JP6719900B2 - がんに対するl−アスパラギナーゼ剤とオートファジー阻害剤の併用療法の効果の予測方法、及び、がん治療剤 - Google Patents
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Description
(1) ALL細胞においてL−aspがオートファジーを惹起すること、
(2) L−asp誘導性オートファジーはミトコンドリアの質の維持に重要であり、L−aspとオートファジー阻害薬の併用によりALL細胞内の酸化ストレスが蓄積すること、
(3) 過剰に蓄積した活性酸素(ROS)によるDNAダメージがp53遺伝子を介して更なる酸化ストレスを誘導し、ALL細胞のアポトーシス細胞死を惹起すること、
(4) p53遺伝子のノックダウンALL株と変異p53遺伝子を有するALL臨床検体においては、L−aspとオートファジー阻害剤の併用療法の効果が乏しいこと、
(5) 機能が欠失した変異p53遺伝子を有するALL臨床検体に対して正常p53遺伝子の導入処理を行うことにより、L−aspとオートファジー阻害剤の併用療法の効果が回復すること、
(6) アスパラギン合成酵素の発現上昇を示すL−asp耐性ALLにおいてもL−aspとオートファジー阻害剤の併用療法による効果が認められること。
本発明のデータ取得方法の基礎データは、p53遺伝子の機能欠失となる変異の検出データであり、がん検体におけるp53遺伝子の機能欠失となる変異の検出を行うことが前提となる。
(1) 一方のアレルにp53遺伝子の機能欠失型の変異があり、他方のアレルで第17染色体短腕のp53遺伝子存在領域のLOH(loss of heterozygosity)が認められる類型(以下、第1類型ともいう)。がん細胞に生じる第1類型の機能欠失型変異は、p53遺伝子のLOHに先だって機能欠失型のミスセンス変異(R175HやR248Q等)、ナンセンス変異、フレームシフト変異等が生じたものである。
(2) 一方のアレルのp53遺伝子に上記のような機能欠失型の変異が生じ、他方のアレルのp53遺伝子にも同じく機能欠失型の変異が生じ、ホモ変異、又は、コンパウンドヘテロ変異となっている類型(以下、第2類型ともいう)。
(3) 第17番染色体短腕の欠失変異、若しくは、第17番染色体の欠失変異(以下、第3類型ともいう)
(4) 一方のアレルにp53遺伝子の機能欠失型変異のみが認められ、他方のアレルのp53遺伝子には変異は認められないが、ドミナント・ネガティブ作用によって、四量体構造を取るp53分子のサブユニットとして、変異p53サブユニットがランダムに組み合わされて機能阻害を及ぼし、全体としてのがん抑制作用(アポトーシス誘導作用)の効率を低下させる類型(以下、第4類型ともいう)。
本発明のがん治療剤は、L−asp類とオートファジー阻害剤を有効成分とするものである。
上述のようにL−aspは、蛋白質を構成するアミノ酸の一つであるアスパラギン(Asn)を分解する酵素であり、アスパラギン合成酵素の不足により慢性的なアスパラギン不足となっているがんに対して投与を行うことにより、当該がんの増殖を阻害するがん治療剤として既に急性リンパ性白血病等に対して用いられている。
前述の通りにオートファジーは、リソソームによる細胞内の分解系の一つであり、長く存在した蛋白質、細胞内小器官、及び、蛋白質凝集態がオートファゴソーム内に捕捉され、その後リソソームと融合して分解されるという、高度に制御されたプロセスであり、特に、酸化ストレスなどの種々のストレスの悪条件下で細胞の生存を可能にすることが知られている。この現象により、L−asp類によって障害を受けたミトコンドリアが産生する細胞内ROSが貯留したがんが、その生存を確保しているものと考えられている。
本発明のがん治療剤を投与することにより、L−asp類の作用により、標的のがん細胞はL−アスパラギンが枯渇状態となると同時に、緊急的生命維持のためにオートファジーが誘導される。特に、本発明のがん治療剤の標的のがん細胞である「L−asp類単独投与に対して抵抗性を有するがん」においては、アスパラギン合成酵素の増強が認められる。しかしながら、本発明のがん治療剤におけるオートファジー阻害剤により、上記のオートファジーが阻害されて、その際にがん細胞内に多量の活性酸素が蓄積し、次いでp53蛋白質の作用により当該がん細胞はアポトーシスへと誘導される。このがん細胞内における活性酸素の蓄積とアポトーシスのサイクルの繰り返しにより、本発明のがん治療剤においては非常に優れたがん治療効果が発揮される。これは、上記の「L−asp類単独投与に対する抵抗性」の有無に係わらない有効性である。しかしながら、p53遺伝子の機能欠失となる変異が認められるがん細胞に対しては、上記のアポトーシスに至る過程が損なわれてしまい、本発明のがん治療剤をそのまま投与してもがん治療効果を期待することはできない。
本発明のがん治療剤は、(a)L−asp類とオートファジー阻害剤が単一の医薬組成物中に含有されている形態、(b)L−asp類とオートファジー阻害剤が、互いに別個の医薬組成物として組み合わさったセットの形態、の2通りの形態に大別される。
遺伝的な背景の異なる3種のALL細胞株である、(a)REH(ETV6−RUNX1転座陽性)(Venuat, A. M., Testu, M. J., and Rosenfeld, C. (1981). Cytogenetic abnormalities in a human null cell leukemia line (REH). Cancer Genet Cytogenet 3, 327-334.)、(b)697(TCF3−PBX1転座陽性)(Findley, H. W., Jr., Cooper, M. D., Kim, T. H., Alvarado, C., and Ragab, A. H. (1982). Two new acute lymphoblastic leukemia cell lines with early B-cell phenotypes. Blood 60, 1305-1309.)、(c)TS2(MEF2D−DAZAP1転座陽性)(Yoshinari, M., Imaizumi, M., Eguchi, M., Ogasawara, M., Saito, T., Suzuki, H., Koizumi, Y., Cui, Y., Sato, A., Saisho, T., et al. (1998). Establishment of a novel cell line (TS-2) of pre-B acute lymphoblastic leukemia with a t(1;19) not involving the E2A gene. Cancer Genet Cytogenet 101, 95-102.)において、L−asp(大腸菌由来L−aspロイナーゼ(登録商標)、協和発酵キリン社)のオートファジー活性の検討を行った。オートファジーの評価のためにオートファジー阻害剤であるクロロキノン(Chloroquine(CQ):Sigma−Aldrich Co., カタログ番号C6628)及びバフィロマイシン(Bafilomycin A(Baf):Sigma−Aldrich Co., カタログ番号B1793)を用いた。培地はRPMI1640(和光純薬工業社、カタログ番号189−02025)500mlに胎児ウシ血清(和光純薬工業社、カタログ番号35−010−CV、添加濃度10%)と抗生物質Penicillin−Streptomycin(ThermoFisher Scientific Inc., カタログ番号15140−122、添加濃度0.5%)を加えたものを用いた。
6ウェルプレートの1ウェルにREH細胞1×106個/培地2mlの細胞を播種した。同時にL−aspおよびCQを図に示す濃度(記載がない場合はL−asp 1U/ml、CQ 10μM)で添加し、48時間後に細胞を回収した。
5'-GATCCGCTGTATGTTCAGAAGCTAAACTTCCTGTCAGATTTAGCTTCTGAACATACAGCTTTTTG-3'(配列番号3)
sh−ASNS1−antisense:
5'-AATTCAAAAAGCTGTATGTTCAGAAGCTAAATCTGACAGGAAGTTTAGCTTCTGAACATACAGCG-3'(配列番号4)
sh−ASNS2−sense:
5'-GATCCCGTCAAGTCTTTGAACGCCATCTTCCTGTCAGAATGGCGTTCAAAGACTTGACGTTTTTG-3'(配列番号5)
sh−ASNS2−antisense:
5'-AATTCAAAAACGTCAAGTCTTTGAACGCCATTCTGACAGGAAGATGGCGTTCAAAGACTTGACGG-3'(配列番号6)
6ウェルプレートに、1ウェルあたりREH細胞1×106個/培地2mlを播種した。L−asp 1U/mlおよびCQ 10μMを添加し、継時的もしくは48時間後に観察した。
5'- GATCCGACTCCAGTGGTAATCTACCTTCCTGTCAGAGTAGATTACCACTGGAGTCTTTTTG-3'(配列番号8)
sh−p53−antisense:
5'-AATTCAAAAAGACTCCAGTGGTAATCTACTCTGACACAGGAAGGTAGATTACCACTGGAGTCG-3'(配列番号9)
臨床検体は、9割以上がALL白血病細胞で占められる患者の骨髄検体から、Ficollによる密度勾配遠心分離法を用いて分離した白血病細胞を使用した。採取に当たっては倫理委員会の承認ののち両親から書面にて同意を得た。 生細胞数の解析にあたっては、L−asp 1U/mlおよびCQ 10μMを加え、48時間後にトリパンブルー染色を用い自動細胞カウンターTC20(Bio−Rad社)を使って調べた。
exon2−3 antisense: 5'-agtcagaggaccaggtcctc-3'(配列番号11)
exon4 sense: 5'-tgaggacctggtcctctgac-3'(配列番号12)
exon4 antisense: 5'-agaggaatcccaaagttcca-3'(配列番号13)
exon5−6 sense: 5'-tgttcacttgtgccctgact-3'(配列番号14)
exon5−6 antisense: 5'-ttaacccctcctcccagaga-3'(配列番号15)
exon7 sense: 5'-cttgccacaggtctccccaa-3'(配列番号16)
exon7 antisense: 5'-aggggtcagaggcaagcaga-3'(配列番号17)
exon8−9 sense: 5'-ttgggagtagatggagcct-3'(配列番号18)
exon8−9 antisense: 5'-agtgttagactggaaacttt-3'(配列番号19)
exon10 sense: 5'-caattgtaacttgaaccatc-3'(配列番号20)
exon10 antisense: 5'-ggatgagaatggaatcctat-3'(配列番号21)
exon11 sense: 5'-agaccctctcactcatgtga-3'(配列番号22)
exon11 antisense: 5'-tgacgcacacctattgcaag-3'(配列番号23)
Claims (9)
- 白血病、悪性リンパ腫、及び、卵巣がんからなる群から選ばれるがんのがん検体におけるp53遺伝子の機能欠失となる変異を認めた場合に、当該がんにおけるL−アスパラギナーゼ若しくはその誘導体の剤、及び、オートファジー阻害剤の併用療法の効果の否定的データとする、薬剤の効果の予測データの取得方法。
- p53遺伝子の機能欠失となる変異は、
(1)一方のアレルにp53遺伝子の機能欠失型の変異があり、他方のアレルで第17染色体短腕のp53遺伝子存在領域のLOH(loss of heterozygosity)が認められる変異、(2)双方のアレルにおけるp53遺伝子の機能欠失型のホモ変異もしくはコンパウンドヘテロ変異、(3)第17番染色体短腕の欠失変異、若しくは、第17番染色体の欠失変異、及び、(4)一方のアレルにp53遺伝子の機能欠失型変異のみが認められ、他方のアレルのp53遺伝子には変異は認められないが、四量体構造を取るp53分子のサブユニットとして、変異p53サブユニットがランダムに組み合わされて機能阻害が認められる変異、から選ばれる1種以上の変異である、請求項1に記載の予測データの取得方法。 - 一方のアレルにp53遺伝子の機能欠失型の変異があり、他方のアレルで第17染色体短腕のp53遺伝子存在領域のLOH(loss of heterozygosity)が認められる変異、の検出は、LOHの検出によって行われる、請求項2に記載の予測データの取得方法。
- L−アスパラギナーゼ若しくはその誘導体の剤、及び、オートファジー阻害剤を含有することを特徴とする、白血病、悪性リンパ腫、及び、卵巣がんからなる群から選ばれるがんであって、かつ、p53遺伝子の機能欠失となる変異が認められない上記がん、若しくは、事後的にp53遺伝子の機能欠失となる変異の修復がなされた上記がんの治療剤。
- オートファジー阻害剤は、クロロキン類、3−メチルアデニン、バフィロマイシンA、又は、ウォルトマニンである、請求項4に記載のがんの治療剤。
- クロロキン類は、クロロキン(クロロキノリン)、又は、ハイドロオキシクロロキンである、請求項5に記載のがんの治療剤。
- L−アスパラギナーゼ若しくはその誘導体の剤、及び、オートファジー阻害剤を含有する医薬用組成物である、請求項4〜6のいずれか1項に記載のがんの治療剤。
- L−アスパラギナーゼ若しくはその誘導体の剤、及び、オートファジー阻害剤を別個の構成薬剤として含む薬剤のセットである、請求項4〜6のいずれか1項に記載のがんの治療剤。
- さらにL−アスパラギン合成酵素阻害薬を含有する、請求項4〜8のいずれか1項に記載のがんの治療剤。
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