JP6695615B2 - HIFU treatment device - Google Patents
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Description
本発明は、ＨＩＦＵ治療装置に関する。 The present invention relates to HIFU treatment devices.
高密度焦点式超音波治療法（High Intensity Focused Ultrasound）（以下、ＨＩＦＵともいう）は癌の治療法の一つである。ＨＩＦＵは、超音波を癌病巣へピンポイントに照射することにより高温（９０℃程度）を発生させ癌病巣を破壊する治療法である。
癌の治療効果を高めるため、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法も行われている（非特許文献１）。
High Intensity Focused Ultrasound (hereinafter, also referred to as HIFU) is one of cancer treatment methods. HIFU is a treatment method for destroying a cancer lesion by generating high temperature (about 90 ° C.) by irradiating the cancer lesion with ultrasound at a pinpoint.
Combination therapy of HIFU and anticancer drug therapy is also performed to enhance the therapeutic effect on cancer (Non-patent Document 1).
超音波を用いるＨＩＦＵでは、放射線療法で懸念される放射線被曝の恐れがない。また、超音波を癌病巣へピンポイントで照射するＨＩＦＵは、外科手術よりも組織侵襲が小さい。
しかしながら、超音波の照射強度によっては、病巣部以外の組織の損傷（例えば、皮膚の熱傷）といった副作用が生じることがある。
また抗癌剤療法においても、用量によっては副作用が生じることがある。
そこで、副作用を抑制しつつ癌を治療できる新しい治療法の開発が望まれていた。
With HIFU using ultrasound, there is no risk of radiation exposure, which is a concern in radiation therapy. In addition, HIFU that irradiates cancer lesions with ultrasound at a pinpoint has less tissue invasion than surgery.
However, side effects such as damage to tissues other than the lesion (for example, skin burns) may occur depending on the irradiation intensity of ultrasonic waves.
In addition, side effects may also occur in anticancer drug therapy depending on the dose.
Therefore, it has been desired to develop a new therapeutic method capable of treating cancer while suppressing side effects.
本発明者等は上記の課題を解決するために鋭意研究した結果、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法（以下、単に「併用療法」ともいう）において、特定の照射強度を用いたＨＩＦＵと、特定の抗癌剤を特定の用量で用いる抗癌剤治療とを組み合わせると、副作用を抑制しつつ癌を治療できることを見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、下記に関するものである。
１．３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2の照射強度での高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法において、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重の用量でアントラサイクリンが癌患者に投与されるように用いられることを特徴とする、アントラサイクリンを含有する抗癌剤。
２．アントラサイクリンがミセル化ナノ粒子内に封入されている、前記１に記載の抗癌剤。
３．アントラサイクリンがエピルビシンである、前記１又は２に記載の抗癌剤。
４．癌患者がヒトである、前記１〜３のいずれかに記載の抗癌剤。
５．抗癌剤が、高密度焦点式超音波治療法の前後に癌患者へ投与される、前記１〜４のいずれかに記載の抗癌剤。
６．前記１に記載の抗癌剤と共に用いられる、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2の照射強度で超音波を照射可能なＨＩＦＵ治療装置であって、
超音波画像を表示可能なモニターと、
このモニターに表示されている超音波画像に基づいて超音波の照射を停止させる安全装置とを備える、ＨＩＦＵ治療装置。
７．正常運転時に、前記モニターには、当該モニター上に表示されているフォーカスポイントに向けて収束する超音波を示す超音波領域と、超音波領域の両側に隣接し、実質的に超音波が照射されていない無音波領域とが表示され、
前記安全装置は、前記無音波領域内に２０００Ｗ／ｃｍ2以上の超音波が照射されたときに、前記超音波の照射を停止させる、前記６に記載のＨＩＦＵ治療装置。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that in combination therapy of HIFU and anticancer drug therapy (hereinafter, also simply referred to as “combination therapy”), HIFU using a specific irradiation intensity is specified. It was found that the cancer can be treated while suppressing the side effects by combining the anticancer drug treatment of 1) with the anticancer drug treatment using a specific dose, and completed the present invention.
That is, the present invention relates to the following.
Anthracycline is administered to cancer patients at a dose of 0.5 to 7.5 mg / kg body weight in a combination therapy of high-intensity focused ultrasound treatment with an irradiation intensity of 1.320 to 700 W / cm 2 and anticancer drug therapy. An anti-cancer agent containing anthracycline, which is used as described above.
2. 2. The anticancer agent according to 1 above, wherein anthracycline is encapsulated in micelleized nanoparticles.
3. The anticancer agent according to 1 or 2 above, wherein the anthracycline is epirubicin.
4. The anticancer agent according to any one of 1 to 3 above, wherein the cancer patient is a human.
5. 5. The anticancer agent according to any one of 1 to 4 above, wherein the anticancer agent is administered to a cancer patient before and after the high-intensity focused ultrasound treatment method.
6. A HIFU treatment device which is used together with the anticancer agent according to 1 above and which is capable of irradiating ultrasonic waves with an irradiation intensity of 320 to 700 W / cm 2 .
A monitor that can display ultrasonic images,
A HIFU treatment device, comprising: a safety device that stops the irradiation of ultrasonic waves based on the ultrasonic image displayed on the monitor.
7. During normal operation, the monitor is exposed to ultrasonic regions that show ultrasonic waves that converge toward the focus point displayed on the monitor and that are adjacent to both sides of the ultrasonic region and are substantially irradiated with ultrasonic waves. Not sound area and is displayed,
7. The HIFU treatment device according to 6, wherein the safety device stops the irradiation of the ultrasonic wave when the ultrasonic wave of 2000 W / cm 2 or more is applied to the silent area.
後述の実施例で示されるように、本発明の抗癌剤は、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法へ用いたときに、副作用を抑制しつつ癌を治療することができる。したがって、本発明は、患者に対する侵襲性が低い優れた癌治療方法を提供することができる。 As will be shown in Examples described below, the anticancer agent of the present invention can treat cancer while suppressing side effects when used in combination therapy of HIFU and anticancer agent therapy. Therefore, the present invention can provide an excellent cancer treatment method with low invasiveness to a patient.
アントラサイクリンを含有する抗癌剤
本発明の抗癌剤は有効成分としてアントラサイクリンを含有する。
アントラサイクリン（anthracycline）は、ストレプトマイセス属微生物（Streptomyces peucetius）に由来する抗腫瘍性抗生物質である。アントラサイクリンはアントラサイクリン系抗癌剤とも称される物質である。
アントラサイクリンは、ＤＮＡ及びＲＮＡの生合成阻害、ＤＮＡの転写及び複製の阻害や酸素ラジカル発生によるＤＮＡ損傷等により抗癌作用を発揮する。
一方、アントラサイクリンには、心毒性や嘔吐等の副作用があることも知られている。
本発明では、後述する用量で用いることにより、副作用を抑制しつつ、治療効果を発揮することができる。
Anticancer Agent Containing Anthracycline The anticancer agent of the present invention contains anthracycline as an active ingredient.
Anthracycline is an antitumor antibiotic derived from Streptomyces peucetius. Anthracycline is a substance also called an anthracycline anticancer drug.
Anthracycline exerts an anti-cancer action by inhibiting the biosynthesis of DNA and RNA, inhibiting the transcription and replication of DNA, and damaging DNA due to the generation of oxygen radicals.
On the other hand, anthracyclines are also known to have side effects such as cardiotoxicity and vomiting.
In the present invention, a therapeutic effect can be exerted while suppressing side effects by using the dose described below.
アントラサイクリンの具体例としては、エピルビシン、ダウノルビシンやドキソルビシン等が挙げられる。これらの中では、エピルビシンが特に好ましい。 Specific examples of anthracyclines include epirubicin, daunorubicin and doxorubicin. Of these, epirubicin is particularly preferable.
エピルビシンは下記の構造を有する化合物である。
本発明では、１種類のアントラサイクリンを単独で用いてもよく、複数種類のアントラサイクリンを組み合わせて用いてもよい。 In the present invention, one type of anthracycline may be used alone, or a plurality of types of anthracyclines may be used in combination.
アントラサイクリンは医薬的に許容できる塩（例えば、エピルビシン塩酸塩）であってもよい。
アントラサイクリンは天然物であってもよく、合成物であってもよい。
アントラサイクリンは公知物質であり、市場において容易に入手することができるか、又は、調製可能である。
Anthracyclines may be pharmaceutically acceptable salts (eg epirubicin hydrochloride).
The anthracycline may be a natural product or a synthetic product.
Anthracyclines are known substances and are easily available on the market or can be prepared.
本発明の抗癌剤では、アントラサイクリンはミセル化ナノ粒子内に封入されていることが好ましい。ミセル化ナノ粒子内に封入すると、アントラサイクリンを癌病巣へ局所的に送達することができ、結果として、副作用をより抑制しつつ、より強力な抗癌効果を発揮させることができる。
ミセル化ナノ粒子の平均直径は、好ましくは５０ｎｍ〜２００ｎｍ、より好ましくは８０〜１２０ｎｍである。平均直径が５０〜２００ｎｍであると、アントラサイクリンを癌病巣へより局在化させることができる（腫瘍組織は正常組織よりも血管透過性が著しく亢進しているため（ＥＰＲ効果）、前記直径のミセル化ナノ粒子は癌組織に蓄積しやすくなる）。
アントラサイクリンをミセル化ナノ粒子内へ封入する方法は公知であり、例えば、国際公開第ＷＯ２００８／０４７９４８号や国際公開第ＷＯ２００６／１１５２９３号に記載の方法を用いることができる。
In the anticancer agent of the present invention, it is preferable that the anthracycline is encapsulated in the micellar nanoparticles. When encapsulated in micelleized nanoparticles, anthracycline can be locally delivered to a cancer lesion, and as a result, a stronger anticancer effect can be exerted while suppressing side effects.
The average diameter of the micellized nanoparticles is preferably 50 nm to 200 nm, more preferably 80 to 120 nm. When the average diameter is 50 to 200 nm, anthracycline can be more localized in the cancer lesion (because the tumor tissue has remarkably enhanced vascular permeability as compared with normal tissue (EPR effect), Micellar nanoparticles tend to accumulate in cancer tissue).
A method for encapsulating anthracycline in micelle-ized nanoparticles is known, and for example, the method described in International Publication No. WO2008 / 047948 and International Publication No. WO2006 / 115293 can be used.
本発明の抗癌剤におけるアントラサイクリンの含量は、後述する高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法において、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重のアントラサイクリンを癌患者に投与することができる量であれば特に制限されない。 The content of anthracycline in the anticancer agent of the present invention is determined by administering 0.5 to 7.5 mg / kg body weight of anthracycline to a cancer patient in the combination therapy of the high-intensity focused ultrasound treatment method and the anticancer agent therapy described below. The amount is not particularly limited as long as it is possible.
本発明の抗癌剤は、有効成分であるアントラサイクリンの他、医薬的に許容しうる担体を含んでいてもよい。医薬的に許容しうる担体は、アントラサイクリンを含む抗癌剤に使用可なものであれば特に制限されない。医薬的に許容しうる担体としては、例えばＰＢＳ、蒸留水や生理食塩水等が挙げられる。 The anticancer agent of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier in addition to anthracycline which is an active ingredient. The pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it can be used for an anticancer agent containing anthracycline. Examples of the pharmaceutically acceptable carrier include PBS, distilled water, physiological saline and the like.
本発明の抗癌剤の剤型は、後述する本発明の併用療法へ適用可能なものを特に制限なく用いることができる。例えば、液剤、油剤、エマルジョン剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤、錠剤、顆粒剤や、固形剤等を任意に選択可能である。
ミセル化ナノ粒子内に封入したアントラサイクリンを用いる場合には、エマルジョン剤であることが好ましい。
製剤化は、製薬分野で公知の方法を用いて行うことができる。
As the dosage form of the anticancer agent of the present invention, those applicable to the combination therapy of the present invention described below can be used without particular limitation. For example, a liquid agent, an oil agent, an emulsion agent, a soft capsule agent, a hard capsule agent, a tablet, a granule agent, a solid agent and the like can be arbitrarily selected.
When using anthracycline encapsulated in micelle nanoparticles, it is preferably an emulsion agent.
The formulation can be performed using a method known in the pharmaceutical field.
高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法
本発明の抗癌剤は、高密度焦点式超音波治療法と抗癌剤療法との併用療法で使用する。
（１）高密度焦点式超音波治療法
高密度焦点式超音波治療法（ＨＩＦＵ）は、超音波を癌病巣へピンポイントに照射することにより高温（９０℃程度）を発生させ癌病巣を破壊する公知の癌治療法である。
超音波を用いるＨＩＦＵでは、放射線療法で懸念される放射線被曝の恐れがない。また、超音波を癌病巣へピンポイントで照射するＨＩＦＵは、外科手術よりも組織侵襲が小さい。
一方、超音波の照射強度によっては、病巣部以外の組織における損傷（例えば、皮膚の熱傷）といった副作用が生じることがある。
本発明では、後述する照射強度で超音波照射を行うことにより、副作用を抑制しつつ治療効果を発揮することができる。
Combination therapy of high-intensity focused ultrasound therapy and anticancer drug therapy The anticancer agent of the present invention is used in combination therapy of high-intensity focused ultrasound therapy and anticancer drug therapy.
(1) High-intensity focused ultrasound treatment method In high-intensity focused ultrasound treatment method (HIFU), high temperature (about 90 ° C) is generated by irradiating ultrasound to the cancer lesions pinpoint to destroy the cancer lesions. Is a known cancer treatment method.
With HIFU using ultrasound, there is no risk of radiation exposure, which is a concern in radiation therapy. In addition, HIFU that irradiates cancer lesions with ultrasound at a pinpoint has less tissue invasion than surgery.
On the other hand, depending on the irradiation intensity of ultrasonic waves, side effects such as damage to tissues other than the lesion (for example, skin burns) may occur.
In the present invention, by performing ultrasonic irradiation with the irradiation intensity described below, it is possible to exert a therapeutic effect while suppressing side effects.
本発明のＨＩＦＵで用いる超音波の照射強度は、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2、好ましくは３２０〜５００Ｗ／ｃｍ2、より好ましくは３５０〜４５０Ｗ／ｃｍ2である。照射強度が３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2であると、副作用を抑制しつつ癌治療効果を得ることができる。
なお、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2という照射強度は、ＨＩＦＵ単独で治療を行う場合に用いられている照射強度の約１／５〜約１／２である。そして、３２０〜７００Ｗ／ｃｍ2という照射強度は、ＨＩＦＵ単独で治療を行った場合に、副作用は発生しないが、治療効果もほとんどないことが当該技術分野で認識されている照射強度である。
The irradiation intensity of ultrasonic waves used in the HIFU of the present invention is 320 to 700 W / cm 2 , preferably 320 to 500 W / cm 2 , and more preferably 350 to 450 W / cm 2 . When the irradiation intensity is 320 to 700 W / cm 2 , a cancer treatment effect can be obtained while suppressing side effects.
The irradiation intensity of 320 to 700 W / cm 2 is about 1/5 to about 1/2 of the irradiation intensity used when the treatment is performed by HIFU alone. The irradiation intensity of 320 to 700 W / cm 2 is the irradiation intensity recognized in the technical field that no side effect occurs when treatment is performed with HIFU alone, but there is almost no therapeutic effect.
上述の照射強度を除く照射条件、例えば周波数や照射時間等は、公知のＨＩＦＵで採用されているものを特に制限なく本発明に用いることができる。
ＨＩＦＵでは、超音波の照射強度を瞬間的に挙げるトリガー照射を行ってもよい。トリガー照射の条件、例えばトリガー強度、トリガー時間及びトリガーデューティ比等は、例えば、後述の実施例に記載される条件を用いることができる。
Irradiation conditions other than the above-mentioned irradiation intensity, such as frequency and irradiation time, can be used in the present invention without particular limitation as long as they are adopted in known HIFU.
In the HIFU, trigger irradiation may be performed in which the irradiation intensity of ultrasonic waves is momentarily raised. As the conditions for trigger irradiation, for example, the trigger intensity, the trigger time, the trigger duty ratio, etc., the conditions described in Examples described later can be used, for example.
なお、本発明におけるＨＩＦＵの実施は、公知のＨＩＦＵ治療装置を用いて行うことができるが、以下に説明する、安全装置を備えたＨＩＦＵ治療装置を用いることにより、より治療の安全性を高めることができる。 The implementation of HIFU in the present invention can be performed by using a known HIFU treatment device, but by using a HIFU treatment device including a safety device described below, it is possible to further enhance the safety of treatment. You can
図１は、ＨＩＦＵ治療装置の概要を示す図である。ＨＩＦＵ治療装置は、高密度焦点式超音波治療法において用いられるような、収束性を有する超音波を、治療箇所と重なる焦点に向けて照射する超音波照射装置１と、超音波照射装置１から照射されている超音波をモニタリングするための超音波モニタリング装置３とを備えている。超音波モニタリング装置３は、プローブ５から照射された超音波をモニタリング対象物７に当て、プローブ５によって超音波の反射を検出して検出結果を画像化する装置によって構成されている。超音波モニタリング装置３は、プローブ５の検出結果を画像化する画像化処理装置９と、画像化処理装置９で作成された画像をリアルタイムで表示するためのモニター１１とを備えている。 FIG. 1 is a diagram showing an outline of a HIFU treatment device. The HIFU treatment device includes an ultrasonic irradiation device 1 for irradiating a focused ultrasonic wave, which is used in a high-intensity focused ultrasonic treatment method, toward a focal point overlapping a treatment area, and the ultrasonic irradiation device 1. An ultrasonic monitoring device 3 for monitoring the applied ultrasonic waves. The ultrasonic monitoring device 3 is configured by a device that applies the ultrasonic wave emitted from the probe 5 to the monitoring target 7, detects the reflection of the ultrasonic wave by the probe 5, and images the detection result. The ultrasonic monitoring device 3 includes an imaging processing device 9 for imaging the detection result of the probe 5, and a monitor 11 for displaying the image created by the imaging processing device 9 in real time.
図２は、超音波照射装置１を作動させているときに、超音波モニタリング装置３のモニター１１に表示される画面の一例を示す。図２に示すように、超音波照射装置１によって対象物７に超音波を照射すると、モニター１１には、超音波照射装置１から照射されている超音波が可視化されて表示される。 FIG. 2 shows an example of a screen displayed on the monitor 11 of the ultrasonic monitoring device 3 while the ultrasonic irradiation device 1 is operating. As shown in FIG. 2, when an ultrasonic wave is applied to the object 7 by the ultrasonic wave irradiation device 1, the ultrasonic wave emitted from the ultrasonic wave irradiation device 1 is visualized and displayed on the monitor 11.
図２は、モニター１１に表示される画像の一例を示す。例えばコンベックス型のプローブ５を用いた場合、モニター１１には、扇型の全体領域１３内に、超音波を可視化した超音波領域１５が示される。超音波領域１５は、全体領域１３の上下方向に延びる無数の線によって構成されており、超音波照射装置１から照射された超音波が、患部と重複するように調整されているフォーカスポイント１７に収束していることを示す。そして、超音波照射装置１が正常に稼働し、適正な量の超音波がプローブ５から照射されている場合には、超音波領域１５の両側に、実質的に超音波が照射されていない無音波領域１９が表示される。この無音波領域１９は、適正な量の超音波がプローブ５から照射されている場合には、上方に向けて先細る台形状又は三角形状であり、無音波領域１９内には、実質的に超音波が存在しないか、存在したとしても３０Ｗ／ｃｍ2以下となる。 FIG. 2 shows an example of an image displayed on the monitor 11. For example, when the convex probe 5 is used, the monitor 11 shows the ultrasonic region 15 in which the ultrasonic waves are visualized in the fan-shaped entire region 13. The ultrasonic region 15 is composed of innumerable lines extending in the vertical direction of the entire region 13, and the ultrasonic waves emitted from the ultrasonic wave irradiation device 1 are focused on the focus point 17 adjusted so as to overlap the affected area. Indicates that it has converged. Then, when the ultrasonic wave irradiation device 1 is normally operated and an appropriate amount of ultrasonic wave is emitted from the probe 5, both sides of the ultrasonic region 15 are not substantially irradiated with ultrasonic wave. The sound wave region 19 is displayed. The soundless region 19 has a trapezoidal shape or a triangular shape that is tapered upward when an appropriate amount of ultrasonic waves is emitted from the probe 5, and the soundless region 19 substantially has a trapezoidal shape. There is no ultrasonic wave, or even if it exists, it is 30 W / cm 2 or less.
また、超音波モニタリング装置３は、無音波領域１９内に２０００Ｗ／ｃｍ2以上の超音波が照射されたときに、プローブ５からの超音波の照射を停止させるように構成されている。即ち、超音波照射装置１が正常に稼働している場合には、無音波領域１９内では、実質的に超音波が検出されないが、超音波照射装置１に何らかのトラブルが生じ、超音波照射装置１から照射される超音波の量が増えた場合には、図３に示すように、無音波領域１９内でも超音波が検出されるようになる。従って、超音波モニタリング装置３は、超音波照射装置１に何らかのトラブルが生じて超音波照射装置１から照射される超音波の量が増えたときに、モニター１１の超音波画像に基づいて無音波領域１９内の超音波の増加を検出し、超音波照射装置１からの超音波の照射を停止させるように構成されている。 Further, the ultrasonic monitoring device 3 is configured to stop the irradiation of ultrasonic waves from the probe 5 when the ultrasonic waves of 2000 W / cm 2 or more are applied to the silent area 19. That is, when the ultrasonic wave irradiation device 1 is operating normally, ultrasonic waves are not substantially detected in the silent region 19, but some trouble occurs in the ultrasonic wave irradiation device 1 and the ultrasonic wave irradiation device 1 When the amount of ultrasonic waves emitted from No. 1 increases, ultrasonic waves are detected even in the silent region 19, as shown in FIG. Therefore, when the ultrasonic wave irradiating device 1 has some trouble and the amount of ultrasonic waves emitted from the ultrasonic wave irradiating device 1 increases, the ultrasonic wave monitoring device 3 performs the ultrasonic wave detection based on the ultrasonic image on the monitor 11. It is configured to detect an increase in ultrasonic waves in the region 19 and stop the irradiation of ultrasonic waves from the ultrasonic wave irradiation device 1.
無音波領域１９内での超音波の増加を検出するための手段としては、例えば、画像解析の手段を用いることができる。 As a means for detecting an increase in ultrasonic waves in the soundless region 19, for example, image analysis means can be used.
（２）抗癌剤療法
本発明の併用療法における抗癌剤治療は、前述の抗癌剤を用いて行われる。
抗癌剤療法における抗癌剤の投与は、アントラサイクリンの癌患者への用量（投与量）が０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１．０〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは２．０〜４．０ｍｇ／ｋｇ体重となるように行われる。用量が０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重であると、副作用を抑制しつつ癌治療効果を得ることができる。
なお、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重という用量は、抗癌剤療法単独で治療を行う場合に用いられている用量の約１／３０〜１／６である。そして、０．５〜７．５ｍｇ／ｋｇ体重という用量は、抗癌剤療法単独で治療を行った場合に、副作用は発生しないが、治療効果も発揮しないことが当該技術分野で認識されている用量である。
(2) Anticancer Agent Therapy The anticancer agent treatment in the combination therapy of the present invention is carried out using the aforementioned anticancer agent.
Regarding the administration of the anticancer drug in the anticancer drug therapy, the dose (dose) of anthracycline to the cancer patient is 0.5 to 7.5 mg / kg body weight, preferably 1.0 to 5.0 mg / kg body weight, and more preferably 2. It is performed so as to obtain 0 to 4.0 mg / kg body weight. When the dose is 0.5 to 7.5 mg / kg body weight, it is possible to obtain a cancer treatment effect while suppressing side effects.
The dose of 0.5 to 7.5 mg / kg body weight is about 1/30 to 1/6 of the dose used when the anticancer drug therapy is used alone. And, a dose of 0.5 to 7.5 mg / kg body weight is a dose recognized in the art that no side effect occurs but a therapeutic effect is not exhibited when treated with anticancer drug therapy alone. is there.
抗癌剤の投与回数及び投与間隔は、前述のアントラサイクリン用量を達成できるものであれば特に制限されるものではなく、治療対象となる癌の種類、癌病巣の位置や患者の状態等に応じて適宜設定することができる。 The number of administrations of the anticancer agent and the administration interval are not particularly limited as long as the above-mentioned anthracycline dose can be achieved, and are appropriately selected depending on the type of cancer to be treated, the location of the cancer lesion and the condition of the patient. Can be set.
抗癌剤の投与時期は、ＨＩＦＵの前、ＨＩＦＵの間、ＨＩＦＵの後のいずれであってもよい。ＨＩＦＵの前に抗癌剤を投与しておくと、ＨＩＦＵの超音波照射によりアントラサイクリンからの酸素ラジカル（酸素ラジカルはがん病巣を破壊する）の発生が多くなり、より高い治療効果が得られるので好ましい。また、抗癌剤の投与前にＨＩＦＵを行った場合も、ＨＩＦＵにより癌組織（腫瘍組織）の血管透過性（ＥＰＲ効果）が高まり、抗癌剤が癌組織へより蓄積しやすくなり、より高い治療効果が得られるので好ましい。 The administration time of the anticancer agent may be before HIFU, during HIFU, or after HIFU. It is preferable to administer an anti-cancer agent before HIFU because the ultrasonic irradiation of HIFU increases the generation of oxygen radicals (oxygen radicals destroy cancer lesions) from anthracyclines, resulting in a higher therapeutic effect. .. Also, when HIFU is performed before administration of the anticancer drug, HIFU enhances vascular permeability (EPR effect) of the cancer tissue (tumor tissue), and the anticancer drug is more likely to accumulate in the cancer tissue, resulting in higher therapeutic effect. It is preferable because it is possible.
抗癌剤の投与経路は、アントラサイクリンを含有する抗癌剤の投与に適用可能なものを特に制限なく用いることができる。具体例としては、全身投与（例えば、経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等）や、癌病巣への局所投与等が挙げられる。
投与経路は、治療対象となる癌の種類、癌病巣の位置や患者の状態等に応じて適宜設定することができる。
As an administration route of the anticancer agent, one applicable to administration of the anticancer agent containing anthracycline can be used without particular limitation. Specific examples thereof include systemic administration (for example, oral administration, intraperitoneal administration, intravenous administration, intraarterial administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, etc.), local administration to cancer lesions, and the like.
The administration route can be appropriately set according to the type of cancer to be treated, the location of the cancer lesion, the condition of the patient, and the like.
（３）適応疾患
本発明の適応疾患は癌である。適応となる癌には、ＨＩＦＵ及びアントラサイクリンによる抗癌剤治療が適用可能なあらゆる癌が含まれる。具体例としては、直腸癌、膵臓癌、乳癌や肝臓癌等が挙げられる。これらの中でも、乳癌や膵臓癌に対して本発明を好適に適用することができる。
(3) Adaptive disease The adaptive disease of the present invention is cancer. Target cancers include all cancers to which anticancer drug treatment with HIFU and anthracycline is applicable. Specific examples include rectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer and liver cancer. Among these, the present invention can be preferably applied to breast cancer and pancreatic cancer.
（４）適応対象
本発明の併用療法の対象となる患者は、癌に罹患しているあらゆる動物が含むが、好ましくは哺乳動物、特に好ましくはヒトである。
(4) Applicable subjects The patients to be the subject of the combination therapy of the present invention include all animals suffering from cancer, preferably mammals, particularly preferably humans.
次に、実施例により本発明の効果を具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
本実施例では、腫瘍皮下移植マウスモデルを用いて、腫瘍体積を指標に、高密度焦点式超音波治療法（ＨＩＦＵ）におけるエピルビシンの併用効果の検討を行った。
Next, the effects of the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
In this example, using a tumor subcutaneously transplanted mouse model, the effect of concomitant use of epirubicin in high-intensity focused ultrasound treatment (HIFU) was examined using tumor volume as an index.
試験方法
マウス直腸癌由来細胞株であるColon-26（分譲元：RIKEN Bio Resource Center。登録番号：RCB2657）を、6週齢の雄CD2F1/Crljマウス（日本チャールス・リバー株式会社）の腹側部皮下に移植した（細胞移植量： 1×106 cells/100 μL/animal）。
移植の15日後に、マウスを1群8匹の6群に群分けした。
各群に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はエピルビシンを内包したエピルビシンミセル化ナノ粒子（平均直径：９１nm）をＰＢＳで希釈した薬剤（エピルビシン含量：4.25 mg/mL））を単回静脈内投与（i.v.）した（用量：2.5mg/kg体重）。
続いて投与の約24時間後に腫瘍部への集束超音波照射を実施した（照射強度：0（照射なし）、270 W/cm2又は360 W/cm2）。腫瘍部への照射は複数回（13回）行った。１回の照射時間は30秒であった。複数回照射は照射終了直後に照射位置をずらし次の照射を行った（１回の照射における照射領域の直径は2.5mm）。照射条件の詳細は以下の通りである。
集束超音波照射条件1（照射強度270W/cm2）
周波数：1.09MHz
照射強度：270W/cm2
照射時間：30秒間/回
トリガー強度：2kW/cm2
トリガー時間：20msec/s
トリガーデューティ比：2%
集束超音波照射条件2（照射強度360W/cm2）
周波数：1.09MHz
照射強度：360W/cm2
照射時間：30秒間/回
トリガー強度：2kW/cm2
トリガー時間：20msec/s
トリガーデューティ比：2%
Test method Colon-26 (origin: RIKEN Bio Resource Center, registration number: RCB2657), which is a mouse rectal cancer-derived cell line, was used as a ventral part of a 6-week-old male CD2F1 / Crlj mouse (Charles River Japan Co., Ltd.). The cells were transplanted subcutaneously (cell transplantation amount: 1 × 10 6 cells / 100 μL / animal).
Fifteen days after transplantation, mice were grouped into 6 groups of 8 mice per group.
Each group was given a single intravenous injection of phosphate-buffered saline (PBS) or epirubicin-micellar nanoparticles (average diameter: 91 nm) containing epirubicin diluted with PBS (epirubicin content: 4.25 mg / mL). Administered (iv) (dose: 2.5 mg / kg body weight).
Subsequently, about 24 hours after the administration, focused ultrasonic irradiation was performed on the tumor site (irradiation intensity: 0 (no irradiation), 270 W / cm 2 or 360 W / cm 2 ). Irradiation to the tumor site was performed multiple times (13 times). The irradiation time for one time was 30 seconds. In the multiple irradiation, the irradiation position was shifted immediately after the irradiation and the next irradiation was performed (the diameter of the irradiation region in one irradiation was 2.5 mm). The details of the irradiation conditions are as follows.
Focused ultrasonic irradiation condition 1 (irradiation intensity 270 W / cm 2 )
Frequency: 1.09MHz
Irradiation intensity: 270W / cm 2
Irradiation time: 30 seconds / time Trigger intensity: 2kW / cm 2
Trigger time: 20msec / s
Trigger duty ratio: 2%
Focused ultrasonic irradiation condition 2 (irradiation intensity 360W / cm 2 )
Frequency: 1.09MHz
Irradiation intensity: 360W / cm 2
Irradiation time: 30 seconds / time Trigger intensity: 2kW / cm 2
Trigger time: 20msec / s
Trigger duty ratio: 2%
各試験群の処置内容を表１に示す。 Table 1 shows the treatment details of each test group.
表１
Table 1
超音波照射実施後、経日的に腫瘍体積を測定した。
腫瘍体積の測定は、動物にイソフルラン麻酔を施した後、腫瘍の長径及び短径を電子ノギス（株式会社ミツトヨ、#CD67-S15PM）を用いて測定し、次の式を用いて腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)2×0.5
After the ultrasonic irradiation, the tumor volume was measured daily.
The tumor volume was measured by anesthetizing the animal with isoflurane, then measuring the major and minor axes of the tumor using an electronic caliper (Mitutoyo Corporation, # CD67-S15PM) and calculating the tumor volume using the following formula. did.
Tumor volume (mm 3 ) = major axis (mm) × minor axis (mm) 2 × 0.5
試験結果
（１）腫瘍体積
物質投与開始日以降の各測定日の腫瘍体積について、各群の平均値と標準誤差を計算した。
有意差検定は、下記群間で、One-way ANOVA with Dunnett's post tests（多群間）或いはStudent's t-test（2群間）により実施した。検定にはGraphPad Prism 5を使用し、有意水準は5%（両側）とした。
第1群 vs 第2群
第1群 vs 第3、5群
第2群 vs 第4、6群
第3群 vs 第4群
第5群 vs 第6群
各測定日における各群の平均値及び標準誤差を表２に示す。表３に統計解析（検定）結果を示す。また、表２の結果を図４に示す。
Test results (1) Tumor volume With respect to the tumor volume on each measurement day after the substance administration start day, the average value and standard error of each group were calculated.
The significant difference test was performed between the following groups by One-way ANOVA with Dunnett's post tests (between multiple groups) or Student's t-test (between 2 groups). GraphPad Prism 5 was used for the test, and the significance level was set to 5% (two-sided).
Group 1 vs Group 2 Group 1 vs Group 3, 5 Group 2 vs Group 4, 6 Group 3 vs Group 4 Group 5 vs Group 6
Table 2 shows the average value and standard error of each group on each measurement day. Table 3 shows the results of statistical analysis (test). Moreover, the result of Table 2 is shown in FIG.
表２．腫瘍体積の平均値の経日変化
Table 2. Daily change in mean tumor volume
表３．統計解析（検定）
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
Table 3. Statistical analysis (test)
* p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001
第1群（コントロール群）
観察期間を通じて腫瘍増殖がみられ、物質投与10日後(移植25日後)には投与開始時(移植15日後)して約4.6倍に増殖した。
第2群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵなし）
コントロール群（第1群）と比較して、腫瘍増殖の抑制は全くみられなかった。
第3群（エピルビシン投与なし、ＨＩＦＵあり（照射強度：270W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較して、照射後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられたものの、有意差は示されなかった。
第4群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵあり（照射強度：270W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較すると、投与開始後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられた。しかしながら、第2群との間にも、また第3群との間にも有意差は認められなかった。
第5群（エピルビシン投与なし、ＨＩＦＵあり（照射強度：360W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較して、照射後から腫瘍増殖の抑制傾向がみられたものの、有意差は示されなかった。
第6群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵあり（照射強度：360W/cm 2 ））
コントロール群（第1群）と比較して、投与・照射後から腫瘍増殖の抑制がみられ、物質投与6日後(移植21日後)には腫瘍の退縮傾向もみられた。第2群との間にも、また第5群との間にも有意差が認められた。
Group 1 (control group)
Tumor growth was observed throughout the observation period, and 10 days after the administration of the substance (25 days after transplantation), it grew about 4.6 times at the start of administration (15 days after transplantation).
Group 2 (with epirubicin administration, without HIFU)
No inhibition of tumor growth was observed compared to the control group (Group 1).
Group 3 (without epirubicin administration, with HIFU (irradiation intensity: 270 W / cm 2 ))
Compared with the control group (group 1), there was a tendency to suppress tumor growth after irradiation, but no significant difference was shown.
Group 4 (with epirubicin administration, with HIFU (irradiation intensity: 270 W / cm 2 ))
Compared with the control group (Group 1), there was a tendency to suppress tumor growth after the start of administration. However, no significant difference was observed between the second group and the third group.
Group 5 (without epirubicin administration, with HIFU (irradiation intensity: 360 W / cm 2 ))
Compared with the control group (group 1), there was a tendency to suppress tumor growth after irradiation, but no significant difference was shown.
Group 6 (with epirubicin administration, with HIFU (irradiation intensity: 360 W / cm 2 ))
Compared with the control group (Group 1), tumor growth was suppressed after administration and irradiation, and tumor regression tended to occur 6 days after substance administration (21 days after transplantation). A significant difference was observed between the second group and the fifth group.
（２）体重
マウスの体重を指標に、ＨＩＦＵとエピルビシンの併用による副作用の検討を行った。
体重測定は、プリンター接続電子天秤（メトラートレド社、XP6002SDR）を用いて行った。物質投与日は投与前に測定した。
第6群（エピルビシン投与あり、ＨＩＦＵあり（照射強度：360W/cm2））の平均体重の経時変化を以下に示す。
表４．第6群の平均体重（ｇ）の経時変化
(2) Body weight Using the body weight of the mouse as an index, the side effects of the combined use of HIFU and epirubicin were examined.
Weight measurement was performed using a printer-connected electronic balance (Mettler Toledo, XP6002SDR). The substance administration day was measured before administration.
The time course of the average body weight of Group 6 (with epirubicin administration and with HIFU (irradiation intensity: 360 W / cm 2 )) is shown below.
Table 4. Change in average body weight (g) of group 6 over time
第6群では、超音波照射の2日後（物質投与3日後）まで体重減少がみられたが、その後、体重は増加傾向であった。体重減少は一過性であったので、ＨＩＦＵとエピルビシンの併用による重篤な副作用は生じなかったと判断した。 In group 6, weight loss was observed until 2 days after ultrasonic irradiation (3 days after substance administration), but thereafter, the body weight tended to increase. Since the weight loss was transient, it was determined that the combination of HIFU and epirubicin did not cause serious side effects.
上記の試験結果は、本発明の抗癌剤が、ＨＩＦＵと抗癌剤療法との併用療法において副作用を抑制しつつ癌を治療できることを示している。 The above-mentioned test results show that the anticancer agent of the present invention can treat cancer while suppressing side effects in the combination therapy of HIFU and anticancer agent therapy.
本発明の抗癌剤は、副作用を抑制しつつ癌を治療することができる。したがって、本発明は癌治療分野で利用することが可能である。 The anticancer agent of the present invention can treat cancer while suppressing side effects. Therefore, the present invention can be used in the field of cancer treatment.
Claims (2)
超音波画像を表示可能なモニターを有し、かつ、前記超音波照射装置から照射された治療超音波をモニタリングする超音波モニタリング装置と、を備えたＨＩＦＵ治療装置であって、
正常運転時に、前記モニターには、当該モニター上に表示されているフォーカスポイントに向けて収束する超音波を示す超音波領域と、前記超音波領域の両側に隣接し、実質的に超音波が照射されていない無音波領域とが表示され、
前記ＨＩＦＵ治療装置は、前記無音波領域内に２０００Ｗ／ｃｍ 2 以上の超音波が照射されたときに、前記超音波照射装置からの治療超音波の照射を停止させる安全装置をさらに備える、ことを特徴とするＨＩＦＵ治療装置。 An ultrasonic irradiation device for irradiating therapeutic ultrasonic waves with an irradiation intensity of 320 to 700 W / cm 2 ,
A HIFU treatment device comprising: a monitor capable of displaying an ultrasonic image; and an ultrasonic monitoring device for monitoring therapeutic ultrasonic waves emitted from the ultrasonic irradiation device,
During normal operation, the monitor is irradiated with an ultrasonic region showing ultrasonic waves that converge toward a focus point displayed on the monitor and adjacent to both sides of the ultrasonic region, and is substantially irradiated with ultrasonic waves. And the soundless area that has not been displayed,
The HIFU treatment device further comprises a safety device that stops irradiation of therapeutic ultrasonic waves from the ultrasonic irradiation device when ultrasonic waves of 2000 W / cm 2 or more are applied to the silent region. Characteristic HIFU treatment device.
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