. or less, 48 mg of 2-hydroxyethyl disulfide (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 78 mg of diisopropylcarbodiimide and 4 g of dichloromethane After dropping the mixed solution of in the eggplant flask, the eggplant flask was removed from the ice bath and stirred at room temperature for 24 hours. The obtained reaction solution was concentrated through a silica column to obtain a polymethoxyethyl acrylate having a disulfide bond [hereinafter referred to as polymer (29)]. The obtained polymer (29) has a disulfide bond, and its weight average molecular weight is 7,000.

製造例30
100mL容のシュレンク管内にビス[2−(2’−ブロモイソブチリルオキシ)エチル]ジスルフィド(シグマアルドリッチ社製)100mgとメトキシエチルアクリレート2.5gとメチルエチルケトン1gとの混合物を添加した後、シュレンク管の内部空間を窒素ガスで置換した。シュレンク管内にN,N,N’,N”,N”−ペンタメチルジエチレントリアミン(シグマアルドリッチ社製)50mgおよび臭化銅40mgを添加し、シュレンク管の内容物の温度を80℃に維持しながら5時間攪拌することにより、反応溶液を得た。
Production Example 30
After adding a mixture of 100 mg of bis [2- (2'-bromoisobutyryloxy) ethyl] disulfide (manufactured by Sigma Aldrich), 2.5 g of methoxyethyl acrylate and 1 g of methyl ethyl ketone into a 100 mL Schlenk tube, the Schlenk tube The internal space of was replaced with nitrogen gas. In a Schlenk tube, 50 mg of N, N, N ′, N ′ ′, N ′ ′-pentamethyldiethylene triamine (Sigma Aldrich) and 40 mg of copper bromide are added, and the temperature of the contents of the Schlenk tube is maintained at 80 ° C. The reaction solution was obtained by stirring for a time.

次に、前記で得られた反応溶液にメチルエチルケトン2.5gを加えた後、アルミナカラムに通すことによって精製した。カラム精製後の反応溶液をヘキサン10gで再沈することにより、ジスルフィド結合を有するポリメトキシエチルアクリレート〔以下、重合体(30)という〕を得た。得られた重合体(30)は、ジスルフィド結合を有し、その平均分子量は8800であった。   Next, 2.5 g of methyl ethyl ketone was added to the reaction solution obtained above and then purified by passing through an alumina column. The column-purified reaction solution was reprecipitated with 10 g of hexane to obtain a polymethoxyethyl acrylate [hereinafter referred to as polymer (30)] having a disulfide bond. The obtained polymer (30) had a disulfide bond and had an average molecular weight of 8800.

前記で得られた重合体(30)2gにジクロロメタン5gおよびジチオトレイトール650mgを添加し、得られた混合物を室温で72時間攪拌した後、フィルターで濾過し、精製することにより、片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートを含有する重合体溶液を得た。前記で得られた片末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートの重量平均分子量は、4400であった。このことから、前記で得られた重合体(30)は、4400の重量平均分子量を有するポリメトキシエチルアクリレートの重合体間にジスルフィド結合を有することが確認された。   5 g of dichloromethane and 650 mg of dithiothreitol are added to 2 g of the polymer (30) obtained above, and the obtained mixture is stirred at room temperature for 72 hours, and then filtered through a filter and purified to obtain thiol at one end A polymer solution containing polymethoxyethyl acrylate having a group was obtained. The weight average molecular weight of the polymethoxyethyl acrylate having a thiol group at one end obtained as described above was 4400. From this, it was confirmed that the polymer (30) obtained above has a disulfide bond between the polymers of polymethoxyethyl acrylate having a weight average molecular weight of 4400.

実施例1
前記で得られた重合体(1)を生体適合性医療用材料として用い、8時間凍結乾燥させた後、当該重合体(1)0.05mmol、水素化大豆レシチン0.5mmol、コレステロール0.37mmolおよび3,5−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩0.08mmolをtert−ブチルアルコール30mLに溶解させることによって調製した脂質混合溶液を氷浴で凍結し、約8時間凍結乾燥させることにより、リポソームの脂質膜の原料となる脂質混合物(1)を得た。
Example 1
The polymer (1) obtained above is used as a biocompatible medical material, and after freeze-drying for 8 hours, the polymer (1) 0.05 mmol, hydrogenated soybean lecithin 0.5 mmol, cholesterol 0.37 mmol Of a liposome by freezing a lipid mixture solution prepared by dissolving 0.08 mmol of 3,5-dipentadecyloxybenzamidine hydrochloride in 30 mL of tert-butyl alcohol in an ice bath and freeze-drying for about 8 hours A lipid mixture (1) was obtained as a raw material of lipid membrane.

0.01mol/Lリン酸緩衝生理食塩水〔和光純薬工業(株)製〕(以下、PBSという)10mLに蛍光色素カルボキシフルオロセイン0.2mmolを溶解させることにより、リポソームの内水層(2)を得た。   The inner aqueous layer (2 of the liposome) was prepared by dissolving 0.2 mmol of the fluorescent dye carboxyfluoroscein in 10 mL of 0.01 mol / L phosphate buffered saline [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.] (hereinafter referred to as PBS). Got).

次に、前記で得られた混合物(1)に内水層(2)を添加し、当該混合液を65℃で10分間加温した後、当該混合液に5分間超音波処理を施すことにより、リポソーム分散液を得た。孔径が0.2μmのポリカーボネート製フィルムに前記で得られたリポソーム分散液を圧送し、さらに孔径が0.1μmのポリカーボネート製フィルムに圧送することにより、整粒を行なった。前記で得られたリポソームの平均粒子径を濃厚系粒径アナライザー〔大塚電子(株)製、品番:FPAR−1000〕を用いて測定した。その結果を表1に示す。   Next, the inner aqueous layer (2) is added to the mixture (1) obtained above, and the mixture is heated at 65 ° C. for 10 minutes, and then the mixture is subjected to ultrasonic treatment for 5 minutes. , A liposome dispersion was obtained. The liposome dispersion obtained as described above was pressure-fed to a polycarbonate film having a pore size of 0.2 μm, and further particle size regulation was performed by pressure-fed to a polycarbonate film having a pore size of 0.1 μm. The average particle size of the liposome obtained above was measured using a concentrated particle size analyzer [Otsuka Electronics Co., Ltd., product number: FPAR-1000]. The results are shown in Table 1.

次に、生体適合性医療用材料の物性として、前記で得られたリポソームまたはリポソーム分散液を用い、内包物の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表1に示す。   Next, as the physical properties of the biocompatible medical material, using the liposome or liposome dispersion obtained above, sustained release of the inclusion, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release are described below. It investigated based on. The results are shown in Table 1.

(1)薬剤の徐放性
リポソーム分散液1mLおよび兎脱繊維血液〔コージバイオ(株)製〕200μLとPBS1mLの混合液を37℃の恒温槽に入れ、30分間または24時間インキュベートした後、コロナ電気(株)製、品番:SH−9000を用い、励起波長494nm、蛍光波長521nmにて蛍光強度を測定し、薬剤の放出率を式:
〔薬剤の放出率(%)〕=〔(F2−F1)/(F3−F1)〕×100
〔式中、F1はインキュベート前の蛍光強度、F2は37℃にてインキュベート後の蛍光強度、F3は混合液に添加するPBSに代えて2%のポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル〔和光純薬工業(株)製、商品名:Triton−X〕PBS溶液を添加して混和した後の蛍光強度(100%漏出)を示す〕
に基づいて求め、以下の評価基準に基づいて薬剤の徐放性を評価した。
(1) Sustained release of drug A mixed solution of 1 mL of liposome dispersion and 200 μL of defibrinated blood (manufactured by Koji Bio Inc.) and 1 mL of PBS is placed in a thermostat bath at 37 ° C. and incubated for 30 minutes or 24 hours. The fluorescence intensity is measured at an excitation wavelength of 494 nm and a fluorescence wavelength of 521 nm using a product of Electric Co., Ltd., part number: SH-9000, and the drug release rate is expressed by the formula:
[Delivery rate of drug (%)] = [(F 2 −F 1 ) / (F 3 −F 1 )] × 100
[Wherein, F 1 is the fluorescence intensity before incubation, F 2 is the fluorescence intensity after incubation at 37 ° C., F 3 is 2% polyoxyethylene (10) octyl phenyl ether instead of PBS added to the mixture] [Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name: Triton-X] shows the fluorescence intensity (100% leakage) after adding and mixing the PBS solution.
The sustained release of the drug was evaluated based on the following evaluation criteria.

〔内包物の徐放性の評価基準〕
A.インキュベートの時間が30分間であるとき
◎:薬剤の放出率が10%未満
○:薬剤の放出率が10%以上30%未満
△:薬剤の放出率が30%以上90%未満
×:薬剤の放出率が90%以上
[Evaluation criteria for sustained release of inclusions]
A. When the incubation time is 30 minutes ◎: The release rate of the drug is less than 10% ○: the release rate of the drug is 10% to less than 30% Δ: the release rate of the drug is 30% to less than 90% ×: the release of the drug 90% or more

B.インキュベートの時間が24時間であるとき
◎:薬剤の放出率が60%未満
○:薬剤の放出率が30%以上60%未満
△:薬剤の放出率が10%以上30%未満
×:薬剤の放出率が10%以上
B. When the incubation time is 24 hours ◎: The release rate of the drug is less than 60% ○: the release rate of the drug is 30% to less than 60% Δ: the release rate of the drug is 10% to less than 30% ×: the release of the drug 10% or more

(2)粒子形状の保持性
粘弾性測定装置〔レオメトリック・サイエンティフィック・エフ・イー(株)製〕の直径7.9mmのパラレルプレートを空隙が10μmとなるようにセットした試料ホルダー内にリポソーム分散液1mLを入れ、周波数1Hzの剪断歪を5分間与えた後、リポソーム分散液を回収して平均粒子径を測定し、粒子径の維持率を式:
〔粒子径の維持率(%)〕=〔試験後の平均粒子径/試験前の平均粒子径〕×100
に基づいて求め、粒子形状の保持性を以下の評価基準に基づいて評価した。
(2) Retention of particle shape In a sample holder in which a parallel plate of 7.9 mm in diameter of a visco-elasticity measuring apparatus (manufactured by Rheometric Scientific F Co., Ltd.) was set to have a gap of 10 μm. After 1 mL of the liposome dispersion was added and sheared at a frequency of 1 Hz was applied for 5 minutes, the liposome dispersion was recovered, the average particle size was measured, and the retention ratio of the particle size was calculated using the formula:
[Particle maintenance factor (%)] = [average particle size after test / average particle size before test] × 100
The particle shape retention was evaluated based on the following evaluation criteria.

〔粒子形状の保持性の評価基準〕
○:粒子径の維持率が70%以上100%以下
△:粒子径の維持率が20%以上70%未満
×:粒子径の維持率が20%未満
[Evaluation criteria for retention of particle shape]
:: retention rate of particle size is 70% to 100%, :: retention rate of particle size is 20% to less than 70%, ×: retention rate of particle size is less than 20%

(3)耐溶血性
リポソームをPBSに溶解させて1質量%のPBS溶液を調製した。
(3) Hemolysis resistance The liposome was dissolved in PBS to prepare a 1% by mass PBS solution.

PBS溶液48mLを兎脱繊維血液〔コージンバイオ(株)製〕2mLに添加し、転倒混和させることによって混合液を調製した後、4℃で2000rpmにて10分間遠心分離を行なった。上澄み液を除去した混合液にPBS48mLを添加し、転倒混和することにより、血液溶液を得た。   After 48 mL of PBS solution was added to 2 mL of rabbit defibrillated blood [Corgin Bio Inc.] and mixed by inversion, the mixture was centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes at 4 ° C. 48 mL of PBS was added to the mixture from which the supernatant was removed, and mixed by inversion to obtain a blood solution.

前記で得られた血液溶液2mLに前記で得られたリポソーム液2mLを添加し、転倒混和させ、37℃で1時間インキュベートを行ない、さらに4℃で2000rpmにて10分間遠心分離を行なった後、波長545nmにおける上澄み液の吸光度を分光光度計〔(株)島津製作所製、品番:UV−3600〕で測定した。   2 mL of the liposome solution obtained above is added to 2 mL of the blood solution obtained above, mixed by inversion, incubated at 37 ° C. for 1 hour, and centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes at 4 ° C. The absorbance of the supernatant at a wavelength of 545 nm was measured with a spectrophotometer (manufactured by Shimadzu Corporation, product number: UV-3600).

前記で得られた血液溶液2mLに2%ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル〔和光純薬工業(株)製、商品名:Triton−X〕PBS溶液2mLを添加し、転倒混和させた液の波長545nmにおける吸光度を前記と同様にして測定した。このときの吸光度を溶血性100%とした。   2 mL of 2% polyoxyethylene (10) octyl phenyl ether (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., trade name: Triton-X) PBS solution was added to 2 mL of the blood solution obtained above, and the solution was mixed by inversion The absorbance at a wavelength of 545 nm was measured as described above. The absorbance at this time was regarded as hemolytic 100%.

次に、溶血度を式:
〔溶血度(%)〕=〔インキュベートの上澄み液の吸光度/Triton−Xの使用時の吸光度〕×100
に基づいて求め、耐溶血性を以下の評価基準に基づいて評価した。
Then, the hemolysis degree formula:
[Degree of hemolysis (%)] = [absorbance of incubation supernatant / absorbance when using Triton-X] x 100
Hemolysis resistance was evaluated based on the following evaluation criteria.

〔耐溶血性の評価基準〕
◎:溶血度が30%未満
○:溶血度が30%以上50%未満
△:溶血度が50%以上70%未満
×:溶血度が70%以上
Evaluation criteria for hemolytic resistance
:: hemolysis degree less than 30% ○: hemolysis degree 30% or more and less than 50% Δ: hemolysis degree 50% or more and less than 70% ×: hemolysis degree 70% or more

(4)体外放出性
8時間凍結乾燥させた重合体0.1gおよびジメチルホルムアミド0.5gを混合することにより、混合物を得た。
(4) In Vitro Release A mixture was obtained by mixing 0.1 g of the freeze-dried polymer for 8 hours and 0.5 g of dimethylformamide.

次に、前記で得られた混合物に兎脱繊維血液〔コージンバイオ(株)製〕1gおよびPBS3gを添加することにより、混合液を調製した。得られた混合液を転倒混和させた後、37℃で24時間インキュベートを行なった。   Next, a mixed solution was prepared by adding 1 g of hemolyzed defibrillated blood (manufactured by Kojin Bio Co., Ltd.) and 3 g of PBS to the mixture obtained above. The resulting mixture was mixed by inversion, and incubation was performed at 37 ° C. for 24 hours.

次に、前記でインキュベートを行なった混合液に4℃で2000rpmにて10分間遠心分離を行ない、その上澄み液をジメチルホルムアミドで10倍に希釈した液を前記と同様にしてゲルパーミエイションクロマトグラフィーにより重合体の重量平均分子量を測定し、当該重合体の重量平均分子量を指標にして体外放出性を評価した。その評価基準を以下に示す。なお、重合体の重量平均分子量が低いほど、当該重合体は体外に放出されやすくなる。   Next, the mixture incubated in the above was centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes at 4 ° C., and the supernatant was diluted 10-fold with dimethylformamide in the same manner as described above for gel permeation chromatography. The weight average molecular weight of the polymer was measured by the above method, and the extracorporeal release was evaluated using the weight average molecular weight of the polymer as an index. The evaluation criteria are shown below. The lower the weight average molecular weight of the polymer, the easier it is for the polymer to be released outside the body.

〔体外放出性の評価基準〕
◎:重合体の重量平均分子量が8000以下
○:重合体の重量平均分子量が8000を超え、30000以下
△:重合体の重量平均分子量が30000を超え、60000以下
×:重合体の重量平均分子量が60000を超過
[Evaluation criteria for extracorporeal release]
◎: weight average molecular weight of the polymer is 8000 or less ○: weight average molecular weight of the polymer is greater than 8000, 30000 or less Δ: weight average molecular weight of the polymer is greater than 30000, 60000 or less x: weight average molecular weight of the polymer is Over 60000

実施例2〜29および比較例1
実施例1において、重合体(1)の代わりに、生体適合性医療用材料として表1に示す重合体を用いたこと以外は、実施例1と同様にしてリポソームおよびリポソーム分散液を調製した。前記で得られたリポソームの平均粒子径を濃厚系粒径アナライザー〔大塚電子(株)製、品番:FPAR−1000〕を用いて測定した。その結果を表1に示す。
Examples 2 to 29 and Comparative Example 1
A liposome and a liposome dispersion were prepared in the same manner as in Example 1 except that a polymer shown in Table 1 was used as a biocompatible medical material in place of the polymer (1) in Example 1. The average particle size of the liposome obtained above was measured using a concentrated particle size analyzer [Otsuka Electronics Co., Ltd., product number: FPAR-1000]. The results are shown in Table 1.

次に、生体適合性医療用材料の物性として、前記で得られたリポソームまたはリポソーム分散液を用い、内包物の徐放性、粒子形状の保持性、耐溶血性および体外放出性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表1に示す。なお、表1において、「−」は、評価を行なっていないことを意味する。   Next, as the physical properties of the biocompatible medical material, using the liposome or liposome dispersion obtained above, sustained release of the inclusion, retention of particle shape, hemolytic resistance and extracorporeal release are described below. It investigated based on. The results are shown in Table 1. In Table 1, "-" means that evaluation is not performed.

Figure 2018178072
Figure 2018178072

表1に示された結果から、各実施例で得られた生体適合性医療用材料は、内包物の徐放性、形成された粒子の形状の保持性、耐溶血性および体外放出性に優れていることがわかる。したがって、本発明の生体適合性医療用材料は、例えば、薬剤を保持し、経口または血液、経鼻、経皮、点眼などを介して体内に導入する際に使用される担体、医療機器、器具などに使用される基材の医療用コーティング剤などのコーティング剤などとして使用することが期待される。   From the results shown in Table 1, the biocompatible medical material obtained in each example is excellent in sustained release of the inclusion, retention of the shape of formed particles, hemolytic resistance and extracorporeal release. Know that Therefore, the biocompatible medical material of the present invention is, for example, a carrier, a medical device, a device for holding a drug and used for introduction into the body orally or through blood, nasal, transdermal, eye drops and the like. It is expected that it will be used as a coating agent such as a medical coating agent for a substrate to be used for the like.

Claims (3)

1000〜90000の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にエステル結合またはアミド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料。   A biocompatible medical material comprising a biocompatible polymer having an ester bond or an amide bond between biocompatible polymers having a weight average molecular weight of 1,000 to 9,000. 1000〜90000の重量平均分子量を有する生体適合性重合体同士の間にジスルフィド結合を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料。   A biocompatible medical material comprising a biocompatible polymer having a disulfide bond between biocompatible polymers having a weight average molecular weight of 1,000 to 9,000. 重量平均分子量が1000〜90000であり、少なくとも一方の分子末端にチオール基を有する生体適合性重合体を含有してなる生体適合性医療用材料。   A biocompatible medical material comprising a biocompatible polymer having a weight average molecular weight of 1,000 to 9,000 and having a thiol group at at least one molecular terminal.
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