JP6740250B2 - がんおよび持続性ウイルス感染を処置するための組成物および方法 - Google Patents
がんおよび持続性ウイルス感染を処置するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本願は、2015年4月27日に出願された米国特許出願第14/697,240号の一部継続出願であり、それに対する優先権を主張するが、その内容はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書と同時に提出されたコンピュータ判読可能なアミノ酸配列一覧は、その全体が参照により本明細書に援用され、以下のように特定される:2015年7月8日に作成した「Seq_List」(変更)という名称の1つの2,258バイトASCII(テキスト)ファイル。
本発明は、感染症およびがんを処置するための対象における自然免疫系および適応免疫系をモジュレートする際の治療用ペプチドおよびそれらの使用に関する。
上記のようなウイルス複製サイクルの工程を直接阻害することによる、またはがん処置用の非常に毒性の高い細胞傷害性化学療法剤の使用による疾患の予防または調節を目的とした治療的アプローチとは異なり、患者の免疫系の再活性化は、実用的でコスト効率の良い方法で感染患者に健康および生産性を回復させる見込みのある代替療法である。このアプローチは、病原体特異的な処置ではなく、疾患に対する一般的な防御を提供する。そのため、免疫療法に対する最大の目的は、サイトカインおよびモノクローナル抗体処置の開発により示されているように、免疫系を刺激または阻害することができる生成物に結びついている。
1.薬剤のサイズまたは組成がコスト効率の良い合成および精製に重大な難題をもたらす;
2.薬剤が特定の病原体および/または細胞型に特異的であり、一般的な治療用途には不適切である;
3.薬剤による処置によって、炎症または肝毒性などの生命に危険を及ぼす可能性のある臨床的に有害な副作用が誘導され、入院処置施設が必要となる;
4.処置を中止した直後に全身性ウイルス量が増加する;
5.薬剤に長期間曝露すると、多くの場合、処置耐性の病原体を引き起こす;
6.外来患者用に開発された低用量の処置は成功率が低く、いくつかの状況においては適切ではない;
7.多くの患者にとって、処置は効果的でなく、非実用的であり、またはコストが非常に高い;
8.治療用抗体の開発には、かなりの医学的インフラが必要である;
9.ワクチンなどの処置は、感染を予防するのには適切であり得るが、既に感染しており、抑制免疫系を有しているものを処置するのには適切でない;
10.誘導された免疫原性応答と他の内因性免疫調節剤の効果との間に有益な相乗作用はない;
11.薬剤は、間接処置である、有益なサイトカインの放出を抑制する抑制性サイトカインの放出を阻害する;
12.薬剤は、食細胞の活性化を促進するのではなく、免疫系応答の平衡を保つようベースラインのサイトカインレベルを回復するように作用する。
VGGGS(配列番号1)および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、PおよびQからなる群から選択され;
X3は、SおよびHからなる群から選択され;
X4は、H、TおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、R、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択され、
治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドは、対象における免疫細胞の増殖を増加、活性化および/または刺激するのに十分な量である、方法に関する。
VGGGS(配列番号1)および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、PおよびQからなる群から選択され;
X3は、SおよびHからなる群から選択され;
X4は、H、TおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、R、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択され、
治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドは、対象における免疫細胞の増殖を増加させることによって、がんおよび/またはウイルスを処置するのに十分な量である、方法に関する。
VGGGS(配列番号1);および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、Pであり;
X3は、Sであり;
X4は、HおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択される。
VGGGS(配列番号1);および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、Pであり;
X3は、Sであり;
X4は、HおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択される。
抑制機構は、免疫系内のバランスを自然に維持し、過剰に刺激された有害な免疫応答の進行を防ぐ。これらの抑制機構における主要成分は、シグレック(シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン)ファミリーの細胞表面レクチン型受容体である[13、14]。大部分のシグレックの細胞質ドメインは、リン酸化された場合にチロシンホスファターゼ、例えばSHP−1を補給するITIM(免疫受容体チロシン型阻害モチーフ)を含有している。シグレックは豊富な細胞表面タンパク質であり、B細胞受容体(BCR)などの活性化受容体複合体の糖タンパク質サブユニット上のシアル酸残基に結合する。次いで、シグレック関連SHP−1は活性化複合体を脱リン酸化し(不活性化し)、これが免疫機能を抑制する[13−15]。
ペプチドによる免疫系刺激の重要な要素は、食細胞の活性化の他に、B細胞、DC、NK細胞、T細胞およびCTL(細胞傷害性Tリンパ球)の活性化および増殖である。この目的に向けて、グリカン5−アセチルノイラミン酸−ガラクトース[Neu5Ac(α2,3)GalおよびNeu5Ac(α2,6)Gal]のペプチド模倣体が設計された。これらのグリカンは、NK細胞、γδT細胞およびCD8+細胞傷害性T細胞上の重要な活性化受容体NKG2Dに結合し[18]、また、免疫系のほとんどの細胞に存在し、一般に抑制性受容体であるシグレック(シアル酸結合Ig様レクチン)受容体のファミリーに結合する[13−15]。同定されたNKG2Dの内因性リガンドが数種類のタンパク質ベースの活性化リガンドであるが[17、29]、グリカンの結合もまたこれらの細胞を活性化するはずである。食細胞の活性化は、これらの細胞上のシグレックまたは他の受容体にペプチドが結合することによって生じる。治療用ペプチドは、アームがわずか9から12個のアミノ酸長の配列からなる(リンカー配列を含む)多価構造からなる。既に開示されている関連ペプチド[参照によって本明細書に援用される、米国特許第7,811,995号および同第8,496,942号]の活性配列は、VGGGS(配列番号1)、HPSLK(配列番号2)、NPSHPLSG(配列番号3)およびNPSHPSLG(配列番号4)である。好ましくは、ペプチドは、実質的に純粋な形態である。典型的には、ペプチドが少なくとも70重量%、より好ましくは少なくとも80重量%、最も好ましくは少なくとも95重量%純粋であることが望ましい。一実施形態において、N末端はアセチル化されていてもよい。
VGGGS(配列番号1)および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、PおよびQからなる群から選択され;
X3は、SおよびHからなる群から選択され;
X4は、H、TおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、R、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択される。
対象の血液中のB細胞、NK細胞および/またはCD8+細胞傷害性T細胞などの免疫細胞のレベルを決定することは、当技術分野で公知の方法、例えば、細胞特異的表面マーカーに対する抗体を使用する末梢血単核細胞のフローサイトメトリー分析を使用して行われる。対象の血液中の単球と比較したNK細胞および/またはCD8+細胞傷害性T細胞の比をさらに確立することは有利である。好ましい実施形態において、NK細胞またはCD8+細胞傷害性T細胞と単球の比は3:1であり、より好ましくは4:1である。本発明は、単球に対するNK細胞および/またはCD8+細胞傷害性T細胞の比が高いと最も効果的である。
ペプチド配列は、植物レクチンの糖結合部位へのドッキングのコンピュータ支援分子モデリングによって同定され、これらは受容体類似体としての機能を果たした。Susavionのペプチドの設計の基礎となる概念には、いくつかの要素があった。免疫系細胞上の多くの受容体が炭水化物リガンドに結合するという見解から[20、21]、本発明者らは、これらのグリカンリガンドのペプチドの模倣体を開発することに着目した。5から8個のアミノ酸長のペプチドは、レクチンおよび受容体のグリカン結合部位を満たし、免疫系の抗原提示プロセスにとっては不可視なほどに十分短い。最終ペプチドの重要な態様は、細胞内のシグナル伝達経路の開始に重要な事象である、受容体の架橋結合が可能な多価構造である[30、31]。ペプチドの最も有効なアミノ酸配列を決定するため、細胞表面受容体の類似体として選択された、十分に特性決定された植物レクチンのグリカン結合部位への単一(一価)配列のドッキングの分子モデリングを実施した。レクチンの結晶構造は、Protein Data Bank(PDB)からダウンロードした。モデリングには、ArgusLab 4.0.1ソフトウェア(Mark A. Thompson、Planaria Software LLC、シアトル、ワシントン州)を使用した。レクチンまたは受容体の結合部位を含むアミノ酸残基は、各タンパク質を開示している文献から選択した。この手法によって、固有のペプチド配列を予測した結合エネルギーにより評価した。これらのコンピュータ内での実験からは、いくつかのペプチドがさらなる特性決定を促進する十分な高親和性で様々なレクチンに結合することが予測された。
MAAおよびSNA1などのレクチンへのSVH1Cの結合[19]は、ペプチドが複合型グリカンの末端上のNeu5Ac−Gal配列を模倣することを示唆している。この配列は、NK細胞およびδγT細胞およびCD8+細胞傷害性T細胞上の受容体NKG2Dに対するリガンドである[18]。また、14種のレクチン型受容体のファミリー、シグレック(シアル酸結合Ig様レクチン)は、Neu5Ac−Gal−配列に結合する(文献13において概説されている)。シグレックは、細胞間相互作用を促進し、グリカン認識を介して自然免疫系および適応免疫系における細胞の機能を制御すると考えられる。これらの受容体は、分子モデリングによって予測されるように、ペプチドの可能性のある標的である(図1〜3)。NKG2DはNeu5Ac(α2,3)Gal結合に特異的であるが、シグレックファミリーのメンバーは、α(2,3)結合またはα(2,6)結合に対して特異性を示す。したがって、ペプチドは、これらの受容体の全部に結合する適応性を有する。
Neu5Ac(α2,3)Gal構造は受容体のC型レクチンドメインに結合するが(18)、NKG2Dがin vivoでグリカン受容体として機能することは知られていない。一方、シグレックは、Neu5Ac(α2,3)GalまたはNeu5Ac(α2,6)Galに結合する受容体として特性決定されている[13−15]。これらの受容体は、リガンドと結合した場合に、阻害または活性化のいずれかとして機能する。シグレック−1はマクロファージ上で発現され、細胞接着に関与するだけでなくエンドサイトーシスも増強する[13]。したがって、それはウイルスのエンベロープ上のグリカンに結合することによって、HIV−1によるこれらの細胞の感染を増強する[38−39]。他のシグレックの発現は、免疫系の他の細胞上に分布している[13−15]。
抑制性受容体の活性の低下がin vivoでの免疫細胞の増殖の刺激によって反映されるかどうかを決定するため、SVH1C(配列番号3)を1日おきに1ナノモル/グラム体重の用量で皮下注射し、腹膜腔中の免疫細胞の群をフローサイトメトリーによって測定した。注射剤を0日目、2日目および4日目に投与し、腹腔洗浄を実施して免疫細胞を得た。各時点での3匹の動物由来の細胞をプールし、フローサイトメトリーによって分析した。図10に示したように、ほとんどの細胞型は処置期間にわたって増殖した。特に、DC(CD11c+)、NK細胞(NK1.1+)、CD3+、CD4+およびCD8+T細胞、ならびにB細胞(CD19+)群は、活性化マーカーCD69+を発現したものを含め、数倍に増加した。特に、CD73、CD80およびCD273を発現するメモリーB細胞は、有意に増加した。免疫細胞の数は、SVH1C(配列番号3)の投与により、処置前の免疫細胞の数と比べ、少なくとも1.5倍、少なくとも2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも3.5倍、少なくとも4倍、少なくとも4.5倍、または少なくとも5倍増加した。
ペプチドによる細胞の活性化がサイトカイン放出の誘導によって検出することができるかどうかを決定するため、培養した末梢血単核細胞(PBMC)を本発明の一実施形態のペプチドで処置し、4時間インキュベートした後、培地を回収し、異なる40のサイトカインの量における変化をアッセイした。コア配列VGGGS(配列番号1)、HPSLK(配列番号2)またはNSPHPLSG(配列番号3)の4つのコピーを含有する治療用ペプチド構築物を、各アッセイにおいて100nMの濃度で添加した。凍結ヒトPBMCの約300万個の細胞を37℃で解凍し、50mLコニカルチューブに移し、そこに洗浄培地8mLをゆっくりと添加した。次いで、追加の洗浄培地8mLを添加し、撹拌して混合した。次いで、細胞を10分間330gで遠心分離し、上清を除去し、ペレットを10mL洗浄培地に再懸濁し、上記のように遠心分離を行った。次いで、洗浄した細胞を、10%FBS含有のRPMI−1640培地中で1mL当たり約600万個の細胞になるよう再懸濁し、懸濁液100mLを96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに加え、給湿5%のCO2中、37℃で一晩インキュベートした。24時間後、培地を、10%FBS含有の新鮮なRPMI−1640培地200μLと置き換え、2日間給湿5%のCO2中、37℃でインキュベートした。次いで、ペプチドアリコートを100nMの最終濃度で試料に二連で添加し、4時間給湿5%のCO2中、37℃でインキュベートした。次いで、培地を取り出し、−80℃で保存した。試料をサイトカインの産生について分析した。1セットの対照細胞は、実験薬剤で処置しなかった。第2セットの対照細胞は、様々な炎症性サイトカインの産生の誘導に一般に使用される薬剤のリポ多糖類で処置した。炎症に関する陽性対照は、制御されていない炎症反応をペプチドが生じていないことを確認するのに不可欠であった。
ヒトPBMCをペプチドと3日インキュベートし、次いで、可溶性テトラゾリウムベースの色素MTSでアッセイプレートを染色し、細胞の生存率を決定した。代謝的に活性な細胞のミトコンドリアの酵素はMTSを代謝し、有色のホルマザン生成物を形成する。37℃で4〜6時間インキュベートした後、プレートを分光測光法で読み取った。ペプチドSVH1C単独で処置した細胞、または希釈した抗HIV抗血清で処置した細胞は、1nM〜1μMのペプチド濃度で100±2%生存可能であった。細胞傷害性を決定する別のアッセイにおいては、細胞をアクリジンオレンジおよびエチジウムブロマイドを用いて二重染色した。このアッセイにおいて、生細胞は緑色蛍光を発するが、死滅細胞は赤色蛍光を発する。SVH1Cは、1nMの有効生理活性濃度よりも106倍高い濃度である1mM濃度では、細胞傷害性を示さなかった[43]。
本明細書で示したデータは、ペプチドSVH1C(NPSHPLSG、配列番号3)が、末端Neu5Ac−Gal配列を有するグリカンを機能的に模倣することを実証している。NKG2Dおよびシグレックなどの受容体は、これらのグリカンに結合する。シグレック−1は単球およびマクロファージ上で発現し、細胞接着に関与するだけでなく、ウイルスのエンドサイトーシスを増強する[38、39]。したがって、これらのペプチドは、これらの受容体のリガンドとして作用することにより、細胞活性のモジュレーターとして機能するはずである。
[態様1]免疫低下状態の対象を処置する方法であって、治療用ペプチドまたは治療用ペプチドの複数コピーを含む多価構造化ポリペプチドを、免疫低下状態の対象に投与することを含み、治療用ペプチドは、5から8個のアミノ酸からなり、かつ
VGGGS(配列番号1)および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、PおよびQからなる群から選択され;
X3は、SおよびHからなる群から選択され;
X4は、H、TおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、R、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択され、
治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドは、対象における免疫細胞の増殖を増加させるのに十分な量である、方法。
[態様2]がんおよび/またはウイルス感染に罹患している対象を処置する方法であって、治療用ペプチドまたは治療用ペプチドの複数コピーを含む多価構造化ポリペプチドをがんおよび/またはウイルス感染に罹患している対象に投与することを含み、治療用ペプチドは5から8個のアミノ酸からなり、かつ
VGGGS(配列番号1)および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、PおよびQからなる群から選択され;
X3は、SおよびHからなる群から選択され;
X4は、H、TおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、R、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択され、
治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドは、対象における免疫細胞の増殖を増加させることによってがんおよび/またはウイルスを処置するのに十分な量である、方法。
[態様3]治療用ペプチドが、VGGGS(配列番号1)、HPSLK(配列番号2)、NPSHPLSG(配列番号3)、NPSHPSLG(配列番号4)およびNQHTPR(配列番号5)からなる群から選択される、態様1または2に記載の方法。
[態様4]対象ががんに罹患している、態様2に記載の方法。
[態様5]がんに罹患している対象を処置する方法であって、治療用ペプチドまたは治療用ペプチドの複数コピーを含む多価構造化ポリペプチドをがんに罹患している対象に投与することを含み、治療用ペプチドはNQHTPR(配列番号5)であり、治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドは対象におけるがんを処置するのに十分な量である、方法。
[態様6]多価構造化ポリペプチドが対象に投与され、分岐状である、態様1から5のいずれかに記載の方法。
[態様7]対象が持続性ウイルス感染に罹患している、態様1から4または6に記載の方法。
[態様8]持続性ウイルス感染がHIV/エイズ感染、CMV感染、HBV感染、およびHCV感染からなる群から選択される、態様7に記載の方法。
[態様9]対象がHBV感染に罹患している、態様1から4または6に記載の方法。
[態様10]治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドが、マクロファージ;樹状細胞;ナチュラルキラー細胞;ナチュラルキラーT細胞;CD3+、CD4+およびCD8+T細胞;B細胞;ならびにそれらの組合せからなる群から選択される免疫細胞の増殖を刺激する、態様1から9のいずれかに記載の方法。
[態様11](a)組成物を投与する前の対象における免疫細胞のレベル;および(b)組成物を投与した後の対象における免疫細胞のレベル、を決定することをさらに含む、態様1から10のいずれかに記載の方法。
[態様12](a)および(b)がフローサイトメトリーにより決定される、態様11に記載の方法。
[態様13](a)に対する(b)の比が少なくとも1.5である、態様11または12に記載の方法。
[態様14]治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドが、抑制性シグレック受容体に結合することによって免疫細胞を活性化する、態様1から13のいずれかに記載の方法。
[態様15]治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドが、NKG2DおよびCLEC10aからなる群から選択される少なくとも1つの活性化受容体に結合することによって免疫細胞を活性化する、態様1から14のいずれかに記載の方法。
[態様16]第2の治療用ペプチドまたは第2の治療用ペプチドの複数コピーを含む多価構造化ポリペプチドを対象に投与することをさらに含む、態様1から15のいずれかに記載の方法。
[態様17]第2の治療用ペプチドが5から8個のアミノ酸からなり、かつ
VGGGS(配列番号1);および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、Pであり;
X3は、Sであり;
X4は、HおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択される、態様16に記載の方法。
[態様18]第2の治療用ペプチドがVGGGS(配列番号1)、HPSLK(配列番号2)、NPSHPLSG(配列番号3)およびNPSHPSLG(配列番号4)からなる群から選択される、態様16または17に記載の方法。
[態様19]第2の治療用ペプチドを含む多価構造化ポリペプチドが対象に投与され、多価構造化ポリペプチドが分岐状である、態様16から18のいずれかに記載の方法。
[態様20]第2の治療用ペプチドが、複合型グリカン上の末端配列5−アセチルノイラミン酸−ガラクトースまたはN−アセチルガラクトサミンを機能的に模倣し、末端配列が、α(2,3)もしくはα(2,6)結合しているか、またはN−アセチルガラクトサミンもしくはガラクトースなどの末端糖に結合している、態様16から19のいずれかに記載の方法。
[態様21]治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドが担体を含む組成物中に存在する、態様1から20のいずれかに記載の方法。
[態様22]組成物が、抗炎症剤、細胞傷害性T細胞増殖剤またはNK細胞増殖剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤;および本発明の治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドをさらに含む、態様21に記載の方法。
[態様23]組成物が、対象において抗体媒介性細胞傷害を増強するのに十分な量で混合される抗体調製物;または対象における受動免疫防御を増強するのに十分な量でそれらと共に混合される免疫グロブリンをさらに含む、態様21または22に記載の方法。
[態様24]担体、治療用ペプチドまたは治療用ペプチドの複数コピーを含む多価構造化ポリペプチド(ここで、治療用ペプチドはNQHTPR(配列番号5)であり、治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドは対象におけるがんを処置するのに十分な量である)、ならびにB細胞増殖剤、細胞傷害性T細胞増殖剤またはNK細胞増殖剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤を含む、治療用組成物。
[態様25]対象における抗体媒介性細胞傷害を増強するのに十分な量で混合される抗体調製物をさらに含むか、または受動免疫防御を増強するのに十分な量でポリペプチド組成物と混合される免疫グロブリンをさらに含む、態様24に記載の治療用組成物。
[態様26]第2の治療用ペプチドまたは第2の治療用ペプチドの複数コピーを含む多価構造化ポリペプチドをさらに含む、態様24または25に記載の治療用組成物。
[態様27]第2の治療用ペプチドが5から8個のアミノ酸からなり、かつ
VGGGS(配列番号1);および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、Pであり;
X3は、Sであり;
X4は、HおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)
からなる群から選択される、態様26に記載の組成物。
[態様28]第2の治療用ペプチドがVGGGS(配列番号1)、HPSLK(配列番号2)、NPSHPLSG(配列番号3)およびNPSHPSLG(配列番号4)からなる群から選択される、態様26または27に記載の組成物。
[態様29]第2の治療用ペプチドを含む多価構造化ポリペプチドが対象に投与され、多価構造化ポリペプチドが分岐状である、態様26から28のいずれかに記載の組成物。
Claims (18)
- がんに罹患している対象を処置するための医薬組成物であって、第1の治療用ペプチドまたは第1の治療用ペプチドの複数コピーを含む第1の多価構造化ポリペプチドを含み、第1の治療用ペプチドは、NQHTPR(配列番号5)を含む6〜8個のアミノ酸からなり;
治療用ペプチドまたは多価構造化ポリペプチドは、対象における免疫細胞の増殖を増加させることによってがんを処置するのに十分な量であり、がんは、腹腔内臓器のがんである、前記医薬組成物。 - がんが、卵巣がんである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 第1の治療用ペプチドが、NQHTPR(配列番号5)である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が第1の多価構造化ポリペプチドを含み、第1の多価構造化ポリペプチドが分岐状である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象が持続性ウイルス感染に罹患している、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 持続性ウイルス感染がHIV/エイズ感染、CMV感染、HBV感染、およびHCV感染からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 対象がHBV感染に罹患している、請求項6に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、T細胞、B細胞、およびそれらの組合せからなる群から選択される免疫細胞の増殖を刺激し、T細胞が、ナチュラルキラーT細胞、CD3+T細胞、CD4+T細胞およびCD8+T細胞からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第2の治療用ペプチドまたは第2の治療用ペプチドの複数コピーを含む第2の多価構造化ポリペプチドをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第2の治療用ペプチドが、以下からなる群から選択される、5から8個のアミノ酸の配列からなる、請求項9に記載の医薬組成物:
VGGGS(配列番号1);および
X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8
(式中、
X1は、HおよびNからなる群から選択され;
X2は、Pであり;
X3は、Sであり;
X4は、HおよびLからなる群から選択され;
X5は、PおよびKからなる群から選択されるか、または存在せず;
X6は、LおよびSからなる群から選択されるか、または存在せず;
X7は、SおよびLからなる群から選択されるか、または存在せず;
X8は、Gであるか、または存在しない)。 - 第2の治療用ペプチドがVGGGS(配列番号1)、HPSLK(配列番号2)、NPSHPLSG(配列番号3)およびNPSHPSLG(配列番号4)からなる群から選択される、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が第2の多価構造化ポリペプチドを含み、第2の多価構造化ポリペプチドが分岐状である、請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第2の治療用ペプチドが、複合型グリカン上の末端配列5−アセチルノイラミン酸−ガラクトースまたはN−アセチルガラクトサミンを機能的に模倣し、末端配列が、α(2,3)結合しているか、α(2,6)結合しているか、または末端糖である、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 末端糖が、N−アセチルガラクトサミンおよびガラクトースからなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 担体をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗炎症剤、B細胞増殖剤、細胞傷害性T細胞増殖剤およびNK細胞増殖剤からなる群から選択される少なくとも1つの薬剤をさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 対象において抗体媒介性細胞傷害を増強するのに十分な量で混合される抗体調製物、または対象における受動免疫防御を増強するのに十分な量でそれらと共に混合される免疫グロブリンをさらに含む、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 対象における受動免疫防御を増強するのに十分な量でそれらと共に混合される免疫グロブリンをさらに含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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