JP6755012B2 - コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 - Google Patents
コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6755012B2 JP6755012B2 JP2016156299A JP2016156299A JP6755012B2 JP 6755012 B2 JP6755012 B2 JP 6755012B2 JP 2016156299 A JP2016156299 A JP 2016156299A JP 2016156299 A JP2016156299 A JP 2016156299A JP 6755012 B2 JP6755012 B2 JP 6755012B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- adjuvant
- composition
- glycyrrhizin
- antigen
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims description 139
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 138
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 26
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 78
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 78
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 76
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 69
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 67
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 67
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 claims description 66
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical group C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims description 57
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 51
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 claims description 25
- 229950000501 gabexate Drugs 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 18
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YKGYIDJEEQRWQH-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(diaminomethylideneamino)-1-oxohexoxy]benzoic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCN=C(N)N)C=C1 YKGYIDJEEQRWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 claims 8
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 claims 8
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 claims 8
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 claims 8
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 53
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 53
- JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-azaniumyl-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-carboxylatobutanoyl]amino]-6-azaniumy Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N sivelestat Chemical compound C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O BTGNGJJLZOIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229950009343 sivelestat Drugs 0.000 description 19
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 15
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N [4-[6-[amino(azaniumylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxycarbonylphenyl]-(diaminomethylidene)azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=CC(N=C([NH3+])N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C([NH3+])=N)C2=C1 SRXKIZXIRHMPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- DNTNDFLIKUKKOC-UHFFFAOYSA-N gabexate methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCN=C(N)[NH3+])C=C1 DNTNDFLIKUKKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 11
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 10
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 10
- 108091005434 innate immune receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 1,2-di-(9Z-octadecenoyl)glycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 5
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 5
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N Monoammonium glycyrrhizinate Chemical compound N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ILRKKHJEINIICQ-OOFFSTKBSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 4
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIRLPEMNFBJPIT-UHFFFAOYSA-N odn 2395 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 UIRLPEMNFBJPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 3
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- 102100040606 Dermatan-sulfate epimerase Human genes 0.000 description 2
- 101710127030 Dermatan-sulfate epimerase Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000058017 Enhancer of Zeste Homolog 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 102100028818 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L Human genes 0.000 description 2
- 108010084674 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein L Proteins 0.000 description 2
- 101710196274 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000979297 Homo sapiens Negative elongation factor A Proteins 0.000 description 2
- 101000643024 Homo sapiens Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023062 Negative elongation factor A Human genes 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710185775 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100035533 Stimulator of interferon genes protein Human genes 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 2
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 1
- WBJOKIMCMNCILB-ZICUSWQYSA-N (2r,4as,6ar,6as,6br,10s,12as,14bs)-10-hydroxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,14b-dodecahydro-1h-picene-2-carboxylic acid;2-aminoacetic acid;(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.SC[C@H](N)C(O)=O.C([C@@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C WBJOKIMCMNCILB-ZICUSWQYSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000952099 Homo sapiens Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000808753 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N L-cysteine hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.SC[C@H](N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100260702 Mus musculus Tinagl1 gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241001600434 Plectroglyphidodon lacrymatus Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 102100038467 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 101150088826 arg1 gene Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N c-GMP-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000530 carbenoxolone Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N cyclic di-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- QIFGMZZTJRULMA-XLPZGREQSA-N gamma-D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O QIFGMZZTJRULMA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003312 immunocapture Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AZEZEAABTDXEHR-UHFFFAOYSA-M sodium;1,6,6-trimethyl-10,11-dioxo-8,9-dihydro-7h-naphtho[1,2-g][1]benzofuran-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(C(CCC3)(C)C)C3=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(S([O-])(=O)=O)=C2C AZEZEAABTDXEHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本発明は、コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物に関する。
がんや感染症などに対する免疫療法において、疾患の予防または治療に十分な免疫応答を得るには、抗原とともにアジュバントを用いる必要がある。現在、がんワクチンの臨床試験のほとんどで、不完全フロイントアジュバントであるMontanide ISA51VGが使用されている。しかしながら、多くのがん患者が免疫抑制状態にあり、その効果は十分でない。また、近年、Toll様受容体（TLR）など自然免疫レセプターのアゴニストがアジュバントとして開発されているが、免疫増強作用とともに強い炎症反応を伴うため、臨床応用は限定的である。それゆえ、新規なアジュバント、コアジュバント、免疫調節剤が望まれている。
Vasilakos JP, Tomai MA. The use of Toll-like receptor 7/8 agonists as vaccine adjuvants. Expert Rev Vaccines. 2013 Jul;12(7):809-19
Baxevanis CN, Voutsas IF, Tsitsilonis OE. Toll-like receptor agonists: current status and future perspective on their utility as adjuvants in improving anticancer vaccination strategies. Immunotherapy. 2013 May;5(5):497-511
ある態様において、本発明は、HMGB1阻害剤を含むコアジュバント組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、抗原、アジュバントおよび前記コアジュバント組成物を含むワクチン組成物を提供する。
本明細書において「アジュバント」とは、抗原に対する免疫応答を増強する効果を有する物質を意味する。本明細書における「コアジュバント組成物」なる用語は、アジュバントの効果を増強する組成物を意味する。本明細書において、アジュバント効果または活性とは、抗原に対する免疫応答を増強する効果または活性を意味し、コアジュバント効果または活性とは、アジュバントの効果を増強する効果または活性を意味する。コアジュバント組成物は、アジュバントの効果を増強することにより、免疫応答の増強に寄与する。
HMGB1（High Mobility Group Box 1）は、樹状細胞やマクロファージなどの免疫細胞から分泌され、また損傷細胞から受動的に放出される、約30 kDaの核タンパク質である。HMGB1は、Toll様受容体（TLR）2/4やRAGEを介して炎症や自然免疫を誘導することが知られている。本明細書において、HMGB1阻害剤には、HMGB1とその受容体との結合を阻害する物質（例えば、HMGB1またはその受容体に結合して、HMGB1と受容体との結合を阻害する物質）およびHMGB1の発現および／または放出を抑制する物質（例えばLPS等の刺激により誘導されるサイトカイン産生の抑制を介して、あるいは直接的に、HMGB1の発現および／または放出を抑制する物質）が含まれる。HMGB1阻害剤としては、グリチルリチン（glycyrrhizin）（グリチルリチン酸（glycyrrhizic acid）とも称される）、カルベノキソロン（carbenoxolone）、タンシノンIIAスルホン酸エステル（tanshinone IIA sodium sulfonate）、エピガロカテキン-3-ガラート（epigallocatechin-3-gallate）、ケルセチン（quercetin）、リコピン（lycopene）、ガベキサート（gabexate）、ナファモスタット（nafamostat）、シベレスタット（sivelestat）、シンバスタチン（simvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）およびメトトレキサート（methotrexate）もしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物が例示される。
医薬上許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等を含む）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、N-メチル-D-グルカミン等）の塩、酸付加物塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸（メシル酸）塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩を含む）が挙げられる。本明細書における水和物には、かかる医薬上許容される塩の水和物も含まれる。
好ましくは、HMGB1阻害剤は、グリチルリチン、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される。より好ましくは、HMGB1阻害剤は、グリチルリチン酸一アンモニウム（monoammonium glycyrrhizinate）、グリチルリチン酸二カリウム（dipotassium glycyrrhizinate）、ガベキサートメシル酸塩（gabexate mesilate）、ナファモスタットメシル酸塩（nafamostat mesilate）およびシベレスタットナトリウム水和物（sivelestat sodium hydrate）からなる群から選択される。ある態様において、HMGB1阻害剤は、グリチルリチン酸一アンモニウム、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される。
コアジュバント組成物は、アジュバントとともに用いられる。好ましい態様において、コアジュバント組成物は、抗原およびアジュバントとともに用いられる。
アジュバントは、限定はされないが、自然免疫を活性化する物質である。アジュバントは、好ましくは自然免疫レセプターのアゴニストである。自然免疫レセプターアゴニストとしては、TLRアゴニスト（例えば、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR9アゴニスト）、RLR（retinoic acid-inducible gene I (RIG-1)-like receptors）アゴニスト、STING（stimulator of Interferon genes）アゴニスト、NLR（nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors）アゴニスト、CLR（C-type lectin receptors）アゴニストなどが例示される。TLRアゴニストとしては、例えば、リポペプチド、Poly IC RNA、イミキモド、レシキモド、モノホスホリルリピドA (MPL)、CpG-ODNなどが挙げられる。RLRアゴニストとしては、pppRNA、Poly IC RNAなど、STINGアゴニストとしてはcGAMP、c-di-AMP、c-di-GMPなど、NLRアゴニストとしてはiE-DAP、FK565、MDP、ムラブチドなど、CLRアゴニストとしてはベータグルカン、トレハロース６、６’-ジミコレートなどが挙げられる。アジュバントは、好ましくはTLRアゴニストであり、より好ましくはTLR4アゴニスト、TLR7アゴニストまたはTLR9アゴニストであり、さらにより好ましくはイミキモド、レシキモド、MPLまたはCpG-ODNである。ある態様において、アジュバントは、イミキモド、MPLまたはCpG-ODNである。
コアジュバント組成物は、抗原および／またはアジュバントと、別の製剤に含まれていても、同じ製剤に含まれていてもよい。すなわち、コアジュバント組成物、抗原およびアジュバントがいずれも別の製剤に含まれていてもよく、コアジュバント組成物、抗原およびアジュバントから選択される２以上が一つの製剤に含まれていても良い。コアジュバント組成物、抗原およびアジュバントから選択される２以上が一つの製剤に含まれる場合としては、（１）抗原とアジュバントが同じ製剤に含まれ、コアジュバント組成物が別の製剤に含まれる場合、（２）抗原とコアジュバント組成物が同じ製剤に含まれ、アジュバントが別の製剤に含まれる場合、（３）アジュバントとコアジュバント組成物が同じ製剤に含まれ、抗原が別の製剤に含まれる場合、および（４）抗原、アジュバントおよびコアジュバント組成物が同じ製剤に含まれる場合、がある。本明細書における「コアジュバント組成物」なる用語は、抗原および／またはアジュバントと同じ製剤に含まれる組成物も、別の製剤に含まれる組成物も包含する。
コアジュバント組成物が抗原および／またはアジュバントと別の製剤に含まれる場合、それぞれの製剤を別々に投与してもよく、使用前に混合して投与してもよい。
コアジュバント組成物は、抗原および／またはアジュバントと、同じ投与部位に投与しても別の投与部位に投与してもよく、また、同じ投与経路で投与しても別の投与経路で投与してもよい。投与経路としては、経口投与、および静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経皮投与、腹腔内投与、経鼻投与などの非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、（１）抗原、アジュバントおよびコアジュバント組成物を経皮投与する、（２）抗原、アジュバントおよびコアジュバント組成物を皮下投与する、（３）抗原およびコアジュバント組成物を皮下投与し、アジュバントを経皮投与する、（４）抗原およびアジュバントを皮下投与し、コアジュバント組成物を静脈内投与する、（５）抗原およびアジュバントを皮下投与し、コアジュバント組成物を経口投与する、などが考えられる。例えば、経皮投与は軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などの塗布により、皮下投与および静脈内投与は注射により、行うことができる。コアジュバント組成物は、抗原および／またはアジュバントと、同時に投与してもよく、別の時点で投与してもよい。
ある態様において、コアジュバント組成物は、抗原またはアジュバントとは別の投与部位に投与される。
ある態様において、コアジュバント組成物は、抗原またはアジュバントとは別の投与経路で投与される。
ある態様において、コアジュバント組成物は、抗原またはアジュバントとは別の時点で投与される。
コアジュバント組成物が抗原および／またはアジュバントと別の製剤に含まれる場合、各製剤は別々に提供してもよく、２以上の製剤をまとめてキットとして提供してもよい。一例として、抗原、アジュバントおよびコアジュバント組成物をそれぞれ含む製剤を含むキットが挙げられる。
コアジュバント組成物の投与量は、HMGB1阻害剤の種類、併用される抗原またはアジュバント、剤形、投与方法などにより適宜調節される。コアジュバント組成物に含まれるHMGB1阻害剤が臨床応用されている場合、その臨床用量を参考に決定することもできる。
コアジュバント組成物の剤形としては、液状、粉末状（凍結乾燥粉末、乾燥粉末）、カプセル状、錠剤などが例示されるが、これらに限定されない。
コアジュバント組成物は、HMGB1阻害剤に加えて、医薬上許容される担体を含んでもよい。医薬上許容される担体としては、水、緩衝液、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。さらに、抗酸化剤、保存剤、安定剤、等張化剤、緩衝剤、溶解補助剤などの添加剤を含むことができる。
コアジュバント組成物として、市販されているHMGB1阻害剤を含む製剤を用いても良い。
コアジュバント組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、トリ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ）、例えば家畜、ペット、および野生動物に用いることができる。
コアジュバント組成物は、免疫応答の誘導を介する、疾患の治療または予防に用いることができる。疾患としては、感染症、がん、アレルギー疾患、自己免疫疾患、神経疾患、循環器疾患などが例示されるが、これらに限定されない。
感染症としては、ウイルス、真菌、細菌などの病原体による感染症が例示される。ウイルスとしては、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＲＳウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、日本脳炎ウイルス、水痘ウイルス、アデノウイルス、狂犬病ウイルス、黄熱病ウイルスなどが例示される。細菌としては、ジフテリア菌、破傷風菌、百日咳菌、インフルエンザ菌、結核菌、肺炎球菌、ヘリコバクター・ピロリ、炭疽菌、腸チフス菌、髄膜炎菌、赤痢菌、コレラ菌などが挙げられる。真菌としては、カンジダ真菌、ヒストプラズマ真菌、クリプトコッカス真菌、アスペルギルス真菌などが例示される。
がんとしては、白血病、リンパ腫、メラノーマ、肺癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、膵臓癌、腎臓癌、乳癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、骨腫瘍、脳腫瘍、甲状腺癌などが例示される。
アレルギー疾患としては、花粉、イエダニ、動物由来抗原などに対するアレルギー、気管支喘息などが例示される。自己免疫疾患としては、糖尿病、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデスなどが例示される。神経疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病などが例示される。循環器疾患としては、動脈硬化症、高血圧症などが例示される。コアジュバント組成物は、疾患関連抗原としては、インスリン、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）、アセチルコリン受容体、アミロイドβ、αシヌクレイン、プリオン、アンジオテンシンIおよびII、ApoB100、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）などが挙げられる。
ある態様において、コアジュバント組成物は、ワクチンと併用される。ワクチンは、例えば、感染症、がん、アレルギー疾患、自己免疫疾患、神経疾患、循環器疾患などの疾患の治療または予防を目的とするワクチンである。ある態様において、ワクチンは、感染症またはがんに対するワクチンである。
ある態様において、感染症に対するワクチンは、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＲＳウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ポリオウイルス、ロタウイルス、日本脳炎ウイルス、水痘ウイルス、アデノウイルス、狂犬病ウイルス、黄熱病ウイルスなどのウイルス；ジフテリア菌、破傷風菌、百日咳菌、インフルエンザ菌、結核菌、肺炎球菌、ヘリコバクター・ピロリ、炭疽菌、腸チフス菌、髄膜炎菌、赤痢菌、コレラ菌などの細菌；またはカンジダ真菌、ヒストプラズマ真菌、クリプトコッカス真菌、アスペルギルス真菌などの真菌に由来する抗原を含む。
ある態様において、がんに対するワクチン（本明細書中、がんワクチンとも記載する）は、がん抗原タンパク質、前記タンパク質由来のペプチド（本明細書中、がん抗原ペプチドとも記載する）、またはこれらをコードする核酸を含む。がん抗原タンパク質としては、ＰＳＡ（Prostate-specific antigen）、ＰＳＭＡ（Prostate-specific membrane antigen）、ＰＴＨ−ｒＰ（Parathyroid hormone-related protein）、ＳＡＲＴ２（Squamous cell carcinoma antigen recognized by T cells 2）、ＳＡＲＴ３（Squamous cell carcinoma antigen recognized by T cells 3）、ＣｙｐＢ（Cyclophilin B）、ＬＣＫ（LCK proto-oncogene, Src family tyrosine kinase）、ＥＧＦＲ（Epidermal growth factor receptor）、ＥＺＨ２（Enhancer of zeste homolog 2）、ＵＢＥ２Ｖ（Ubiquitin-conjugating enzyme E2 variant 1）、ＷＨＳＣ２（Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 2）、ＨＮＲＰＬ（Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L）、ＷＴ−１（Wilms tumor suppressor gene 1）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ（Human EGFR related 2）、ＭＡＧＥ（Melanoma-associated Antigen）などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、がんワクチンは、がん抗原ペプチドを含む。
別の態様において、ワクチンは、花粉、イエダニ、動物由来抗原などのアレルギー抗原、インスリン、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）、アセチルコリン受容体、アミロイドβ、αシヌクレイン、プリオン、アンジオテンシンIおよびII、ApoB100、コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）などの疾患関連抗原を含む。
ある態様において、コアジュバント組成物は、細胞免疫療法において用いられる。細胞免疫療法としては、がん患者から採取した末梢血単核細胞からインビトロでがん反応性細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）を誘導して患者の体内に戻す養子免疫療法、がん患者から採取した末梢血単核細胞からインビトロでがん抗原ペプチドを提示する樹状細胞を誘導して患者の体内に戻す樹状細胞療法が例示される。コアジュバント組成物は、インビトロでのＣＴＬまたは樹状細胞の誘導を改善しうる。
コアジュバント組成物は、疾患の治療または予防のみならず、アジュバントの効果増強が望まれるあらゆる操作において使用することができる。例えば、ある態様において、コアジュバント組成物は、抗体または抗血清の製造に用いられる。抗原およびアジュバントとともにコアジュバント組成物を用いて動物を免疫することで、効果的に抗体を誘導することができる。免疫動物の血清は抗血清として使用することができ、また、免疫動物のリンパ球を用いてモノクローナル抗体を作成することもできる。
ある態様において、本発明は、抗原、アジュバント、およびコアジュバント組成物を含むワクチン組成物を提供する。
抗原は、免疫応答を誘導するものであればよく、タンパク質、ペプチド、核酸、脂質などが挙げられるが、これらに限定されない。抗原としては、上記のワクチンについて記載の抗原が例示される。アジュバントはコアジュバント組成物と併用されるアジュバントについて記載のとおりである。
ある態様において、本願のコアジュバント組成物およびワクチン組成物は、両親媒性物質、具体的には、炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質を含まず、および／または、前記両親媒性物質と併用されない。
ある態様において、コアジュバント組成物に含まれるHMGB1阻害剤は、グリチルリチンもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物ではない。ある態様において、HMGB1阻害剤は、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される。さらなる態様において、HMGB1阻害剤は、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される。
本開示は、例えば、以下を提供する。
１．HMGB1阻害剤を含む、コアジュバント組成物。
２．HMGB1阻害剤が、グリチルリチン、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される、前記１に記載の組成物。
３．HMGB1阻害剤が、グリチルリチン酸一アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される、前記１または２に記載の組成物。
４．自然免疫レセプターアゴニストと併用される、前記１〜３のいずれかに記載の組成物。
５．自然免疫レセプターアゴニストが、TLRアゴニスト、RLRアゴニスト、STINGアゴニスト、NLRアゴニストまたはCLRアゴニストである、前記１〜４のいずれかに記載の組成物。
６．自然免疫レセプターアゴニストがTLRアゴニストである、前記５に記載の組成物。
７．TLRアゴニストがイミキモド、レシキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNからなる群から選択される、前記６に記載の組成物。
８．TLRアゴニストがイミキモドまたはレシキモドである、前記７に記載の組成物。
９．アジュバントと別の製剤に含まれる、前記１〜８のいずれかに記載の組成物。
１０．抗原と別の製剤に含まれる、前記１〜９のいずれかに記載の組成物。
１１．アジュバントと別の投与経路で投与される、前記１〜１０のいずれかに記載の組成物。
１２．抗原と別の投与経路で投与される、前記１〜１１のいずれかに記載の組成物。
１３．アジュバントと別の投与部位に投与される、前記１〜１２のいずれかに記載の組成物。
１４．抗原と別の投与部位に投与される、前記１〜１３のいずれかに記載の組成物。
１５．ワクチンと併用される、前記１〜１４のいずれかに記載の組成物。
１６．ワクチンががんワクチンである、前記１５に記載の組成物。
１７．ワクチンががん抗原ペプチドを含む、前記１６に記載の組成物。
１８．細胞免疫療法において用いられる、前記１〜１０のいずれかに記載の組成物。
１９．HMGB1阻害剤が、グリチルリチンもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物ではない、前記１〜１８のいずれかに記載の組成物。
２０．HMGB1阻害剤が、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される、前記１〜１９のいずれかに記載の組成物。
２１．HMGB1阻害剤が、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される、前記１〜２０のいずれかに記載の組成物。
２２．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質を含まない、前記１〜２１のいずれかに記載の組成物。
２３．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質と併用されない、前記１〜２２のいずれかに記載の組成物。
１．HMGB1阻害剤を含む、コアジュバント組成物。
２．HMGB1阻害剤が、グリチルリチン、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される、前記１に記載の組成物。
３．HMGB1阻害剤が、グリチルリチン酸一アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される、前記１または２に記載の組成物。
４．自然免疫レセプターアゴニストと併用される、前記１〜３のいずれかに記載の組成物。
５．自然免疫レセプターアゴニストが、TLRアゴニスト、RLRアゴニスト、STINGアゴニスト、NLRアゴニストまたはCLRアゴニストである、前記１〜４のいずれかに記載の組成物。
６．自然免疫レセプターアゴニストがTLRアゴニストである、前記５に記載の組成物。
７．TLRアゴニストがイミキモド、レシキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNからなる群から選択される、前記６に記載の組成物。
８．TLRアゴニストがイミキモドまたはレシキモドである、前記７に記載の組成物。
９．アジュバントと別の製剤に含まれる、前記１〜８のいずれかに記載の組成物。
１０．抗原と別の製剤に含まれる、前記１〜９のいずれかに記載の組成物。
１１．アジュバントと別の投与経路で投与される、前記１〜１０のいずれかに記載の組成物。
１２．抗原と別の投与経路で投与される、前記１〜１１のいずれかに記載の組成物。
１３．アジュバントと別の投与部位に投与される、前記１〜１２のいずれかに記載の組成物。
１４．抗原と別の投与部位に投与される、前記１〜１３のいずれかに記載の組成物。
１５．ワクチンと併用される、前記１〜１４のいずれかに記載の組成物。
１６．ワクチンががんワクチンである、前記１５に記載の組成物。
１７．ワクチンががん抗原ペプチドを含む、前記１６に記載の組成物。
１８．細胞免疫療法において用いられる、前記１〜１０のいずれかに記載の組成物。
１９．HMGB1阻害剤が、グリチルリチンもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物ではない、前記１〜１８のいずれかに記載の組成物。
２０．HMGB1阻害剤が、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される、前記１〜１９のいずれかに記載の組成物。
２１．HMGB1阻害剤が、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される、前記１〜２０のいずれかに記載の組成物。
２２．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質を含まない、前記１〜２１のいずれかに記載の組成物。
２３．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質と併用されない、前記１〜２２のいずれかに記載の組成物。
本開示はさらに、例えば、以下を提供する。
１’．抗原、アジュバント、および前記１に記載のコアジュバント組成物を含む、ワクチン組成物。
２’．コアジュバント組成物が、グリチルリチン、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択されるHMGB1阻害剤を含む、前記１’に記載のワクチン組成物。
３’．コアジュバント組成物が、グリチルリチン酸一アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択されるHMGB1阻害剤を含む、前記１’または２’に記載のワクチン組成物。
４’．アジュバントが自然免疫レセプターアゴニストである、前記１’〜３’のいずれかに記載の組成物。
５’．自然免疫レセプターアゴニストが、TLRアゴニスト、RLRアゴニスト、STINGアゴニスト、NLRアゴニストまたはCLRアゴニストである、前記１’〜４’のいずれかに記載の組成物。
６’．自然免疫レセプターアゴニストがTLRアゴニストである、前記５’に記載の組成物。
７’．TLRアゴニストがイミキモド、レシキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNからなる群から選択される、前記６’に記載の組成物。
８’．TLRアゴニストがイミキモドまたはレシキモドである、前記７’に記載の組成物。
９’．抗原ががん抗原ペプチドである、前記１’〜８’のいずれかに記載の組成物。
１０’．HMGB1阻害剤が、グリチルリチンもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物ではない、前記１’〜９’のいずれかに記載の組成物。
１１’．HMGB1阻害剤が、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される、前記１’〜１０’のいずれかに記載の組成物。
１２’．HMGB1阻害剤が、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される、前記１’〜１１’のいずれかに記載の組成物。
１３’．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質を含まない、前記１’〜１２’のいずれかに記載の組成物。
１４’．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質と併用されない、前記１’〜１３’のいずれかに記載の組成物。
１’．抗原、アジュバント、および前記１に記載のコアジュバント組成物を含む、ワクチン組成物。
２’．コアジュバント組成物が、グリチルリチン、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択されるHMGB1阻害剤を含む、前記１’に記載のワクチン組成物。
３’．コアジュバント組成物が、グリチルリチン酸一アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択されるHMGB1阻害剤を含む、前記１’または２’に記載のワクチン組成物。
４’．アジュバントが自然免疫レセプターアゴニストである、前記１’〜３’のいずれかに記載の組成物。
５’．自然免疫レセプターアゴニストが、TLRアゴニスト、RLRアゴニスト、STINGアゴニスト、NLRアゴニストまたはCLRアゴニストである、前記１’〜４’のいずれかに記載の組成物。
６’．自然免疫レセプターアゴニストがTLRアゴニストである、前記５’に記載の組成物。
７’．TLRアゴニストがイミキモド、レシキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNからなる群から選択される、前記６’に記載の組成物。
８’．TLRアゴニストがイミキモドまたはレシキモドである、前記７’に記載の組成物。
９’．抗原ががん抗原ペプチドである、前記１’〜８’のいずれかに記載の組成物。
１０’．HMGB1阻害剤が、グリチルリチンもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物ではない、前記１’〜９’のいずれかに記載の組成物。
１１’．HMGB1阻害剤が、ガベキサート、ナファモスタットおよびシベレスタットもしくはその医薬上許容される塩、またはこれらの水和物からなる群から選択される、前記１’〜１０’のいずれかに記載の組成物。
１２’．HMGB1阻害剤が、ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物からなる群から選択される、前記１’〜１１’のいずれかに記載の組成物。
１３’．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質を含まない、前記１’〜１２’のいずれかに記載の組成物。
１４’．炭素数１０〜１２のホスファチジルコリン、炭素数１２〜１８のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数１６〜１８のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群から選択される両親媒性物質と併用されない、前記１’〜１３’のいずれかに記載の組成物。
本開示はさらに、例えば、以下を提供する。
１’’．アジュバントの効果を増強する方法であって、HMGB1阻害剤を対象に投与することを含む方法。
２’’．免疫応答を増強する方法であって、HMGB1阻害剤をアジュバントともに対象に投与することを含む方法。
３’’．アジュバントの効果の増強に使用するための、HMGB1阻害剤。
４’’．免疫応答の増強に使用するための、アジュバントと併用される、HMGB1阻害剤。
５’’．コアジュバント組成物の製造のための、HMGB1阻害剤の使用。
１’’．アジュバントの効果を増強する方法であって、HMGB1阻害剤を対象に投与することを含む方法。
２’’．免疫応答を増強する方法であって、HMGB1阻害剤をアジュバントともに対象に投与することを含む方法。
３’’．アジュバントの効果の増強に使用するための、HMGB1阻害剤。
４’’．免疫応答の増強に使用するための、アジュバントと併用される、HMGB1阻害剤。
５’’．コアジュバント組成物の製造のための、HMGB1阻害剤の使用。
１．方法
マウスおよび腫瘍細胞
8-12週齢の雌C57BL/6J (B6) マウス（CLEA Japan (Tokyo, Japan))を全ての実験で使用した。OT-I T細胞受容体トランスジェニックマウスは、Taconic (Hudson, NY) より入手た。E.G7-OVA (本明細書中、E.G7とも記載する) はATCC (Manassas, VA)より入手し、高グルコースRPMI1640（50μM 2-メルカプトエタノール (2-ME)、0.4 mg/mL G418および10% ウシ胎児血清 (FBS; TRACE Scientific, Melbourne, Australia)含有）で維持した。EL-4はJCRB Cell Bank (Osaka, Japan)より入手し、10% FBS含有RPMI1640（2-MEおよびG418不含、通常濃度のグルコース）で維持した。
マウスおよび腫瘍細胞
8-12週齢の雌C57BL/6J (B6) マウス（CLEA Japan (Tokyo, Japan))を全ての実験で使用した。OT-I T細胞受容体トランスジェニックマウスは、Taconic (Hudson, NY) より入手た。E.G7-OVA (本明細書中、E.G7とも記載する) はATCC (Manassas, VA)より入手し、高グルコースRPMI1640（50μM 2-メルカプトエタノール (2-ME)、0.4 mg/mL G418および10% ウシ胎児血清 (FBS; TRACE Scientific, Melbourne, Australia)含有）で維持した。EL-4はJCRB Cell Bank (Osaka, Japan)より入手し、10% FBS含有RPMI1640（2-MEおよびG418不含、通常濃度のグルコース）で維持した。
試薬
オボアルブミン由来のH-2Kb拘束性CTLエピトープペプチドであるSIINFEKL (OVA257-264)（配列番号１）は、American Peptide (Sunnyvale, CA)より購入した。グリチルリチン (Neo-Minophagen C, Eisai, Tokyo, Japan、成分：グリチルリチン酸一アンモニウム、グリシン、L-システイン塩酸塩水和物)、ガベキサートメシル酸塩 (Reminaron, Alfresa, Osaka, Japan)、ナファモスタットメシル酸塩 (Nafamostat, Shionogi, Osaka, Japan)、およびシベレスタットナトリウム水和物 (Elaspol, Ono Pharmaceutical, Osaka, Japan)をHMGB1阻害剤として使用した。5%イミキモド含有ベセルナクリーム(Mochida Pharmaceuticals, Tokyo, Japan)、CpG-ODN (ODN2395) (InvivoGen, San Diego, CA)、モノホスホリルリピドA (MPL) (InvivoGen) 、およびMontanide ISA51VG (Seppic, Paris, France)をアジュバントとして使用した。
オボアルブミン由来のH-2Kb拘束性CTLエピトープペプチドであるSIINFEKL (OVA257-264)（配列番号１）は、American Peptide (Sunnyvale, CA)より購入した。グリチルリチン (Neo-Minophagen C, Eisai, Tokyo, Japan、成分：グリチルリチン酸一アンモニウム、グリシン、L-システイン塩酸塩水和物)、ガベキサートメシル酸塩 (Reminaron, Alfresa, Osaka, Japan)、ナファモスタットメシル酸塩 (Nafamostat, Shionogi, Osaka, Japan)、およびシベレスタットナトリウム水和物 (Elaspol, Ono Pharmaceutical, Osaka, Japan)をHMGB1阻害剤として使用した。5%イミキモド含有ベセルナクリーム(Mochida Pharmaceuticals, Tokyo, Japan)、CpG-ODN (ODN2395) (InvivoGen, San Diego, CA)、モノホスホリルリピドA (MPL) (InvivoGen) 、およびMontanide ISA51VG (Seppic, Paris, France)をアジュバントとして使用した。
免疫化プロトコール
免疫の1〜3日前に、B6マウスの背側皮膚の毛を剃った。5%イミキモド (ベセルナクリーム; 約25 mg/匹) を、麻酔下でマウス背側皮膚に局所的に塗布した。30分後、OVA257-264を含む抗原溶液 (CFSE増殖アッセイでは0.3μg、その他のアッセイでは5μg)を、グリチルリチン(20μg/匹)または他のHMGB1阻害剤(200μg/匹)とともに、全量0.1 mLで同じ領域に皮下注射した。
免疫の1〜3日前に、B6マウスの背側皮膚の毛を剃った。5%イミキモド (ベセルナクリーム; 約25 mg/匹) を、麻酔下でマウス背側皮膚に局所的に塗布した。30分後、OVA257-264を含む抗原溶液 (CFSE増殖アッセイでは0.3μg、その他のアッセイでは5μg)を、グリチルリチン(20μg/匹)または他のHMGB1阻害剤(200μg/匹)とともに、全量0.1 mLで同じ領域に皮下注射した。
CFSE増殖アッセイ
抗原誘発T細胞増殖は、OT-I細胞のトランスフェクションにより評価した。OT-Iマウスの脾臓細胞を、5μMのCSFE (5- or 6-(N-Succinimidyloxycarbonyl) fluorescein 3',6'-diacetate) (Molecular Probes, Eugene, OR)と37℃で15分間インキュベートして標識した。細胞を2回洗浄した後、3 x 106 細胞 (0.2 mL) を各B6マウスの静脈内へ注入した(3-4マウス/群)。注入の1日後、OT-I細胞注入B6マウスを、OVA257-264と各種アジュバントおよびHMGB1阻害剤とで免疫した。イミキモドは前記のとおり投与し、他のアジュバント（100μg/匹 CpG-ODN (ODN2395)、2μg/匹 MPL、50μL/匹 Montanide ISA51VG）は抗原ペプチドと共に、全量0.1 mLで皮下注射した。ワクチン投与の3日後、ワクチン投与したB6マウス由来の脾臓細胞を回収し、抗マウスCD8a-PerCP/Cy5.5 (BioLegend, San Diego, CA)で染色し、OT-I CD8 T細胞の増殖をFACS CantoII system (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)により解析した。
抗原誘発T細胞増殖は、OT-I細胞のトランスフェクションにより評価した。OT-Iマウスの脾臓細胞を、5μMのCSFE (5- or 6-(N-Succinimidyloxycarbonyl) fluorescein 3',6'-diacetate) (Molecular Probes, Eugene, OR)と37℃で15分間インキュベートして標識した。細胞を2回洗浄した後、3 x 106 細胞 (0.2 mL) を各B6マウスの静脈内へ注入した(3-4マウス/群)。注入の1日後、OT-I細胞注入B6マウスを、OVA257-264と各種アジュバントおよびHMGB1阻害剤とで免疫した。イミキモドは前記のとおり投与し、他のアジュバント（100μg/匹 CpG-ODN (ODN2395)、2μg/匹 MPL、50μL/匹 Montanide ISA51VG）は抗原ペプチドと共に、全量0.1 mLで皮下注射した。ワクチン投与の3日後、ワクチン投与したB6マウス由来の脾臓細胞を回収し、抗マウスCD8a-PerCP/Cy5.5 (BioLegend, San Diego, CA)で染色し、OT-I CD8 T細胞の増殖をFACS CantoII system (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)により解析した。
ELISPOTアッセイ
CTL応答は、IFN-γ ELISPOTアッセイにより評価した。各処理群につき5匹のマウスを、1週間隔で2回免疫した。ワクチン投与したB6マウスから、最終ワクチン投与の1週間後に脾臓細胞を回収し、RBC溶解バッファーに再懸濁し、次いで107 細胞/mLにてX-VIVO 15 (Lonza, Walkersville, MD) （10 mM HEPES、2 mM GlutaMax、および0.05 mM 2-ME含有）に再懸濁した。106 細胞の脾臓細胞 (0.1 mL)を、抗マウスIFN-γ抗体 (AN18) (Mabtech, Nacka Strand, Sweden)でコートした96ウェルプレート (Multi-Screen Filter Plate (MSHAS4510)) (Merck Millipore, Darmstadt, Germany)に播種した。等量のX-VIVO 15（20μg/mL OVA257-264含有またはOVA257-264不含）を各ウェルに添加した。37℃で18時間インキュベートした後、プレートをビオチン結合抗マウスIFN-γ (R4-6A2) (Mabtech)と室温で2時間インキュベートし、その後、ExtrAvidin-Alkaline Phosphatase (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)と室温で1時間インキュベートした。IFN-γスポットは、SIGMAFAST BCIP/NBT (Sigma-Aldrich)で可視化した。ELISPOTプレートは、ImmunoCapture version 6. 4 (Cellular Technology, Ltd., Shaker Heights, OH)により解析した。
CTL応答は、IFN-γ ELISPOTアッセイにより評価した。各処理群につき5匹のマウスを、1週間隔で2回免疫した。ワクチン投与したB6マウスから、最終ワクチン投与の1週間後に脾臓細胞を回収し、RBC溶解バッファーに再懸濁し、次いで107 細胞/mLにてX-VIVO 15 (Lonza, Walkersville, MD) （10 mM HEPES、2 mM GlutaMax、および0.05 mM 2-ME含有）に再懸濁した。106 細胞の脾臓細胞 (0.1 mL)を、抗マウスIFN-γ抗体 (AN18) (Mabtech, Nacka Strand, Sweden)でコートした96ウェルプレート (Multi-Screen Filter Plate (MSHAS4510)) (Merck Millipore, Darmstadt, Germany)に播種した。等量のX-VIVO 15（20μg/mL OVA257-264含有またはOVA257-264不含）を各ウェルに添加した。37℃で18時間インキュベートした後、プレートをビオチン結合抗マウスIFN-γ (R4-6A2) (Mabtech)と室温で2時間インキュベートし、その後、ExtrAvidin-Alkaline Phosphatase (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)と室温で1時間インキュベートした。IFN-γスポットは、SIGMAFAST BCIP/NBT (Sigma-Aldrich)で可視化した。ELISPOTプレートは、ImmunoCapture version 6. 4 (Cellular Technology, Ltd., Shaker Heights, OH)により解析した。
移植腫瘍に対する治療用ワクチンモデル
E.G7 細胞 (1 x 106 細胞、0.1 mL中) を剃毛したB6マウスの左背側皮膚に皮下注射した。腫瘍塊が直径7-8 mmに達した時にワクチン投与を開始した。イミキモド塗布処理をした後、OVA257-264 (5μg)をグリチルリチンとともに全量0.1 mLでマウス背側皮膚に皮下投与した。ワクチン投与は1週間隔で3回行った。腫瘍の増殖は2日または3日毎に測定した。腫瘍サイズは以下のように表した：腫瘍サイズ (mm2) = 長径 (mm) x 短径 (mm)。
E.G7 細胞 (1 x 106 細胞、0.1 mL中) を剃毛したB6マウスの左背側皮膚に皮下注射した。腫瘍塊が直径7-8 mmに達した時にワクチン投与を開始した。イミキモド塗布処理をした後、OVA257-264 (5μg)をグリチルリチンとともに全量0.1 mLでマウス背側皮膚に皮下投与した。ワクチン投与は1週間隔で3回行った。腫瘍の増殖は2日または3日毎に測定した。腫瘍サイズは以下のように表した：腫瘍サイズ (mm2) = 長径 (mm) x 短径 (mm)。
リアルタイムPCR
各種免疫関連遺伝子のレベルをリアルタイムPCRにより測定した。ワクチン投与部位の皮膚 (10 mm x 15 mm) および脾臓標本を、ワクチン投与の6、12、および24時間後にマウスから得た。これら標本をRNAlater (Ambion, Austin, TX)に浸漬し、4℃で保存した。RNAの抽出および精製は、RNeasy Plus Universal Mini KitをTissueRuptorシステム (Qiagen, Hilden, Germany) とともに製造元の推奨にしたがい使用して行った。cDNAは、500 ngのトータルRNAからReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover (Toyobo, Osaka, Japan)を用いて合成した。リアルタイムPCRは、THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix (Toyobo) を用いてStepOnePlus (Applied Biosciences, Foster City, CA)で行った。
各種免疫関連遺伝子のレベルをリアルタイムPCRにより測定した。ワクチン投与部位の皮膚 (10 mm x 15 mm) および脾臓標本を、ワクチン投与の6、12、および24時間後にマウスから得た。これら標本をRNAlater (Ambion, Austin, TX)に浸漬し、4℃で保存した。RNAの抽出および精製は、RNeasy Plus Universal Mini KitをTissueRuptorシステム (Qiagen, Hilden, Germany) とともに製造元の推奨にしたがい使用して行った。cDNAは、500 ngのトータルRNAからReverTra Ace qPCR RT Master Mix with gDNA Remover (Toyobo, Osaka, Japan)を用いて合成した。リアルタイムPCRは、THUNDERBIRD SYBR qPCR Mix (Toyobo) を用いてStepOnePlus (Applied Biosciences, Foster City, CA)で行った。
統計学的解析
統計学的解析は、JMP version 11 software (SAS Institute, Cary, NC)を用いて行った。
統計学的解析は、JMP version 11 software (SAS Institute, Cary, NC)を用いて行った。
２．結果
OT-I T細胞の抗原誘発増殖に対するグリチルリチンの効果
OT-Iマウス由来のCFSE標識脾臓細胞をB6マウスに移植し、1日後、アジュバントとしてTLR7アゴニストであるイミキモドを局所投与し、同じ領域にOVA257-264ペプチドとグリチルリチンとを混合して皮下注射した。OT-I CD8 T細胞の増殖を免疫の2日または3日後にFACS解析により評価した（図１）。本実験において、OVA257-264＋イミキモド投与群で大部分のOT-I CD8 T細胞の増殖が誘導され、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群と比較して全増殖細胞数に相違は見られなかった。一方、3回以上増殖した細胞の数を比較すると、グリチルリチンはOVA257-264およびイミキモドの免疫による効果を有意に増強した。このグリチルリチンの増強効果は、イミキモドを用いずにOVA257-264を免疫した群では観察されなかった。これらの結果は、グリチルリチンは、単独ではアジュバント効果を示さないが、コアジュバント効果を有することを示す。
OT-I T細胞の抗原誘発増殖に対するグリチルリチンの効果
OT-Iマウス由来のCFSE標識脾臓細胞をB6マウスに移植し、1日後、アジュバントとしてTLR7アゴニストであるイミキモドを局所投与し、同じ領域にOVA257-264ペプチドとグリチルリチンとを混合して皮下注射した。OT-I CD8 T細胞の増殖を免疫の2日または3日後にFACS解析により評価した（図１）。本実験において、OVA257-264＋イミキモド投与群で大部分のOT-I CD8 T細胞の増殖が誘導され、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群と比較して全増殖細胞数に相違は見られなかった。一方、3回以上増殖した細胞の数を比較すると、グリチルリチンはOVA257-264およびイミキモドの免疫による効果を有意に増強した。このグリチルリチンの増強効果は、イミキモドを用いずにOVA257-264を免疫した群では観察されなかった。これらの結果は、グリチルリチンは、単独ではアジュバント効果を示さないが、コアジュバント効果を有することを示す。
グリチルリチンがイミキモドとは異なるアジュバント系であるMPL、CpG-ODN (ODN2395)および不完全フロイントアジュバント(Montanide ISA51VG)において抗原誘発T細胞増殖を増強するかを調べた（図２）。MPLはTLR4アゴニスト、CpG-ODNはTLR9アゴニストである。不完全フロイントアジュバントは、抗原ペプチドとアジュバントとの混合物の油中水型エマルジョンから抗原ペプチドがゆっくりと放出される、抗原貯蔵システムの一種である。グリチルリチンの効果は、MPLおよびCpG-ODNでは観察されたが、不完全フロイントアジュバントでは観察されなかった。
HMGB1阻害剤のコアジュバント効果
グリチルリチンはHMGB1の選択的阻害剤である。それゆえ、次に、OVA257-264誘発T細胞増殖に対するグリチルリチンの効果が他のHMGB1阻害剤（ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物）で観察されるかを検討した。図３に示すように、ガベキサートメシル酸塩およびナファモスタットメシル酸塩はOVA257-264誘発OT-I CD8 T細胞増殖を有意に増強し、シベレスタットナトリウム水和物も、統計学的に有意ではないものの増強する傾向を示した。ガベキサートメシル酸塩およびナファモスタットメシル酸塩はセリンプロテアーゼ阻害活性を有し、シベレスタットナトリウム水和物は好中球エラスターゼ阻害活性を有するが、グリチルリチンはかかる活性を有さない。これらの結果は、グリチルリチンで観察された増強効果が他のHMGB1阻害剤でも観察されることを示す。
グリチルリチンはHMGB1の選択的阻害剤である。それゆえ、次に、OVA257-264誘発T細胞増殖に対するグリチルリチンの効果が他のHMGB1阻害剤（ガベキサートメシル酸塩、ナファモスタットメシル酸塩およびシベレスタットナトリウム水和物）で観察されるかを検討した。図３に示すように、ガベキサートメシル酸塩およびナファモスタットメシル酸塩はOVA257-264誘発OT-I CD8 T細胞増殖を有意に増強し、シベレスタットナトリウム水和物も、統計学的に有意ではないものの増強する傾向を示した。ガベキサートメシル酸塩およびナファモスタットメシル酸塩はセリンプロテアーゼ阻害活性を有し、シベレスタットナトリウム水和物は好中球エラスターゼ阻害活性を有するが、グリチルリチンはかかる活性を有さない。これらの結果は、グリチルリチンで観察された増強効果が他のHMGB1阻害剤でも観察されることを示す。
インビボでの抗原特異的CTL誘導に対するグリチルリチンの効果
B6マウスにおけるOVA257-264誘発CTL誘導をELISPOTアッセイにより解析した。B6マウスに、イミキモドの局所投与後、グリチルリチンと混合したOVA257-264または混合してないOVA257-264を皮下注射により1週間隔で2回投与して免疫した。最終免疫の1週間後に脾臓細胞を得て、インビトロでの抗原特異的T細胞の増殖は行わず、IFN-γ ELISPOTアッセイに供した。各マウスにおける、OVA257-264に応答するIFN-γ産生細胞の数を図４に示す。OVA257-264単独で免疫したマウスのIFN-γ産生細胞数の平均＋2SDより値が高かった場合に、応答が増強されたと判定し、全マウスに対する増強率を示した。増強されたマウスの割合は、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群においてのみ、OVA257-264単独投与群より有意に高かった (4/5と0/5、p<0.05)。かかるグリチルリチンの増強効果は、イミキモドを用いずにOVA257-264のみで免疫した群では観察されなかった。
B6マウスにおけるOVA257-264誘発CTL誘導をELISPOTアッセイにより解析した。B6マウスに、イミキモドの局所投与後、グリチルリチンと混合したOVA257-264または混合してないOVA257-264を皮下注射により1週間隔で2回投与して免疫した。最終免疫の1週間後に脾臓細胞を得て、インビトロでの抗原特異的T細胞の増殖は行わず、IFN-γ ELISPOTアッセイに供した。各マウスにおける、OVA257-264に応答するIFN-γ産生細胞の数を図４に示す。OVA257-264単独で免疫したマウスのIFN-γ産生細胞数の平均＋2SDより値が高かった場合に、応答が増強されたと判定し、全マウスに対する増強率を示した。増強されたマウスの割合は、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群においてのみ、OVA257-264単独投与群より有意に高かった (4/5と0/5、p<0.05)。かかるグリチルリチンの増強効果は、イミキモドを用いずにOVA257-264のみで免疫した群では観察されなかった。
ペプチドワクチン投与により誘導されるインビボでの抗腫瘍効果のグリチルリチンによる増強
グリチルリチンのコアジュバント効果を、治療用ワクチンモデルを用いて更に検討した。E.G7腫瘍細胞を、B6マウスに皮下注射により移植した。移植したE.G7細胞が固形腫瘍塊を形成したことを確認した後、イミキモドおよび／またはグリチルリチンを用いて、あるいはこれらを用いずに、OVA257-264によりマウスを免疫した。各群のマウスの腫瘍増殖および全生存期間を図５ａに示す。OVA257-264＋イミキモド投与群またはOVA257-264単独投与群と比較して、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群では腫瘍増殖が抑制されているようであった。OVA257-264＋イミキモド投与群およびOVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群の14日目から26日目の各マウスの腫瘍増殖のプロットにより、この2つの群の腫瘍増殖が有意に異なることが明らかとなった。次いで、腫瘍特異性について検討した。E.G7細胞または親株のEL4細胞 (OVA陰性)をB6マウスに移植し、腫瘍塊の形成後、OVA257-264ワクチン投与とともに、またはOVA257-264を投与せずに、イミキモドおよびグリチルリチンの処理を開始した。図５ｂに示すように、OVA257-264投与による腫瘍増殖阻害はEG.7移植マウスにおいてのみ観察され、EL4移植マウスでは観察されなかった。すなわち、本実験で観察された腫瘍増殖阻害は抗原特異的であった。
グリチルリチンのコアジュバント効果を、治療用ワクチンモデルを用いて更に検討した。E.G7腫瘍細胞を、B6マウスに皮下注射により移植した。移植したE.G7細胞が固形腫瘍塊を形成したことを確認した後、イミキモドおよび／またはグリチルリチンを用いて、あるいはこれらを用いずに、OVA257-264によりマウスを免疫した。各群のマウスの腫瘍増殖および全生存期間を図５ａに示す。OVA257-264＋イミキモド投与群またはOVA257-264単独投与群と比較して、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群では腫瘍増殖が抑制されているようであった。OVA257-264＋イミキモド投与群およびOVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群の14日目から26日目の各マウスの腫瘍増殖のプロットにより、この2つの群の腫瘍増殖が有意に異なることが明らかとなった。次いで、腫瘍特異性について検討した。E.G7細胞または親株のEL4細胞 (OVA陰性)をB6マウスに移植し、腫瘍塊の形成後、OVA257-264ワクチン投与とともに、またはOVA257-264を投与せずに、イミキモドおよびグリチルリチンの処理を開始した。図５ｂに示すように、OVA257-264投与による腫瘍増殖阻害はEG.7移植マウスにおいてのみ観察され、EL4移植マウスでは観察されなかった。すなわち、本実験で観察された腫瘍増殖阻害は抗原特異的であった。
免疫関連遺伝子の発現に対するグリチルリチンの効果
ワクチン投与部位の皮膚組織における免疫6-24時間後の各種免疫関連遺伝子のmRNA発現レベルをリアルタイムPCRにより解析した（図６）。グリチルリチン非処理のOVA257-264＋イミキモド投与群と比較して、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群では、IL-1β、IL-6、IL-10、COX-2、INF-αおよびTNF-αの発現が皮膚免疫部位において低下していた。Arg1の発現はイミキモドにより抑制され、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群の発現レベルも、OVA257-264単独投与群より低かった。グリチルリチン単独では、これら免疫関連サイトカインのレベルは変化しなかった（データ非提示）。これらの結果は、HMGB1阻害剤が自然免疫レセプターを介して誘導される炎症反応を抑制することを示す。
ワクチン投与部位の皮膚組織における免疫6-24時間後の各種免疫関連遺伝子のmRNA発現レベルをリアルタイムPCRにより解析した（図６）。グリチルリチン非処理のOVA257-264＋イミキモド投与群と比較して、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群では、IL-1β、IL-6、IL-10、COX-2、INF-αおよびTNF-αの発現が皮膚免疫部位において低下していた。Arg1の発現はイミキモドにより抑制され、OVA257-264＋イミキモド＋グリチルリチン投与群の発現レベルも、OVA257-264単独投与群より低かった。グリチルリチン単独では、これら免疫関連サイトカインのレベルは変化しなかった（データ非提示）。これらの結果は、HMGB1阻害剤が自然免疫レセプターを介して誘導される炎症反応を抑制することを示す。
HMGB1阻害剤の投与経路の検討
OT-I T細胞の抗原誘発増殖に対するHMGB1阻害剤の投与経路を検討した。OT-Iマウス由来のCFSE標識脾臓細胞をB6マウスに移植し、1日後に、イミキモドを背側皮膚に局所投与した。30分後、イミキモドと同じ領域にOVA257-264とグリチルリチンとを混合して皮下投与（sc mix群）、もしくはOVA257-264とグリチルリチンとを近接する位置で別々に皮下投与（sc proximal群）するか、または、OVA257-264をイミキモドと同じ領域に皮下投与し、グリチルリチンを腹腔内投与（ip群）した。OT-I CD8 T細胞の増殖を免疫の3日後にFACS解析により評価した（図７）。いずれの投与経路によっても、グリチルリチンの併用により、OT-I CD8T 細胞の増殖が増強された。これらの結果は、HMGB1阻害剤が、抗原またはアジュバントとの同時混合投与のみならず、別の投与部位または投与経路によっても投与可能であることを示す。
OT-I T細胞の抗原誘発増殖に対するHMGB1阻害剤の投与経路を検討した。OT-Iマウス由来のCFSE標識脾臓細胞をB6マウスに移植し、1日後に、イミキモドを背側皮膚に局所投与した。30分後、イミキモドと同じ領域にOVA257-264とグリチルリチンとを混合して皮下投与（sc mix群）、もしくはOVA257-264とグリチルリチンとを近接する位置で別々に皮下投与（sc proximal群）するか、または、OVA257-264をイミキモドと同じ領域に皮下投与し、グリチルリチンを腹腔内投与（ip群）した。OT-I CD8 T細胞の増殖を免疫の3日後にFACS解析により評価した（図７）。いずれの投与経路によっても、グリチルリチンの併用により、OT-I CD8T 細胞の増殖が増強された。これらの結果は、HMGB1阻害剤が、抗原またはアジュバントとの同時混合投与のみならず、別の投与部位または投与経路によっても投与可能であることを示す。
Claims (16)
- HMGB1阻害剤を含む、コアジュバント組成物であって、
アジュバントおよびがん抗原ペプチドと併用され、
HMGB1阻害剤が、グリチルリチン、ガベキサート、およびナファモスタットもしくはその医薬上許容される塩またはこれらの水和物から選択され、
アジュバントが、イミキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNから選択される、組成物。 - アジュバントと別の製剤に含まれる、請求項１に記載の組成物。
- アジュバントと別の投与経路で投与される、請求項１または２に記載の組成物。
- アジュバントと別の投与部位に投与される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
- がん抗原ペプチドと別の製剤に含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
- がん抗原ペプチドと別の投与経路で投与される、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
- がん抗原ペプチドと別の投与部位に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
- がん抗原ペプチド、アジュバント、およびHMGB1阻害剤を含む、ワクチン組成物であって、
HMGB1阻害剤が、グリチルリチン、ガベキサート、およびナファモスタットもしくはその医薬上許容される塩またはこれらの水和物から選択され、
アジュバントが、イミキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNから選択される、組成物。 - HMGB1阻害剤を含む、コアジュバント組成物であって、
アジュバントおよびCTLエピトープペプチドと併用され、
HMGB1阻害剤が、グリチルリチン、ガベキサート、およびナファモスタットもしくはその医薬上許容される塩またはこれらの水和物から選択され、
アジュバントが、イミキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNから選択される、組成物。 - アジュバントと別の製剤に含まれる、請求項９に記載の組成物。
- アジュバントと別の投与経路で投与される、請求項９または１０に記載の組成物。
- アジュバントと別の投与部位に投与される、請求項９〜１１のいずれかに記載の組成物。
- CTLエピトープペプチドと別の製剤に含まれる、請求項９〜１２のいずれかに記載の組成物。
- CTLエピトープペプチドと別の投与経路で投与される、請求項９〜１３のいずれかに記載の組成物。
- CTLエピトープペプチドと別の投与部位に投与される、請求項９〜１４のいずれかに記載の組成物。
- CTLエピトープペプチド、アジュバント、およびHMGB1阻害剤を含む、ワクチン組成物であって、
HMGB1阻害剤が、グリチルリチン、ガベキサート、およびナファモスタットもしくはその医薬上許容される塩またはこれらの水和物から選択され、
アジュバントが、イミキモド、モノホスホリルリピドAおよびCpG-ODNから選択される、組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016156299A JP6755012B2 (ja) | 2016-08-09 | 2016-08-09 | コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016156299A JP6755012B2 (ja) | 2016-08-09 | 2016-08-09 | コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018024594A JP2018024594A (ja) | 2018-02-15 |
| JP6755012B2 true JP6755012B2 (ja) | 2020-09-16 |
Family
ID=61193604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016156299A Active JP6755012B2 (ja) | 2016-08-09 | 2016-08-09 | コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6755012B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023092153A3 (en) * | 2021-11-22 | 2023-09-14 | The Texas A&M University System | Methods and compositions targeting nucleus accumbens-associated protein-1 for treatment of autoimmune disorders and cancers |
-
2016
- 2016-08-09 JP JP2016156299A patent/JP6755012B2/ja active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023092153A3 (en) * | 2021-11-22 | 2023-09-14 | The Texas A&M University System | Methods and compositions targeting nucleus accumbens-associated protein-1 for treatment of autoimmune disorders and cancers |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018024594A (ja) | 2018-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11559570B2 (en) | Prime-boost regimens involving administration of at least one mRNA construct | |
| US10729766B2 (en) | Method for improving the efficacy of a survivin vaccine in the treatment of cancer | |
| ES2298418T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de una libreria de arnm de antigenos tumorales. | |
| US9724403B2 (en) | Therapeutic agent for cancer | |
| US8728465B2 (en) | Use of toll-like receptor ligands as adjuvants to vaccination therapy for brain tumors | |
| JP2022092001A (ja) | 樹状細胞免疫療法 | |
| WO2023006920A1 (en) | Compositions and methods for treatment of melanoma | |
| KR20200096800A (ko) | I형 인터페론 유전자를 자극시키기 위한 양이온성 지질을 포함하는 방법 및 조성물 | |
| WO2020123912A1 (en) | Inhibition of asph expressing tumor growth and progression | |
| KR20140131925A (ko) | 자가 암 세포 백신 | |
| JP6755012B2 (ja) | コアジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物 | |
| Naylor et al. | IRX-2 increases the T cell-specific immune response to protein/peptide vaccines | |
| Zhang et al. | Comparison of fusion protein and DC vaccine in inhibition of mouse B16F10 melanoma tumor | |
| US20220409708A1 (en) | Small lipid nanoparticles, and cancer vaccine including same | |
| US11945851B2 (en) | MAGE-A vaccines and methods of treatment using the same | |
| KR20210151788A (ko) | 백신 보조제 및 제형 | |
| CA3028168C (en) | Compositions and methods for activating antigen presenting cells with chimeric poliovirus | |
| WO2023211279A1 (en) | Adjuvant combinations for neopeptide vaccines | |
| KR102425028B1 (ko) | 작은 지질 나노 입자 및 이를 포함하는 암 백신 | |
| TWI398262B (zh) | 腫瘤相關抗原之免疫性肽類及其於癌症治療上的用途 | |
| EP4115901A1 (en) | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof | |
| US20160136251A1 (en) | CD4 T Cell Vaccine and Use Thereof | |
| CN117979990A (zh) | 用于治疗黑素瘤的组合物和方法 | |
| JP2024520477A (ja) | ペプチドに基づくネオ抗原ワクチンの多成分化学組成物 | |
| Jeon | Role of Toll-Like Receptor Agonists as Cancer Vaccine Adjuvants |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20160819 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190326 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200303 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200417 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200721 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200813 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6755012 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |