JP6716718B2 - サイズ排除フィルターの対数減少値lrvを決定する方法 - Google Patents
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Description
任意選択:(急速)冷凍プロセス溶液の解凍
プロセス溶液の分取
予め規定した比([(v/v)%]での「スパイク比」)でのウイルスストック溶液の添加
添加されたウイルスの種類/サイズに応じて、添加されるウイルス粒子が、確実に「単分散」様式で、即ちウイルス凝集体を伴わずに存在するように、プロセス非依存的な予備濾過が実行される。例えば、予備濾過は、モデルウイルスMuLV(マウス白血病ウイルス、80nm〜120nm)に関して孔径0.45μmを有するサイズ排除フィルターを用いて実行され、典型的なパルボウイルス(例えば、PPV又はMVM、18nm〜24nm)に関しては、0.1μmのサイズ排除フィルターが使用される。
ウイルス濃度の出発値を決定することが可能であるように、契約研究所の従業員による試料「負荷(load)」の減少。
実際のウイルスフィルター(サイズ排除フィルター)の上流に「インラインで」統合されたプレフィルター(プロセス吸着体)を使用したウイルス濾過の実施。
ウイルス濾過後のウイルス濃度の最終値を決定することが可能であるように、契約研究所の従業員による試料「濾液」の減少。
(a)LRVサイズ排除フィルターを決定するサイズ排除フィルターG、及び、
テスト吸着体Tであって、該テスト吸着体は、連続して該サイズ排除フィルターGの上流に接続され、かつ該プロセス吸着体Pに類似した材料からなり、該テスト吸着体を用いることで、浄化対象の該粒子が、2以下の既知のLRVテスト吸着体で保持され、ここで、LRVテスト吸着体<LRVプロセス吸着体である、テスト吸着体T、
を含むテストシステムを準備する工程と、
(b)浄化対象の該粒子に関する該テストシステムのLRVテストシステムを決定する工程と、
(c)LRVテストシステムからLRVテスト吸着体を差し引くことによって、LRVサイズ排除フィルターを算出する工程と、
を含む、方法を提供する。
この例示的な実施形態において、ポリアミドで構成される微孔質膜を吸着体として使用する。上記実施形態において、「25006」及び「25058」は、同じ基本物質(基材)から生産されたが、異なるサイズ排除特性を有する2つの膜である:「25058」は、本発明においてはプロセス吸着体であり、「25006」は、本発明においてはテスト吸着体である。上述の材料は、下記特性を有する:
25006:ポリアミド吸着体、公称孔径0.45μm、
25058:ポリアミド吸着体、公称孔径0.10μm。
ウイルスの他に、ナノ粒子は、サイズ排除フィルターによって保持される粒子タイプである。この例示的な実施形態において、金ナノ粒子及び蛍光標識したラテックス粒子が使用される。ポリアミド膜層(PA膜層)は、吸着体P及び吸着体Tとして使用され、サイズ排除フィルターは、この場合、公称孔径20nmを有するポリエーテルスルホン膜である。
方法の説明:
−DLS設定:
−材料:ラテックス又は金
−分散剤:保持温度25℃の水、180s
−セル型:ZEN0040(小さなキュベット)
−測定:173°後方散乱
−データ加工処理:汎用(標準的な解像度)
金粒子、50nm:
−z平均値:51.8±0.7nm
ラテックスビーズ、200nm:
−z平均値:201.6±0.3nm
プロセス吸着体Pは、公称孔径0.1μmを有するポリアミド膜で構成される層構造によって表される。
−10L/m2につき2つの画分を互いに別々に収集して、粒子含有量に関して分析する。
−ラテックスを穏やかに回旋させ、続いて、超音波浴中でおよそ15秒間維持する。
−膜に、0.26%SDS溶液(Virosart(商標)Max、0.5bar;25006、0.1bar)5mlを流す、
−ラテックスビーズ溶液を含有する3gを流す、続いて、
−天秤によって、2×画分1gを収集する(蓋付きの4mlガラス管)。
−分光計を蛍光に設定する(透明底黒色プレート「nunc社の96Well」CAS:265301)
−励起波長:468nm;放出波長:508nm
−一連の標準物質/%:100、75、50、25、0
−測定容積:200μl
−増幅、200nm:86
金濾過(図3を参照):
Virosart(商標)Max(25058=プロセス吸着体)の保持は、平均で80%であり、膜25005の場合では、その保持は、約25%である(テスト吸着体)。膜25058に関するd=50nmの金ナノ粒子の保持は、LRVプロセス吸着体=log(C供給/C濾液)=log(1/0.2)=0.69に相当する。テスト吸着体に関しては、結果は、LRVテスト吸着体=log(C供給/C濾液)=log(1/0.75)=0.12の保持である。
キュベット
波長 527nm
バンド幅 9nm
フラッシュの数 25
静止時間 0ms
200nm:Virosart(商標)Max(25058=プロセス吸着体)の保持は、平均で99.9%を上回り、膜25005(テスト吸着体)の場合では、その保持は、約10%である。サイズが193nmのラテックスビーズの保持は、プロセス吸着体に関して、大きなLRVプロセス吸着体=log(C供給/C濾液)=log(1/0.001)=3である。テスト吸着体に関して、結果は、LRVテスト吸着体=log(C供給/C濾液)=log(1/0.9)=0.04である。
励起波長 468nm
放出波長 508nm
励起バンド幅 9nm
放出バンド幅 20nm
増幅 86手動
フラッシュの数 25
積分時間 20μs
遅延時間 0μs
静止時間 0ms
プレート領域 D6−D10;E6−H9
LRVテストシステム(25005/25006+Virosart(商標)CPV)>3.2
LRVテストシステム(25058+Virosart(商標)CPV)>3.2
である。
LRVテストシステム(25005/25006+Virosart(商標)CPV)≧3.2
LRVテストシステム(25058+Virosart(商標)CPV)≧3.2
である。
LRVサイズ排除フィルター=LRVテストシステム−LRVテスト吸着体(25058)
LRVサイズ排除フィルター≧3.2−0.69
LRVサイズ排除フィルター≧2.51
が得られる。
LRVサイズ排除フィルター=LRVテストシステム−LRVテスト吸着体(25006/25005)
LRVサイズ排除フィルター≧3.2−0.12
LRVサイズ排除フィルター≧3.08
が得られる。
LRVサイズ排除フィルター≧3.2−3.0
LRVサイズ排除フィルター≧0.2
が得られる。
LRVサイズ排除フィルター≧3.2−0.04
LRVサイズ排除フィルター≧3.16
容量は、BCA試薬を使用して、静的タンパク質吸着に基づいて確認される。BCA試薬の酸化還元反応が、タンパク質の検出に使用される。BCA試薬の溶液の呈色は、562nmでの吸光度として定量化される。既知のタンパク質濃度の較正曲線を作成し、この較正を使用して、測定値を評価する。
1.ペトリ皿1つにつきγ−グロブリン溶液(3mg/ml)3mlを添加する。
2.ピンセットを使用して、いかなる直接的な手の接触も回避しながら、個々のテスト試料(直径13mm)及び参照試料を、それぞれの場合において、適切にラベルを付したペトリ皿(3.5cm)に入れる。(試料の直接的なマーキングは、必要に応じて、電気泳動ペンを用いて行うことができる)。
3.試料を振とう機(80/分)において、室温(およそ20℃)で3時間インキュベートする。
4.ピンセットを使用して、試料をペトリ皿から取り出して、それらを、適切にラベルを付したペトリ皿(10cm)に移す。
5.ペトリ皿1つにつき、0.05M KPi緩衝液(pH7.0)15mlを添加して、15分間振とうした後、ウォーターアスピレーター(water aspirator:水流吸引器)を使用して緩衝液溶液を慎重に吸引して、更にこの手順を3回繰り返す。
6.フィルター試料を、適切にマーキングしたペトリ皿(3.5cm)に個々に移す。
7.較正曲線を作成するために、γ−グロブリン溶液(1μg/μl)3×25μl、3×50μl、3×75μl、3×100μl(較正試料)及び3×0μl(=ブランク試料)試料を、適切にラベルを付したペトリ皿(3.5cm)に個々にピペットで採取し(pipette)、皿1つにつきBCA試薬2000μlを添加して、振とう用プラットフォーム上に即座に配置して、続いて同様に、個々の膜試料に、それぞれBCA試薬2000μlを供給し、室温(およそ20℃)で振とうする。
8.試料の光度測定は、1cmのセミマイクロキュベット中で行われる。1時間後、まず、562nmでブランク試料の吸光度値を決定し、対照目的で記入し(noted)、続く測定用にゼロに設定する。その後、較正溶液及び膜試料を、中断することなく、かつそれらの調製の順番で連続して測定し、吸光度値をテスト記録に記入する。
上記表1において、BCAアッセイの結合容量から得られる倍率はすでに提示されている。上記倍率の実際の適用について以下に記載する。
濾過に関して、50mM KPi緩衝液溶液(pH7.2)で、0.5%濃度に希釈したヒトIgG(5%溶液、SeraCare、カタログ番号HS−475−1L)の溶液を使用した。
プレフィルター(VF)1:ナイロン6
公称孔径:0.35μm
水に関するフロー時間[ml/(min cm2 bar)]:23
水を用いた場合の泡立ち点、目視[bar]:2.9
公称孔径:0.1μm
水に関するフロー時間[ml/(min cm2 bar)]:6
水を用いた場合の泡立ち点、目視[bar]:7
公称孔径:20nm
水に関するフロー時間[ml/(min cm2 2bar)]:0.19
有効インシデントフロー面積:4.7cm2
膜の非特異的なタンパク質吸着を測定する方法の1つは、BCA法において見出される。上記方法において、タンパク質は、膜に吸着して、BCA試薬(2,2−ビキノリン−4,4−ジカルボン酸二ナトリウム塩二水和物)を使用して測光法により、定量的に決定される。
VF1:52.7μg/cm2
VF2:84.2μg/cm2
Claims (9)
- プロセス溶液の粒子に関するサイズ排除フィルターGの対数減少値LRVサイズ排除フィルターを決定する方法であって、該粒子は、浄化対象物であり、該サイズ排除フィルターGは、連続して上流に接続されるプロセス吸着体Pによって、該プロセス溶液中に存在する遮断吸着種から保護され、浄化対象の該粒子は、0.5以上のLRVプロセス吸着体を有する該プロセス吸着体Pによって保持され、
(a)LRVサイズ排除フィルターを決定するサイズ排除フィルターG、及び、
テスト吸着体Tであって、該テスト吸着体は、連続して該サイズ排除フィルターGの上流に接続され、かつ該プロセス吸着体Pに類似した材料のみからなり、該テスト吸着体を用いることで、浄化対象の該粒子が、2以下の既知のLRVテスト吸着体で保持され、ここで、LRVテスト吸着体<LRVプロセス吸着体である、テスト吸着体T、
を含むテストシステムを準備する工程と、
(b)浄化対象の該粒子に関する該テストシステムのLRVテストシステムを決定する工程と、
(c)LRVテストシステムからLRVテスト吸着体を差し引くことによって、LRVサイズ排除フィルターを算出する工程と、
を含む、方法。 - 前記テスト吸着体Tは、1以下のLRVテスト吸着体を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記プロセス吸着体Pは、比吸着容量k1を有し、スケールM1で存在し、k1×M1の総吸着容量を有し、前記テスト吸着体Tは、比吸着容量k2を有し、スケールM2で存在し、k2×M2の総吸着容量を有し、0.1<k1M1/k2M2<10である、請求項1又は2に記載の方法。
- 0.5<k1M1/k2M2<5である、請求項3に記載の方法。
- 0.9<k1M1/k2M2<1.1である、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記プロセス吸着体P及び前記テスト吸着体Tの前記総吸着容量は、ガス吸着測定によって、破過曲線の決定によって、モデルタンパク質との結合実験によって、又は静的インキュベーションによって決定される、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロセス吸着体P及び前記テスト吸着体Tは、機械的な一体成型体として存在する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロセス吸着体(P)及び前記テスト吸着体Tは、膜の形態で存在する、請求項7に記載の方法。
- 前記遮断吸着種は、生体高分子、生体高分子凝集体、生物学的粒子、ウイルスベクター、ウイルス及び微生物からなる群の少なくとも1種である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
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