JP6704567B2 - 赤血球封入体症候群ウイルス遺伝子及びその用途 - Google Patents
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Description
[1]以下の(1)〜(4)から選択されるいずれかのポリペプチド、又は10アミノ酸以上の長さを有するその部分ポリペプチド:
(1)配列番号21、19、16、20、11、17、13、15、12、18又は14で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号21、19、16、20、11、17、13、15、12、18又は14で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(3)配列番号21、19、16、20、11、17、13、15、12、18又は14で表されるアミノ酸配列と70%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド;及び
(4)配列番号21、19、16、20、11、17、13、15、12、18又は14で表されるアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド。
[2][1]記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
[3][1]記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が、配列番号10、9、6、1、7、3、5、2、8又は4で表されるヌクレオチド配列、或いはそのコード領域からなるヌクレオチド配列である、[2]記載のポリヌクレオチド。
[4][2]又は[3]記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
[5][4]記載の発現ベクターで形質転換された形質転換体。
[6][1]記載のポリペプチドを特異的に認識する抗体。
[7][2]記載のポリヌクレオチドを特異的に検出する核酸プライマー又は核酸プローブ。
[8][1]記載のポリペプチドを含む、組成物。
[9][1]記載のポリペプチド又は[4]記載の発現ベクターを含む、赤血球封入体症候群に対するワクチン。
[10][1]記載のポリペプチド又は[4]記載の発現ベクターの有効量を魚類へ投与することを含む、当該魚類における赤血球封入体症候群の予防方法。
[11][1]記載のポリペプチド又は[4]記載の発現ベクターの有効量を魚類へ投与すること、および当該魚類を飼育することを含む、魚類の養殖方法。
[12][1]記載のポリペプチドを含む、赤血球封入体症候群罹病歴を診断するための試薬。
[13]魚類から採取した生体試料における、[1]記載のポリペプチドに対する抗体価を測定することを含む、当該魚類の赤血球封入体症候群罹病歴を診断する方法。
[14]魚類から採取した生体試料における、[1]記載のポリペプチドに対する抗体価を測定すること、当該抗体価を赤血球封入体症候群罹病歴の無い対照魚類と比較すること、及び対照魚類を上回る抗体価を有する魚類を選択することを含む、赤血球封入体症候群罹病歴を有する魚類の選択方法。
[15][6]記載の抗体、又は[7]記載の核酸プライマー又は核酸プローブを含む、赤血球封入体症候群ウイルスの検出用試薬。
[16]試料における、[1]記載のポリペプチド、又は[2]記載のポリヌクレオチドを測定することを含む、赤血球封入体症候群ウイルスの検出方法。
これまで、EIBSウイルスをインビトロで培養する技術が確立されていなかったため、EIBSウイルスに対するワクチンの開発が進まなかったが、本発明により、EIBSウイルスに対するサブユニットワクチンの開発が可能となる。
また、本発明により、EIBS罹病歴を有する魚類を容易に選択することができるので、EIBS感染耐過魚(EIBSウイルスに対する免疫が成立した個体)のみを選択し、これを養殖することにより、EIBSウイルス感染による漁業的被害を回避することができる。
更に、本発明によりEIBSウイルスを容易に検出することができる。
本発明は、以下の(1)〜(4)から選択されるいずれかのポリペプチド(以下、本発明のポリペプチドと称する場合がある。)、又は10アミノ酸以上の長さを有するその部分ポリペプチド(以下、本発明の部分ポリペプチドと称する場合がある。)を提供するものである:
(1)配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(3)配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21で表されるアミノ酸配列と70%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド;及び
(4)配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21で表されるアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド。
(2’)配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21で表されるアミノ酸配列;
(3’)配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21で表されるアミノ酸配列と70%以上の同一性を有するアミノ酸配列;又は
(4’)配列番号11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は21で表されるアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列
以外の部分(付加部分)のアミノ酸配列は、対応する(1)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有する限り、特に限定されない。
本発明は上記本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供するものである。
本発明は、上記本発明のポリヌクレオチドを含む発現ベクター及び該発現ベクターを含む形質転換体を提供するものである。
本発明は、上記本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチドを特異的に認識する抗体(以下、本発明の抗体と称することがある)を提供する。
本発明は、上記本発明のポリヌクレオチドを特異的に検出する核酸プライマー又は核酸プローブをも提供する。
魚類を本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチドにより免疫すると、本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチドに対する免疫反応が惹起され、本発明のポリペプチド又はその抗原エピトープを含むEIBSウイルスもこの獲得された免疫反応により排除される。従って、本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチドにより免疫された魚類は、EIBSウイルス感染に対する耐性を獲得する。よって、本発明は、上記本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチド、或いは上記本発明の発現ベクターを含む、ブリ属魚類の赤血球封入体症候群に対するワクチン(以下、本発明のワクチンと称することがある。)を提供する。本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチド、或いは本発明の発現ベクターの有効量を魚類へ投与することにより、当該魚類における赤血球封入体症候群を予防することができる。
(1’’)配列番号19又は21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2’’)配列番号19又は21で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(3’’)配列番号19又は21で表されるアミノ酸配列と70%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1’’)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド;及び
(4’’)配列番号19又は21で表されるアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1’’)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド。
本発明は、魚類から採取した生体試料における、本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチドに対する抗体価を測定することを含む、当該魚類の赤血球封入体症候群罹病歴を診断する方法(以下、本発明の診断方法と称することがある。)を提供する。例えば、魚類から採取した生体試料における、本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチドに対する抗体価を測定し、当該抗体価を赤血球封入体症候群罹病歴の無い対照魚類と比較する。
(1’’’)配列番号21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2’’’)配列番号21で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(3’’’)配列番号21で表されるアミノ酸配列と70%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1’’’)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド;及び
(4’’’)配列番号21で表されるアミノ酸配列において1若しくは複数のアミノ酸が欠失、置換、挿入又は付加されたアミノ酸配列を含み、且つ対応する(1’’’)のポリペプチドと実質的に同質の活性を有するポリペプチド。
他のポリペプチドと比較して、EIBS感染耐過魚中に高い抗体価が認められるからである。
本発明は、試料における、本発明のポリペプチド又は部分ポリペプチド、或いは本発明のポリヌクレオチドを測定することを含む、EIBSウイルスの検出方法を提供する。
例えば、本発明の試薬が、本発明の抗体を含むものであれば、免疫学的手法の実施に使用する、標識二次抗体、発色基質、ブロッキング液、洗浄緩衝液、ELISAプレート、ブロッティング膜等をさらに含むことができる。
EIBSウイルスの単離
赤血球封入体症候群に罹病した養殖ギンザケから赤血球を採取し、その超音波破砕液を密度勾配超遠心分離法に供し、EIBSウイルス粒子を分離した。
EIBSウイルス粒子のゲノムRNAをTRIzol試薬(ライフテクノロジーズ)を用いて抽出し、cDNAの合成をFull length amplification of cDNAs(FLAC)法により行った。このcDNAを鋳型としてPCRを行い、TOPO TAクローニングキット(ライフテクノロジーズ)を用いてPCR産物のライブラリーを作成した。ライブラリーからアトランダムに選択した300クローンのプラスミドを抽出し、組み込んだPCR産物の塩基配列を解析した。塩基配列の解析は、BigDye Terminator(ライフテクノロジーズ)を用いたサンガー法で行い、その反応産物を自動蛍光シーケンサー3130xl(ライフテクノロジーズ)で分析した。得られた各塩基配列の重複関係を遺伝子解析ソフトGENETYX-Mac(ゼネティックス)で明らかにし、EIBSウイルスの10本のゲノム分節の塩基配列を決定した。
10本のゲノム分節の塩基配列についてオープンリーディングフレーム(ORF)解析を行った(表3)。各ORFにコードされていたタンパク質は、ウイルス粒子の形成に関わるタンパク質であった(図1)。
lambda 3遺伝子(配列番号2)にコードされたアミノ酸配列(配列番号12)に基づく、EIBSウイルスと近縁ウイルスの遺伝的系統解析の結果、EIBSウイルスがPRVと異なる系統であり、新しい種であることが示された(図2)。
配列番号1で表されるヌクレオチド配列を基に定量RT-PCR法のプライマーを設計した(表4)。EIBSウイルスのRNAに対する逆転写反応(RT)には、ReverTra Ace qPCR RT Kit(TOYOBO)を用い、リアルタイムPCRには、GeneAce SYBR qPCR Mixα Low ROX(ニッポンジーン)を使用した。反応条件は、1サイクル目(95℃、10分)、40サイクル(95℃、30秒→60℃、1分)に設定した。なお、測定時には外部標準(λRNA、タカラバイオ)の測定も行い、サンプル間のばらつきを標準化した上でEIBSウイルスのゲノムコピー数を算出した。
EIBSウイルスのゲノム上にコードされた各遺伝子産物の組換えタンパク質が、抗体検査における抗原として利用できるか、ウェスタンブロット法により検討した。
配列番号1〜4及び6〜10の翻訳領域をRT-PCRにより増幅し、各RT-PCR産物を発現プラスミドベクターpET30にそれぞれ組換え、大腸菌を用いてHis-tag融合タンパク質を発現させた。発現された各タンパク質を、Ni アフィニティーカラムを用いて回収し、SDS-PAGEに供した。SDS-PAGE後、各発現タンパク質をPVDF膜に転写し、EIBS感染耐過魚及び未感染魚の各血清に対する反応を観察した。各発現タンパク質に反応するギンザケ抗体の検出には、ギンザケ抗体に対するモノクローナル抗体とHRP発色キット(Bio-Rad)を用いた。
血液中のEIBSウイルスに対する抗体を測定することで、EIBSの感染歴を把握することができる。定量的な測定方法としてマイクロウェルプレート内で抗原抗体反応を行うELISA法がある。配列番号10にコードされているσ1の組換え融合タンパク質を抗原として用い、これに反応するギンザケ抗体をELISA法により定量した。
配列番号10中の翻訳領域にコードされた遺伝子産物σ1に対する組換えタンパク質を発現ベクターpColdTF DNAで作成した。この組換えタンパク質をギンザケに免疫し、4週間後にEIBSウイルスによる攻撃試験を行った。攻撃から28日後に、血液中のウイルス量を定量RT-PCR法で測定した。その結果を図8に示した。未接種区よりウイルス量が低くなっている個体がσ1接種区で多く見られた。この組換えタンパク質をワクチンとして用いることで防御効果を示す可能性が考えられた。
これまで、EIBSウイルスをインビトロで培養する技術が確立されていなかったため、EIBSウイルスに対するワクチンの開発が進まなかったが、本発明により、EIBSウイルスに対するサブユニットワクチンの開発が可能となる。
また、本発明により、EIBS罹病歴を有する魚類を容易に選択することができるので、EIBS感染耐過魚(EIBSウイルスに対する免疫が成立した個体)のみを選択し、これを養殖することにより、EIBSウイルス感染による漁業的被害を回避することができる。
更に、本発明によりEIBSウイルスを容易に検出することができる。
Claims (6)
- 以下の(1)〜(2)から選択されるいずれかのポリペプチドを含む組成物:
(1)配列番号21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号21で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号21で表されるポリペプチドが有する、以下の(i)〜(iii)の活性の少なくとも1つを有する、ポリペプチド:
(i)レオウイルスタンパク質における「Outer fiber protein」の機能を発揮する活性、
(ii)EIBSウイルスに感染した魚の抗体に対する抗原活性、
(iii)赤血球封入体症候群に対するワクチン活性、
ここで、前記組成物が、以下の用途(ア)〜(オ)からなる群から選択される用途に用いるためのものである、組成物:
(ア)EIBSウイルス抗体の検出、
(イ)EIBSウイルス感染歴の判定、
(ウ)EIBSウイルスに対するワクチン、
(エ)赤血球封入体症候群の予防のための魚類への投与、および
(オ)養殖時の魚類への投与。 - 以下の(1)〜(2)から選択されるいずれかのポリペプチド又は該ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターの有効量を魚類へ投与することを含む、当該魚類における赤血球封入体症候群の予防方法:
(1)配列番号21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号21で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号21で表されるポリペプチドが有する、以下の(i)〜(iii)の活性の少なくとも1つを有する、ポリペプチド:
(i)レオウイルスタンパク質における「Outer fiber protein」の機能を発揮する活性、
(ii)EIBSウイルスに感染した魚の抗体に対する抗原活性、
(iii)赤血球封入体症候群に対するワクチン活性。 - 以下の(1)〜(2)から選択されるいずれかのポリペプチド又は該ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターの有効量を魚類へ投与すること、および当該魚類を飼育することを含む、魚類の養殖方法:
(1)配列番号21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号21で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号21で表されるポリペプチドが有する、以下の(i)〜(iii)の活性の少なくとも1つを有する、ポリペプチド:
(i)レオウイルスタンパク質における「Outer fiber protein」の機能を発揮する活性、
(ii)EIBSウイルスに感染した魚の抗体に対する抗原活性、
(iii)赤血球封入体症候群に対するワクチン活性。 - 単離、精製、又は修飾された以下の(1)〜(2)から選択されるいずれかのポリペプチドを含む、赤血球封入体症候群罹病歴を診断するための試薬:
(1)配列番号21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号21で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号21で表されるポリペプチドが有する、以下の(i)〜(iii)の活性の少なくとも1つを有する、ポリペプチド:
(i)レオウイルスタンパク質における「Outer fiber protein」の機能を発揮する活性、
(ii)EIBSウイルスに感染した魚の抗体に対する抗原活性、
(iii)赤血球封入体症候群に対するワクチン活性。 - 魚類から採取した生体試料における、以下の(1)〜(2)から選択されるいずれかのポリペプチドに対する抗体価を測定することを含む、当該魚類の赤血球封入体症候群罹病歴を診断する方法:
(1)配列番号21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号21で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号21で表されるポリペプチドが有する、以下の(i)〜(iii)の活性の少なくとも1つを有する、ポリペプチド:
(i)レオウイルスタンパク質における「Outer fiber protein」の機能を発揮する活性、
(ii)EIBSウイルスに感染した魚の抗体に対する抗原活性、
(iii)赤血球封入体症候群に対するワクチン活性。 - 魚類から採取した生体試料における、以下の(1)〜(2)から選択されるいずれかのポリペプチドに対する抗体価を測定すること、当該抗体価を赤血球封入体症候群罹病歴の無い対照魚類と比較すること、及び対照魚類を上回る抗体価を有する魚類を選択することを含む、赤血球封入体症候群罹病歴を有する魚類の選択方法:
(1)配列番号21で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;
(2)配列番号21で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ配列番号21で表されるポリペプチドが有する、以下の(i)〜(iii)の活性の少なくとも1つを有する、ポリペプチド:
(i)レオウイルスタンパク質における「Outer fiber protein」の機能を発揮する活性、
(ii)EIBSウイルスに感染した魚の抗体に対する抗原活性、
(iii)赤血球封入体症候群に対するワクチン活性。
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